直擊餐后更快更強(qiáng)更安全

1、.-改善胰島素早時(shí)相分泌的臨床價(jià)值改善胰島素早時(shí)相分泌的臨床價(jià)值胡仁明 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所直擊餐后直擊餐后 更快更強(qiáng)更安全更快更強(qiáng)更安全.1998UKPDS2008ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結(jié)果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對(duì)2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制的研究中，對(duì)于大血管事件均未出現(xiàn)顯著性差異。觀察時(shí)間更長(zhǎng)15年對(duì)于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危險(xiǎn)因素的患者更是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)多因素治療干預(yù)控制。.強(qiáng)化血糖控制達(dá)標(biāo)的意義強(qiáng)化血糖控制達(dá)標(biāo)的意義 國(guó)際大型的循證醫(yī)學(xué)研究國(guó)際大

2、型的循證醫(yī)學(xué)研究UKPDS研究證實(shí)研究證實(shí).第一時(shí)相與餐后高血糖第一時(shí)相與餐后高血糖定義及檢測(cè)定義及檢測(cè)第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展干預(yù)措施干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強(qiáng)更安全那格列奈直擊餐后，更快更強(qiáng)更安全.0 05 5100100時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)基礎(chǔ)葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌.定定 義義第一時(shí)相胰島素分泌早時(shí)相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 200

3、4; 287:371-385.時(shí)間（分）時(shí)間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時(shí)相早時(shí)相.第一時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定第一時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定方法方法操作操作優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)/ /局限局限高糖鉗夾技術(shù)高糖鉗夾技術(shù)0-10min0-10min胰島素曲線胰島素曲線下面積下面積受受IRIR影響影響操作復(fù)雜，臨床少操作復(fù)雜，臨床少用用IVGTTIVGTT采用采用3 3、4 4、5min5min血血樣測(cè)定平均胰島素樣測(cè)定平均胰島素增幅，計(jì)算急性胰增幅，計(jì)算急性胰島素應(yīng)答（島素應(yīng)答（AIRAIR）無(wú)法判定晚期無(wú)法判定晚期IGTIGT或糖尿病人群或糖尿病人群細(xì)細(xì)胞功能胞功能精氨酸刺激

4、試驗(yàn)精氨酸刺激試驗(yàn)2-5min2-5min胰島素均值胰島素均值與與FINSFINS的差值的差值適用于各種人群的適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿篩查，尤其是糖尿病患者病患者趙昱趙昱, 等等. 中國(guó)糖尿病雜志中國(guó)糖尿病雜志 2008; 16: 317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.早時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定早時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定方法方法操作操作優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)/ /局限局限OGTTOGTTI I3030/ /G G3030或或(I(I3030-I-I0 0)/(G)/(G3030

5、-G-G0 0) )較好反映早時(shí)相較好反映早時(shí)相不適用于胰島素分泌不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群曲線平坦的人群( (I I3030=0)=0)各種修正公式各種修正公式(FIns(FInsFPG)/(PG2h+PG1h-FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)7.0)（其中（其中PG1hPG1h、PG2hPG2h為為OGTTOGTT血糖）血糖）高峰高峰/ /空腹胰島素比值空腹胰島素比值高高峰凈增胰島素峰凈增胰島素/ /高峰時(shí)間高峰時(shí)間HOMAHOMA不能精確反應(yīng)早時(shí)相不能精確反應(yīng)早時(shí)相趙昱趙昱, 等等. 中國(guó)糖尿病雜志中國(guó)糖尿病雜志 2008; 16: 317-318.Andrea Caumo

6、 and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.第一時(shí)相與餐后高血糖第一時(shí)相與餐后高血糖定義及檢測(cè)定義及檢測(cè)第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展干預(yù)措施干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強(qiáng)更安全那格列奈直擊餐后，更快更強(qiáng)更安全.既往認(rèn)識(shí)既往認(rèn)識(shí)胰島素胰島素分泌不分泌不足足胰島素胰島素抵抗抵抗2型糖尿病型糖尿病基因易感性基因易感性 環(huán)境環(huán)境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受損糖耐量受損糖尿病糖尿病胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素脈沖胰島素脈沖樣分泌受損樣分泌受損第一時(shí)相胰島素第一時(shí)相胰島素反應(yīng)缺失反應(yīng)缺失細(xì)胞衰細(xì)胞

7、衰減期減期細(xì)胞細(xì)胞缺缺失失疾病的發(fā)展過(guò)程疾病的發(fā)展過(guò)程潘長(zhǎng)玉主譯潘長(zhǎng)玉主譯,Joslin糖尿病學(xué)糖尿病學(xué).-北京北京:人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社,2007.5.第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義 抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生 促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝取取 抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度，抑制急性高抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度，抑制急性高糖糖 抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá). 早時(shí)相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后

8、血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖. 早時(shí)相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因早時(shí)相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因0200400600800100090108 126 144 162180 198216 2342-2-小時(shí)血糖小時(shí)血糖 (mg/dL)(mg/dL)2 2小時(shí)胰島素的濃度小時(shí)胰島素的濃度 (pmol/L)(pmol/L)r r = 0.52 = 0.52P P 0.01 0.012-2-小時(shí)血糖小時(shí)血糖 (mg/dL)(mg/dL)3030分鐘胰島素的反應(yīng)分鐘胰島素的反應(yīng) (pmol/L)(pmol/L)01202403

9、6048060090 108 126144 162 180198 216 234r r = -0.75 = -0.75P P 0.0001 初發(fā)組初發(fā)組SU有效組有效組SU繼發(fā)失效組繼發(fā)失效組4040例正常對(duì)照，例正常對(duì)照，101101例例T2DMT2DM（初發(fā)組（初發(fā)組3535例，例，SUSU有效組有效組3232例，例，SUSU繼發(fā)失效組繼發(fā)失效組3434例）。例）。進(jìn)行精氨酸刺激試驗(yàn)測(cè)定進(jìn)行精氨酸刺激試驗(yàn)測(cè)定AIRAIR，校正胰島素抵抗（校正胰島素抵抗（HOMA-IRHOMA-IR）后，后，AIRAIR在在NCNC組組 初發(fā)組初發(fā)組SUSU有有效組效組SUSU繼發(fā)失效組。繼發(fā)失效組。鐘惠菊

10、, 等. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2006; 31: 232-235.改善第一時(shí)相胰島素分泌缺陷是糖改善第一時(shí)相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預(yù)的重要策略尿病干預(yù)的重要策略基因易感性基因易感性 環(huán)境環(huán)境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受損糖耐量受損糖尿病糖尿病胰島素抵抗胰島素抵抗 疾病的發(fā)展過(guò)程疾病的發(fā)展過(guò)程胰島素脈沖樣胰島素脈沖樣分泌受損分泌受損細(xì)胞細(xì)胞衰減期衰減期細(xì)胞細(xì)胞缺失缺失第一時(shí)相胰島素缺陷第一時(shí)相胰島素缺陷第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌缺陷在第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌缺陷在IGT階段開(kāi)始出階段開(kāi)始出現(xiàn)，隨現(xiàn)，隨T2DM病程進(jìn)展惡化。病程進(jìn)展惡化。.第一時(shí)相胰島素分泌狀況可以預(yù)測(cè)第一時(shí)相胰島素分泌

11、狀況可以預(yù)測(cè)T2DM患者餐后血糖控制情況患者餐后血糖控制情況2020名病程名病程55年的接受單純飲食治療的年的接受單純飲食治療的T2DMT2DM患者，按照隨機(jī)順序分別在患者，按照隨機(jī)順序分別在3 3天進(jìn)行三項(xiàng)試驗(yàn)，即標(biāo)準(zhǔn)天進(jìn)行三項(xiàng)試驗(yàn)，即標(biāo)準(zhǔn)餐負(fù)荷試驗(yàn)、餐負(fù)荷試驗(yàn)、 IVGTTIVGTT、胰升糖素靜脈輸注試驗(yàn)。測(cè)定、胰升糖素靜脈輸注試驗(yàn)。測(cè)定B B細(xì)胞指數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)餐負(fù)荷試驗(yàn)，細(xì)胞指數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)餐負(fù)荷試驗(yàn)，C C肽肽0-0-30min/30min/Glu0-30minGlu0-30min），），AIRAIR（IVGTTIVGTT，AUC 0-10minAUC 0-10min），）， Stimulate

12、d C-peptideStimulated C-peptide（胰升糖素靜脈（胰升糖素靜脈輸注試驗(yàn)，輸注試驗(yàn)，6min6min時(shí)時(shí)C C肽），肽）， C C肽（胰升糖素靜脈輸注試驗(yàn)，肽（胰升糖素靜脈輸注試驗(yàn)， C C肽肽0-6min0-6min ）Gredal C, et al. Scand J Clin Lab Invest 2007; 67: 327-336.結(jié)果：經(jīng)多元回歸分析，結(jié)果：經(jīng)多元回歸分析，AIRAIR與負(fù)荷后血糖升高（與負(fù)荷后血糖升高（AUCPG0-240minAUCPG0-240min）及負(fù)荷后血糖峰值（）及負(fù)荷后血糖峰值（Cmax PGCmax PG）均顯著相關(guān)，相關(guān)性較

13、強(qiáng)均顯著相關(guān)，相關(guān)性較強(qiáng)餐后血糖預(yù)測(cè)因子和升高餐后血糖方法的回歸分析，以R2表示AUCpGo-240 minCmax PgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰島素0.1140.062AIR0.209a0.062b細(xì)胞指數(shù)0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000 C-肽0.0910.052HOMA-指數(shù)0.257a0.140BMI0.0660.000P0.05; p0.01.第一時(shí)相與餐后高血糖第一時(shí)相與餐后高血糖定義及檢測(cè)定義及檢測(cè)第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展第一時(shí)相與糖尿病進(jìn)展干預(yù)措施干預(yù)措施內(nèi)容提要那格列奈直擊餐后，更快更強(qiáng)更安全那格列奈直擊餐后，更快

14、更強(qiáng)更安全. 急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖增加腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流增加視網(wǎng)膜血流降低運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度損壞內(nèi)皮介導(dǎo)的功能激活蛋白激酶C (PKC)誘導(dǎo)前凝固狀態(tài)增加粘附蛋白誘導(dǎo)氧化應(yīng)激.進(jìn)餐高血糖高脂血癥Haller H. Diab Res Clin Pract 1998; 40: S43-S49。氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖化反應(yīng) 激活蛋白激酶C血管壁應(yīng)激動(dòng)脈粥樣硬化 第一時(shí)相缺失和餐后高血糖的危害第一時(shí)相缺失和餐后高血糖的危害.24 24 20 20 16 16 12 12 8 8 4 4 0 0常規(guī)治療常規(guī)治療NPH, BID11%每病人年發(fā)生率每病人年發(fā)生率10%9%9%8%7%研究時(shí)間

15、研究時(shí)間 ( (年年) )平均HbA1c0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療基礎(chǔ)餐前基礎(chǔ)餐前INS每病人年發(fā)生率每病人年發(fā)生率9%9%8%7%研究時(shí)間研究時(shí)間 ( (年年) )24 24 20 20 16 16 12 12 8 8 4 4 0 02.52.5倍倍平均HbA1c14%14%6%6% 相同A1c強(qiáng)化治療視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)降低 DRDR0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 .研究目的研究目的: 探討波動(dòng)性葡萄糖濃度對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響探討波動(dòng)性葡萄糖濃度對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響 （人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，

16、（人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，HUVEC）研究方法研究方法: HUVEC在不同葡萄糖濃度的培養(yǎng)基中培養(yǎng)在不同葡萄糖濃度的培養(yǎng)基中培養(yǎng)14天：天：5mmol/l，20mmol/l，或，或在在5mmol/l和和20mmol/l中隔天交替培養(yǎng)中隔天交替培養(yǎng)凋亡測(cè)定凋亡測(cè)定: 采用不同的方法來(lái)證實(shí)是否存在凋亡采用不同的方法來(lái)證實(shí)是否存在凋亡: 存活分析，細(xì)胞周期分析，存活分析，細(xì)胞周期分析，DNA片段分析，形態(tài)學(xué)分析片段分析，形態(tài)學(xué)分析Bcl-2和和Bax測(cè)定（兩種與凋亡有關(guān)的非常重要的基因表達(dá)產(chǎn)物測(cè)定（兩種與凋亡有關(guān)的非常重要的基因表達(dá)產(chǎn)物)Risso A, Am J Physiol Endocrinol M

17、etab 2001 Nov;281(5):E924-30 波動(dòng)性高糖促進(jìn)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡波動(dòng)性高糖促進(jìn)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡.試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)H/L014高糖高糖 (H)低糖低糖 (L)時(shí)間時(shí)間 (天天).結(jié)果結(jié)果: 1. 恒定性高糖可誘導(dǎo)恒定性高糖可誘導(dǎo)HUVEC凋亡，顯著降低凋亡，顯著降低Bcl-2水平，同時(shí)升高水平，同時(shí)升高Bax表達(dá)水平表達(dá)水平 2. 波動(dòng)性高糖可較恒定性高糖更進(jìn)一步促進(jìn)波動(dòng)性高糖可較恒定性高糖更進(jìn)一步促進(jìn)HUVEC凋亡。在波動(dòng)性凋亡。在波動(dòng)性高糖培養(yǎng)環(huán)境中，高糖培養(yǎng)環(huán)境中，Bcl-2檢測(cè)不到，而檢測(cè)不到，而B(niǎo)ax表達(dá)水平顯著升高表達(dá)水平顯著升高 結(jié)論：結(jié)論：

18、 這些結(jié)果提示血糖波動(dòng)比穩(wěn)定高糖更容易損傷內(nèi)皮細(xì)胞這些結(jié)果提示血糖波動(dòng)比穩(wěn)定高糖更容易損傷內(nèi)皮細(xì)胞Risso A, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 Nov;281(5):E924-30波動(dòng)性高糖促進(jìn)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡波動(dòng)性高糖促進(jìn)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡.HUVECHUVEC調(diào)理培養(yǎng)基粘附分子表達(dá)的定量檢測(cè)調(diào)理培養(yǎng)基粘附分子表達(dá)的定量檢測(cè)0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6s ICAM-1 (ng/ml)s VCAM-1 (ng/ml)時(shí)間時(shí)間 (天天)0141.91.81.71.61.51.41

19、.31.2正常血糖濃度正常血糖濃度 (5 mM)高血糖濃度高血糖濃度 (20 mM) 波動(dòng)性血糖濃度波動(dòng)性血糖濃度 (5/20 mM)s ICAM = 可溶性細(xì)胞間粘附分子; s VCAM =可溶性血管細(xì)胞粘附分子時(shí)間時(shí)間 (天天).方法方法 & 結(jié)果：結(jié)果： 1. 在在12例健康志愿者中誘發(fā)急性高血糖例健康志愿者中誘發(fā)急性高血糖 (15 mmol/L, 270 mg/dL) 2. 在誘導(dǎo)至高血糖在誘導(dǎo)至高血糖30分鐘后，收縮壓、舒張壓、心率及血漿兒茶分鐘后，收縮壓、舒張壓、心率及血漿兒茶酚胺均顯著升高酚胺均顯著升高(P.05) 3. 60分鐘及分鐘及90分鐘時(shí)腿部血流量顯著降低分鐘時(shí)

20、腿部血流量顯著降低 (15%; P.05) 4. ADP誘導(dǎo)血小板聚集及血液粘度均顯著增加誘導(dǎo)血小板聚集及血液粘度均顯著增加 (P64歲病歲病人人 事件事件 /100病人月病人月那格列奈那格列奈 格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑二甲雙胍二甲雙胍.那格列奈獨(dú)特的代謝途徑那格列奈獨(dú)特的代謝途徑在肝臟中主要通過(guò)CYP 2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝通過(guò)腎臟排泄,16% 以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小力比母體小3-63-6倍倍 . . 那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對(duì)照相那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對(duì)照相似似Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000;

21、40:634-40健康志愿者和活檢證實(shí)肝硬化健康志愿者和活檢證實(shí)肝硬化(Child-Pugh(Child-Pugh分級(jí)分級(jí)5 51111；活檢顯示肝臟纖維化伴結(jié)節(jié)再生；活檢顯示肝臟纖維化伴結(jié)節(jié)再生) )各各8 8例例服藥后時(shí)間(小時(shí)).那格列奈在中重度腎功能不全患者那格列奈在中重度腎功能不全患者藥代與健康對(duì)照相似藥代與健康對(duì)照相似Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m215- 50ml/min/1.

22、73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。健康人群（n=10）糖尿病腎病患者（n=10）服藥后時(shí)間（小時(shí)）.那格列奈胃腸道耐受性顯著優(yōu)于阿卡波糖那格列奈胃腸道耐受性顯著優(yōu)于阿卡波糖1.7%1.7%17.8%17.8%胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)(%)P=0.0000P=0.0000Data on File.Data on File.N=118 N=119N=118 N=1190 05 5101015152020那格列奈那格列奈120mgTID120mgTID阿卡波糖阿卡波糖100mgTID100mgTID.理想的餐時(shí)血糖控制劑理想的餐時(shí)血糖控制劑那格列奈那格列奈n快速恢復(fù)快速恢復(fù)I I相分泌，即時(shí)起效相分泌，即時(shí)起效n療效可靠，餐后血糖控制達(dá)標(biāo)療效可靠，餐后血糖控制達(dá)標(biāo)n安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，特別是對(duì)肝腎功能不全的患者安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，特別是對(duì)肝腎功能不全的患者n耐受性好，胃腸道反應(yīng)少耐受性好，胃腸道反應(yīng)少.唐力(那格列奈)的簡(jiǎn)單性n 常規(guī)劑量 120 mgn 每餐前1-