病毒性肝炎防治進展

1、病毒性肝炎防治進展南華大學(xué)附一醫(yī)院感染科蔣孝華目錄病毒性肝炎流行病學(xué)慢性HBV感染臨床診斷慢性乙型肝炎的治療進展乙型肝炎的預(yù)防丙型肝炎的臨床診斷丙型肝炎的治療進展丙型肝炎的預(yù)防病毒性肝炎病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以 肝臟損害為主的一組全身性傳染病。病毒性肝炎的種類病毒性肝炎 分類病莓類型傳播途徑好發(fā)人群慢性攜帶者疫苗甲RNA經(jīng)口兒童及青少年無有乙DNA經(jīng)母嬰. 血液各年齡組*有有丙RNA經(jīng)輸血.注射、性、 母嬰各年齡組有無TRNA經(jīng)母嬰. 血液各年齡組有無戊RNA經(jīng)口兒童、成人無無乙肝病毒感染呈全球性分布乙型肝炎流行病學(xué)金嘩：據(jù)WHO報道，全球約20億人曾感染過HBV,其中3.5億人

2、為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死THBV感染所致的肝哀竭、肝 硬化和HCC。中國：2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國159歲一般人群HBsAg攜帯率為7.18%, 5歲以卜兒童的HBsAg攜帶率 僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人， 其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。丙型肝炎流行病學(xué)全琢：丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日木等國家終末期肝病 的最主要原因。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3%,估計約1.7 億人感染了HCV,每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。中國：我國血淸流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國一般人群抗HCV陽 性率為3.2%。HC

3、V1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主。慢性H BV磁染臨床/診斷1. 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn) HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。2. 慢性HBV感染可分為慢性乙夾乙aiffr炎肝硬化攜佈者隱Et性慢性乙SiLffF炎1. HBeAg陽性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg 陽性、抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。2. HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性， HBeAg持續(xù)陰性，抗HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性, ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎

4、病變。根據(jù)個物化學(xué)試驗及具他臨床和輔助檢查結(jié)來，述兩型慢件乙型肝 炎也叮進一步分為輕度、中度和重度。乙型肝炎肝疾化乙型肝炎肝碩化足慢件乙型肝炎發(fā)展的結(jié)來，其病理學(xué)定義為壞漫件 肝纖維化伴右假小葉形成。1. 代償期肝碩化：一般屬Child-Pugh A級。影像學(xué).生物化學(xué)或血液學(xué)檢 杳有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲 張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝皺化診斷，但無食管円底靜脈曲張破裂出血、腹 水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。2. 失代償期肝破化：般MChild-PughB. C級患者已發(fā)生食管胃底靜脈 曲張破裂出血、肝性腦病.腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為

5、活動期或靜止期。攜帶奢1. 慢n：HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA 陽性者,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALTfllAST在正常范圍，肝組 織學(xué)檢查無明顯異常。2. 非活動HHBsAg攜帯石x血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗HBe陽性 或陰件，HBV DNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以L ALT均在正 常范吊I。肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）4或根據(jù)其他的 半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。血清HBsAg陰件，但血清和（或）肝紐織中HBV DNA陽件，并右慢 性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽性外患者可有血清抗 HB

6、s、抗-Hbell（或）抗HBc陽性，但約20%隱I若件慢性乙型肝炎患 者的血淸學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因索引起 的肝損傷。最大限度地長期抑制HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及 肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及 其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙肝治療方案抗病毒治療：干擾素、拉米夫定、阿徳福 韋酯、恩替卡韋、替比夫定等抗炎保肝治療：甘草酸制劑、苦參素等抗纖維化治療免疫調(diào)節(jié)治療等抗病毒治療的適應(yīng)癥 HBV DNA > 105 拷貝/m I （HBeAg陰性者為二 104 拷貝/ m I）; ALT倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應(yīng)W10倍

7、正常值上限，血總膽紅素水平(TBIL)應(yīng)2 倍正常值上限；冊府翳筋護戒腰韶蘇滝¥抗病毒治療的適應(yīng)癥對持續(xù)HBVDNA陽性.達不到詢面所述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下悄形之一者，亦 應(yīng)考慮給予抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療（皿）。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行 肝活組織檢査；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI>4,或炎癥壞死NG2, 或纖維化2S2,應(yīng)積極給予抗病毒治療（II ）。（3）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織 學(xué)檢査，必要時給予抗病毒治療（皿）。在開始治療前應(yīng)

8、排除山藥物.酒精或貝:他因索所致的ALT升高，也應(yīng)排除 應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝彼化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu) 衍工物類藥物冷 HAST水¥町高于ALT,此時可將AST水¥作為主要指標(biāo)。已批準(zhǔn)治療慢性乙肝的抗病毒藥物免疫為基礎(chǔ)：免疫為主，同時抗病毒，有限療程 -干擾素a-PEG干擾素a （40kD-PEGIFN <x-2a派羅欣,12kD-PEGIFN oc-2b佩樂能）抑制病毒為基礎(chǔ)：抑制病毒，長期維持用藥 -拉米夫定-阿德福韋-恩替卡韋-替比夫定干擾素治療的療程1. Peg IFN a-2a： 180 pg,每周1次，皮下注射，療 程1年（【）。具體

9、劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐 受性等因素進行調(diào)整。2. Peg IFN a-2b： 1.0-1.5 pg/kg體質(zhì)量，每周 1 次， 皮下注射，療程1年（I ）。具體劑量和療程可根據(jù)患 者的應(yīng)答及耐受性等因素進行調(diào)整。干擾素治療的不良反應(yīng)1. 流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等。2. 一過性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血 小板減少。3. 粘神丹常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。4. H身免疫性疾?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)fl身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀 腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進）、糖尿病、血個板減少、銀屑病、白斑、 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性

10、紅斑狼瘡樣綜合征等。5. 其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性 腎哀竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜 病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等。干擾素治療的禁忌癥 IFN治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁 癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控 制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。IFN治療的相對禁忌證包扌舌：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀 屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前 中性粒細(xì)胞計數(shù)V 1.0X109/L和（或）血小板計數(shù)V 50X109/L,總膽紅素51 pmol/L（特別是以間接膽紅素

11、 為主者）。核昔（酸）類藥物治療拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿徳福韋酯替諾福韋酯HBV病毒 抑制中強強弱強HBeAg血清 學(xué)轉(zhuǎn)換中較強弱耐藥位點L180M.M204LM204VM204IS202L M250V、 A184G、 M204V 等A181V. N236TA194T不良反應(yīng)發(fā)生率低肌酸激酶 升高腎毒性腎毒性小備注妊娠安全性核昔（酸）類藥物治療療程對于HBeAg陽性慢乙肝患者，在達到HBV DNA低于檢 測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1 年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、口總 療程至少已達2年者，可考慮停藥（II ）,但延長療程可減 少復(fù)發(fā)。對于HBe

12、Ag陰性慢乙肝患者，在達到HBV DNA彳氐 于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半（經(jīng)過至 少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程 至少已達到2年半者，可考慮停藥（Il ）o由于停藥后 復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。干擾素0C與核昔類似物的比較-通過宿主免疫起作用 -6-12個月，有限療程-無病毒變異和耐藥-高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率-常見HBsAg血清轉(zhuǎn)換-應(yīng)答持久-口服給藥-抑制H BVDNA能力強-不良反應(yīng)較少-適合失代償肝硬化、器 官移植等干擾素的禁忌 癥干擾素a的缺點:-皮下注射給藥-不良反應(yīng)常見干擾素a與核昔類似物的比較核昔類似物的缺點:-無免疫調(diào)節(jié)作用-長期維持用藥-罕見

13、HBsAg血清轉(zhuǎn)換 -變異和耐藥-停藥后易復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎治療的研究熱點新的抗HBV藥物不斷研制成功并進入臨床試驗，如 新的聚乙二醇化干擾素、新的核昔酸類似物（包 括克拉夫定、LdT、LdC、LdA和特洛福韋）等。中藥制劑抗HBV研究，已有一些好的苗頭，如青篙 素及其衍生物等，正在進一步研究中。慢性乙型肝炎治療的研究熱點探索最佳的治療策略，如聯(lián)合治療、序貫治療和 個體化治療等。免疫調(diào)節(jié)治療研究，如治療性疫苗、DNA疫苗等?？笻BV治療耐藥機制（包括病毒學(xué)機制和細(xì)胞學(xué)機 制）的研究。乙型肝炎的預(yù)防乙型肝炎的預(yù)防（-）乙型肝炎疫苗預(yù)防（二）切斷傳播途徑（三）意外暴露后HBV感染的預(yù)防（四）對患者和

14、攜帶者的管理預(yù)防乙肝一特異性措施接種疫苗是激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生具有對抗乙肝病毒接種乙肝疫苗是控制IIBV感染和流行的最有效方法哪些人群需要接種乙肝疫苗新生兒：應(yīng)在出生后24小時內(nèi)，接種程序為0、1、6月共 接種3次兒童：凡在新生兒期未接種過疫苗的兒童，均應(yīng)接種高危人群：乙肝患者的家屬及密切接觸者、醫(yī)務(wù)人員、從 事血制品的人員、直接接觸食物的從業(yè)人員、幼兒園老師、乙肝疫苗的效果未感染HBV的人接種乙肝疫苗能預(yù)防HBV感染，但 對于已感染HBV的人無效于出生時、出生后1月、6月共3次注射疫苗接種疫苗后有效率達90%以上新生兒的乙肝預(yù)防對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好

15、 在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）,劑量應(yīng) M100 IU,同時在不同部位接種10 p g重組酵母或20 p g 中國倉鼠卵母細(xì)胞（CH0）乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月 時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，町顯善提高阻斷母 嬰傳播的效果（II -3） o也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針I(yè)IBIG, 1個月后再注射第2 針HBIG,并同時在不同部位接種1針10 p g重組酵母或20 M g CHO乙型肝炎疫苗，間隔1個月和6個月分別接種第2和 第3針乙型肝炎疫苗。切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括針灸的針具）。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺 和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。

16、注意個人衛(wèi) 生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽 性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺, 并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡 量減少新生兒眾露于母血的機會。意外暴露后HBV感染的預(yù)防 1.血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBVDNA、HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗HBc、ALT和AST,并在3個月和6個月 內(nèi)復(fù)查。 2.主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知 抗-HBs>10 IU兒者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型 肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 IU/L或抗HBs

17、水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200400 IU, 并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20 pg）,于1個 月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各20 pg）。對患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù) 防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清 HBsAg、抗HBc和抗HBs檢測，并對其中的易感者（該3 種標(biāo)志物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液屮 HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。 對乙型肝炎患者和攜帶者盡可能要求定期的隨訪。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、 組

18、織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工 作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進行醫(yī)學(xué)隨訪。丙WIT炎的臨琢診斷急性丙型肝炎的診斷1、流行病學(xué)史：有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性內(nèi) 型肝炎的潛伏期為216周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期 尚待研究。2、臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼病等，少數(shù)伴低熱，輕度 肝腫人，部分患者可出現(xiàn)脾腫人，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無 明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。3、實驗室檢査：ALT多呈輕度和中度升高，抗HCV和HCVRNA陽性。HCV RNA 常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也右ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性 者。有

19、上述1 +2+3或2+3者可診斷。1. 診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組 織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征.實驗室及影 像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。2. 病變程度判定：町參考屮華醫(yī)學(xué)會的病毒性肝炎防治方案（2000年，西安）中關(guān)于 肝臟炎癥和纖維化分級.分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨感染極少引起車吃 肝炎，HCV重普HIV、HBV等病毒感染.過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時, 町發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致亟型肝炎的臨床衣現(xiàn)與其他嗜肝病毒 所致重烈肝炎基木相同，可衣現(xiàn)為急牲.業(yè)急性和慢性經(jīng)過。3. 慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床農(nóng)現(xiàn)或綜合征町能是機體異常

20、免疫反應(yīng)所致，包插類風(fēng)濕件關(guān)節(jié) 炎.燥性結(jié)膜角膜炎.扁平苔齡.廳小球腎炎.混合型冷球蛋門血癥. B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚11卜啡癥等。4. 肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴(yán)車結(jié)果是進行性肝纖維化所致的肝砍化和HCC。5. 混合感染：HCV與其他病毒的重證.合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或 HIV混合感染較為多見。6. 肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā):內(nèi)型肝灸常在肝移植后復(fù)發(fā)，II其病柞的進展速皮明顯快J免疫功能止常 的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝破化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性將高 于免疫功能匸常的肝硬化患者。肝移植后丙肝炎復(fù)發(fā)與移植時HCV RNA水 平及移植后免疫抑制程度有關(guān)?？?/p>

21、病毒治療的適應(yīng)癥只有確診為血消HCV RNA陽牲的丙空肝炎患者才需要抗病離治療。建議給普通IFNa3MU,隔111次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時 服用利巴韋林8001000 mg/do(l)ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G>2)或中度 以匕纖維化(SR2)者，易進展為肝皎化，應(yīng)給積極治療。ALT持續(xù)正 常者人多數(shù)肝臟病變較輕，血根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。対 已有明顯纖維化(S2. S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒 治療：對輕微炎癥壞死J1無明顯纖維化(SO、S1)者，可暫不治療，但每 隔36個刀應(yīng)檢測肝功能。(3) ALT水平并不是

22、預(yù)測患者對IFNa應(yīng)答的重 要指標(biāo)?？共《局委煹倪m應(yīng)癥只令確診為血清HCV RNA陽性的I人j型肝炎患者方需要抗病毒治療。丙型肝炎肝硬化代償期肝駛化(Child-Pugh A級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所 降低，但為使病惜穩(wěn)定.延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)丫，建議 在嚴(yán)密觀察下給抗病毒治療。失代償期肝破化患者，多難以耐受IFNa 治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)HCV和關(guān)的肝駛化或HCC患者經(jīng)肝移植后，HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFNa治 療對此類患者有一足效果，但有促進對移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗 的?？祈搨€指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察卜進行抗病毒治療。丙型肝炎治療方案1、標(biāo)準(zhǔn)治療方案：聚乙二醇干擾素a聯(lián)合利巴韋林2、抗HCV小分子藥物：蛋白酶抑制劑，即Telaprevir和Boceprevir；抗