2017.9藥物警戒和藥品不良反應(yīng)管理(1)

1、藥物警戒藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。藥物警戒不僅涉及藥物的不良反應(yīng)，還涉及與藥物相關(guān)的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯(cuò)誤、缺乏有效性的報(bào)告、對(duì)沒有充分科學(xué)根據(jù)而不被認(rèn)可的適應(yīng)證的用藥、 急慢性中毒的病例報(bào)告、與藥物相關(guān)的病死率的評(píng)價(jià)、藥物的濫用與錯(cuò)用、藥物與化學(xué)藥物、 其他藥物和食品的不良相互作用。背景1974年，法國人首先創(chuàng)造了 藥物警戒” （PV的概念。盡管法國開展藥物安全監(jiān)測(cè)比 最早建立藥物監(jiān)測(cè)體系的歐美國家晚了 10余年，但法國人卻通過這個(gè)概念賦予藥物安全以 新的內(nèi)涵。藥物警戒可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時(shí)刻準(zhǔn)備應(yīng)付可能來自藥物的

2、危害。加強(qiáng)國際中國作為國際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃的成員國正致力于引進(jìn)這一先進(jìn)理念和方式，增強(qiáng)開展藥物警戒的積極、主動(dòng)性從而確保公眾用藥安全、有效交流。第一屆中國藥物警戒研討會(huì)于2007年11月29日在北京隆重開幕。本次大會(huì)的召開，對(duì)于提高廣大醫(yī)藥工作者對(duì)藥物警戒的理解和認(rèn)識(shí)， 具有重要意義，對(duì)于促進(jìn)我國藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系的逐步形成, 具有積極意義。定義難免會(huì)存在局藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設(shè)計(jì)就開始著手。在藥物上市前階 段，主要通過臨床試驗(yàn)的方式，也包括體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒理等方式發(fā)現(xiàn)藥物的安全問題。然而對(duì)于可能發(fā)生的不良反應(yīng)，人們?cè)谒幤飞鲜星暗恼J(rèn)識(shí)和研究總是不完全的，限性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)

3、果不足以預(yù)測(cè)人類應(yīng)用的安全性。臨床研究中，受試者均經(jīng)過遴選，且 數(shù)量有限。藥品應(yīng)用的條件與臨床實(shí)踐存在差異。研究時(shí)間也是有限的。對(duì)于罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)、長(zhǎng)期毒性、對(duì)特殊人群（如兒童、老人或孕婦）的影響以及藥物相互作用等信息， 上市前研究常常是不完全的，甚至是無法獲得的。因此，藥物上市后監(jiān)測(cè)（PMS）工作的開展尤顯重要。此階段主要的研究方法是觀察性的，在臨床治療條件下而不是在嚴(yán)格的試驗(yàn)條件下觀察研究對(duì)象，難以控制 混雜因素，因此觀察性數(shù)據(jù)往往比試驗(yàn)性數(shù)據(jù)質(zhì)量差。在PMS階段，藥物警戒一個(gè)重要的挑戰(zhàn)就在于如何收集、分析上市后的藥物的觀察性數(shù)據(jù), 并得出具有較強(qiáng)說服力的結(jié)論，這也是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

4、的主要內(nèi)容。根據(jù)WHO的指南性文件，藥物警戒涉及的范圍已經(jīng)擴(kuò)展到草藥、傳統(tǒng)藥物和輔助用藥、血液制品、生物制品、醫(yī)療器械以及疫苗等。藥物警戒內(nèi)容藥物警戒從用藥者安全出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、預(yù)防藥品不良反應(yīng)。要求有疑點(diǎn)就上報(bào)，不論藥品的質(zhì)量、用法、用量正常與否，更多的重視以綜合分析方法探討因果關(guān)系，容易被廣大報(bào)告者接受。藥物警戒的主要工作內(nèi)容包括： 早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應(yīng)及其相互 作用；發(fā)現(xiàn)已知藥品的不良反應(yīng)的增長(zhǎng)趨勢(shì)；分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)進(jìn)行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進(jìn)藥品監(jiān)督管理和指導(dǎo)臨床用藥。藥物警戒目的藥物警戒的目的包括： 評(píng)估藥物的效益、危害、有效及風(fēng)險(xiǎn)

5、，以促進(jìn)其安全、合理及 有效地應(yīng)用；防范與用藥相關(guān)的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全 性；教育、告知病人藥物相關(guān)的安全問題，增進(jìn)涉及用藥的公眾健康與安全。藥物警戒的 最終目標(biāo) 為合理、安全地使用藥品；對(duì)已上市藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)和交流；對(duì)患者進(jìn)行培訓(xùn)、教育，并及時(shí)反饋相關(guān)信息。藥物警戒意義在加快新藥上市審批的同時(shí)，必須加快對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控。從宏觀上來說，藥物警戒對(duì)我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善具有重要的意義，這是僅僅進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作所不能達(dá)到的。開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作對(duì)安全、經(jīng)濟(jì)、有效的使用藥品是必需的，但藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的更加深入和更有成效離不開藥物警戒

6、的引導(dǎo)。藥物警戒工作既可以節(jié)約資源，又能挽救生命，這對(duì)處于社會(huì)主義初級(jí)階段的我國來說具有重要的意義。藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)具有很多的相似之處。最主要的在于，它們的最終目的都是為了提高臨床合理用藥的水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況， 提高公眾的生活質(zhì)量。但事實(shí)上，藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作是有著相當(dāng)大的區(qū)別的。藥物警戒涵括了藥物從研發(fā)直到上市使用的整個(gè)過程，而藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)僅僅是指藥品上市前提 下的監(jiān)測(cè)。藥物警戒擴(kuò)展了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的內(nèi)涵。藥物警戒與藥品不良反應(yīng)的區(qū)別藥物警戒與藥品不良反應(yīng)的區(qū)別主要在于:藥物警戒藥物警戒不等于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

7、由藥物警戒的定義可知，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)只是藥物警戒中的一項(xiàng)主要的工作內(nèi)容。 物警戒工作不僅涉及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，還涉及與藥物相關(guān)的其他問題。（1）監(jiān)測(cè)對(duì)象不盡相同：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的對(duì)象是質(zhì)量合格的藥品，而藥物警戒涉及除質(zhì)量合格藥品之外的其他藥品，如低于法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品， 藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等等。急性與慢性（2）工作內(nèi)容不盡相同：藥物警戒工作包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作以及其他工作，例 如用藥失誤；缺乏療效的報(bào)告；藥品用于無充分科學(xué)依據(jù)并未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)證； 中毒病例報(bào)告；藥物相關(guān)死亡率的評(píng)價(jià)；藥物濫用與誤用。藥物警戒藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的工作本質(zhì)不同是一種相對(duì)被藥物警戒是對(duì)藥品不良

8、反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作集中在藥物不良信息的收集、分析與監(jiān)測(cè)等方面，動(dòng)的手段。而藥物警戒則是積極主動(dòng)的開展藥物安全性相關(guān)的各項(xiàng)評(píng)價(jià)工作。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的進(jìn)一步完善，也是藥學(xué)監(jiān)測(cè)更前沿的工作。警戒就是要使醫(yī)務(wù)工作者對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)更敏感， 從而更迅速地采取有力的措施。藥物警戒提出之前， 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)起著藥物警戒作用。 藥物警戒是人們開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)之后，對(duì)藥物安全性日益認(rèn)識(shí)和重視，進(jìn)而提出的比藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)更系統(tǒng)、更全面、更科學(xué)的定義。藥物警戒（Pharmacovigilanee ）是一門關(guān)于發(fā)現(xiàn)，評(píng)估，理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)，特別是藥品長(zhǎng)期和短期副作用的藥理學(xué)科。通常解釋，藥物警戒是有關(guān)收集，監(jiān)測(cè)，

9、研究，和評(píng)價(jià)來自醫(yī)療保健供應(yīng)者和患者關(guān)于藥品，生物產(chǎn)品，草藥，傳統(tǒng)醫(yī)藥不良反應(yīng)方面信息的一門學(xué)科。這些信息旨在鑒別與藥品相關(guān)的新情報(bào)或者是預(yù)防藥品給患者帶來的危害。關(guān)于“Pharmacovigilanee 一詞的詞源學(xué)：該詞該詞由構(gòu)詞成分pharmaco-和名詞vigilanee組合構(gòu)成。pharmakon （希臘：意為藥、藥學(xué)”）,vigilare （拉丁語：意為警戒、警 惕）。1974年，藥物警戒的提法在法國問世，30多年來其概念及含意在演變和發(fā)展，當(dāng)今，藥物警戒已不完全是藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)報(bào)告。但藥物警戒特別關(guān)注藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reactions,或ADRs ），

10、藥物不良反應(yīng)公認(rèn)的的解釋是：在正常使用劑量下，用于疾病的預(yù)防，診斷或治療，或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)所產(chǎn)生的有害的和非企望的 藥物反應(yīng)。隨著大眾傳媒上有關(guān)藥品撤回報(bào)道量的增加，醫(yī)生和專家們?cè)絹碓礁械剿幬锞涞闹匾?性。因?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)最多涉及數(shù)千名受試患者， 在藥物上市前，往往對(duì)一些不常見的副作 用和不良反應(yīng)是不清楚的。 甚至一些很嚴(yán)重的不良反應(yīng)諸如肝損害， 由于當(dāng)時(shí)受試者畢竟較 少，所以往往不能被發(fā)現(xiàn)。藥物警戒利用 數(shù)據(jù)挖掘”(Data Mining )和病例調(diào)查報(bào)告等手段來辨別藥物與不良反應(yīng) 之間的相關(guān)性。藥物的風(fēng)險(xiǎn)性藥物有助于人類的健康和長(zhǎng)壽。每天藥物都在影響著數(shù)億人的生活。然而藥物不是沒有風(fēng)險(xiǎn)的

11、，藥物過去曾經(jīng)發(fā)生，現(xiàn)在正在發(fā)生，將來還會(huì)發(fā)生對(duì)許多人的傷害。也有很多人還未明顯地體驗(yàn)到他們所服用藥物造成的損害。醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)但它們也可能對(duì)機(jī)體的其它部分藥物在治療和控制疾病上給人們帶來很大的幫助，但對(duì)人體也會(huì)不時(shí)地產(chǎn)生不利的影 響。雖然許多藥物對(duì)疾病的病因和作用機(jī)制有明確的靶向，產(chǎn)生一些次要的或令人痛苦的作用，或與個(gè)別系統(tǒng)或與患者所吃的其它藥物或東西產(chǎn)生負(fù)面 的影響。絕對(duì)安全的藥物是不存在的。任何進(jìn)入人體的藥物都是有風(fēng)險(xiǎn)的。發(fā)現(xiàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)在所有國家，都按法要求制藥公司在新藥上市之前，執(zhí)行以人測(cè)試的臨床試驗(yàn)。 藥廠或他們的代理商要為新設(shè)計(jì)的藥物遴選一批受試者一最多幾千人一在這些人中設(shè)對(duì)照組。對(duì)照 組

12、可給予安慰劑和/或用于該病的已上市的其它藥物。臨床試驗(yàn)的目的在于發(fā)現(xiàn):這個(gè)藥物是否有作用，作用效果如何?它有否損害作用以及它的獲益 -損害-風(fēng)險(xiǎn)情況是否益大于害，大多少？它有否潛在性的 傷害，可能性多大，嚴(yán)重性如何？臨床試驗(yàn)的結(jié)果通常會(huì)告訴我們，這個(gè)藥作用效果如何和可能引起的損害。臨床試驗(yàn)提供的信息對(duì)于和試驗(yàn)組特性相同(年令，性別，健康狀況，種族等)的更大的人群來說應(yīng)該 有可信性。臨床試驗(yàn)的變量是特定的且可控的，試驗(yàn)結(jié)果僅與試驗(yàn)組內(nèi)的典型病例有關(guān)。臨床試驗(yàn)絕不可能告訴你在所有情況下這個(gè)藥物作用的全部記載。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)不可能告訴你所 有的問題，但必須要有 充分”的說明，何謂 充分”是由法規(guī)和

13、該時(shí)期審評(píng)對(duì)該藥可接受的受 益與損害的平衡所決定。自發(fā)呈扌報(bào)(Spontaneous reporting)自發(fā)呈報(bào)是一種國際藥物警戒核心數(shù)據(jù)生成系統(tǒng)，依賴醫(yī)療保健專業(yè)人員 （和某些場(chǎng)合的消費(fèi)者）向他們國家藥物警戒中心或藥物生產(chǎn)者識(shí)別和報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)。該系統(tǒng)的一個(gè)主要缺點(diǎn)就是報(bào)告不全，不同國家之間以及關(guān)于不良反應(yīng)的輕重程度上的數(shù)據(jù)差異也很大。另一個(gè)問題是醫(yī)藥人員的工作過忙，他們往往不會(huì)優(yōu)先考慮呈閱報(bào)告。如果癥狀不嚴(yán)重, 他們也可能不會(huì)完全注意。即使癥狀是嚴(yán)重的話，也可能不認(rèn)為是某個(gè)藥物所引起的。并且已成為世界370萬份（截止2006年9月），年增長(zhǎng)約 25萬即使如此，自發(fā)呈報(bào)仍然是世界藥

14、物警戒事業(yè)的至關(guān)重要的組成部分, 衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫的核心。已有自發(fā)呈報(bào)約 份。有些國家從法律上強(qiáng)制醫(yī)生自呈報(bào)告。供他們從醫(yī)療保健供應(yīng)商那兒得到的報(bào)告。 上，或有處方權(quán)醫(yī)生（或包括藥師）的報(bào)告。在多數(shù)國家，要求藥物生產(chǎn)者向國家有關(guān)當(dāng)局提 另外也有把焦點(diǎn)集中在關(guān)注新藥，或有爭(zhēng)議藥物其它報(bào)告方法WHO國際合作藥物警戒領(lǐng)域中，國際合作的主要基礎(chǔ)是世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃（International Drug Monitoring Programme），對(duì)此有80多個(gè)成員國通過并形成系統(tǒng)，鼓勵(lì)醫(yī)療保健人員記錄和報(bào)告發(fā)生在他們患者中的藥物不良反應(yīng)。這些報(bào)告在當(dāng)?shù)乇辉u(píng)價(jià)并可能引起國內(nèi)關(guān)注。通過 WHO計(jì)劃

15、會(huì)員資格，一個(gè)國家就可以了解是否別處也有類似的報(bào)告。（歐盟有其自己的計(jì)劃），成員國將他們的報(bào)告發(fā)送給WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（Uppsala Monitoring Centre經(jīng)該中心處理，評(píng)估后輸入 WHO國際數(shù)據(jù)庫。當(dāng)某藥有若干個(gè)不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)就可能引發(fā) 一個(gè)信號(hào)一把可能存在危險(xiǎn)的警告通報(bào)給成員國。 這只能在經(jīng)過詳細(xì)的評(píng)價(jià)和專家的復(fù)核后 才能這樣做。歐洲藥物警戒歐洲要求各銷售許可權(quán)的持有者（藥物公司）必須將所有收到的不良反應(yīng)的信息以電子文件形式（特殊情況除外）提交。各種利益相關(guān)者的報(bào)告義務(wù)由共同體有關(guān)法律確定。報(bào)告可采用專門為此目的開發(fā)的商業(yè)軟件來做，或通過“EudraVigilanee主頁

16、進(jìn)入稱之為“EVWE”的網(wǎng)絡(luò)實(shí)用程序（web utility ），使用EVWEB必須注冊(cè)。美國藥物警戒在美國的藥物警戒有 3個(gè)基本的分支，包括食品藥品管理局（FDA ），制藥廠商和學(xué)術(shù)性/非贏利組織（如 RADAR和Public Citizen）。風(fēng)險(xiǎn)管理2002年藥品局的領(lǐng)導(dǎo)協(xié)議成立特設(shè)工作組制定一個(gè)歐洲風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)策。特設(shè)該工作組考慮高水平地對(duì)觀察歐洲藥物警戒資源的指導(dǎo)，以促進(jìn)更好地利用專家的意見和進(jìn)一步激勵(lì)合作者的工作。中國藥物警戒1999年11月中國頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）。2002年底各省、市、自治區(qū)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。7月由國家食品藥品年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法法

17、規(guī)文件正式頒布，同年2004監(jiān)督管理局、藥品評(píng)價(jià)中心、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主辦的中國藥物警戒雜志（Chi nese JOurnal of P harmacovigila nee） 創(chuàng)刊。11月全國藥品不良反應(yīng)與臨床安全用藥學(xué)術(shù)會(huì)議在上海召開，大會(huì)主題為加強(qiáng)藥物警戒，促進(jìn)合理用藥”。2007年11月29日舉行第一屆中國藥物警戒研討會(huì)，我國將在現(xiàn)有藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系基礎(chǔ)上建立藥物警戒制度。美國警告辛伐他汀的嚴(yán)重肌損害風(fēng)險(xiǎn)2010年3月19日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA ）發(fā)布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他他汀類藥品相比，使用最高批準(zhǔn)劑量80mg的辛伐他汀發(fā)生肌肉損害的風(fēng)險(xiǎn)升高。辛伐

18、他汀是降膽固醇藥，以單獨(dú)成份的通用名及商品名Zocor銷售，也有與依折麥布的復(fù)方制劑Torin以及與煙酸的復(fù)方制劑Simcor銷售。肌肉損害（也稱肌?。┦撬兴☆愃幤返囊阎涣挤磻?yīng)，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)越大。當(dāng)辛伐他?。ㄓ绕涫歉邉┝浚┡c某些藥物合并使用時(shí)肌病風(fēng)險(xiǎn)也可能升高。最嚴(yán)重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現(xiàn)嚴(yán)重腎損害， 甚至發(fā)展成為腎衰竭并導(dǎo)致死亡。導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡（65歲）、甲狀腺功能減退以及腎功能不全。肌病 及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他他汀類藥品的說明書中。此通告的發(fā)

19、布是基于 FDA正在評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)-降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效 性研究”（SEARCH ）。FDA也正在對(duì)來自其他臨床試驗(yàn)、觀察性研究、不良事件報(bào)告和處 方藥使用的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以便更好地了解高劑量辛伐他汀與肌肉損害之間的關(guān)聯(lián)性。SEARCH試驗(yàn)評(píng)估了 6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者 的主要心血管事件，初步結(jié)果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現(xiàn) 肌病的患者更多（52例0.9% vs. 1例0.02% ）。FDA對(duì)原始數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有 11例（0.02% ）發(fā)生了橫紋肌溶解癥，而20mg組未出現(xiàn)橫紋肌溶解 癥病例。FDA將在完成評(píng)估后更新此風(fēng)險(xiǎn)信息。FDA曾就辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的安全性問題發(fā)出過多次警 告。2008年，F(xiàn)DA警告當(dāng)辛伐他汀劑量超過 20mg時(shí)，與胺碘