抗凝血藥和促凝血藥

1、Review1、硝酸酯類是如何發(fā)揮抗心絞痛作用的？2、 硝酸酯類與 -R阻斷藥合用于心絞痛有何優(yōu)點？3、不同的變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄆつw黏膜的變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克、以滲出為主的過敏性疾病、預(yù)防過敏性疾?。┰撊绾芜x擇治療藥物？Drugs Acting on the Blood and Hematopoietic System（1）The Department of Pharmacology 辛志偉第1節(jié) 抗凝血藥Anticoagulants 第2節(jié) 促凝血藥 Coagulants目的和要求目的和要求To be master：肝素、維生素K的藥理作用、用途和不良反應(yīng)。To be familiar wit

2、h：常用抗凝血藥與促凝血藥的作用機制。To be known：其他抗凝血藥與促凝血藥的特點與用途。Professional terms：coagulants；anticoagulants；heparin；warfain；vitamin K；urokinase第1節(jié) 抗凝血藥 anticoagulants一、概述（一）生理性止血過程：1、血管收縮；2、血小板粘附與聚集；3、內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)的啟動（血栓形成）（二）凝血與抗凝血系統(tǒng)：1、組成：凝血系統(tǒng)：全部凝血因子 抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶、纖溶系統(tǒng)2、關(guān)系：相輔相成，對立統(tǒng)一。Fig.Anticoagulants 2（三）抗凝血藥的分類：1、凝血酶抑

3、制藥；2、香豆素類；3、鈣離子絡(luò)合藥；4、促纖維蛋白溶解藥；5、抗血小板藥二、常用抗凝血藥（一）凝血酶抑制藥1、肝素類（依賴AT-）【來源】 肝素（Heparin）最初得自肝臟；現(xiàn)多從豬的腸黏膜及豬、牛的肺中提取。肝素經(jīng)化學(xué)或酶解后即得低分子量肝素（Low molecular weight heparin, LMWH ）。Anticoagulants 3【化學(xué)】 肝素類為具強酸性的黏多糖硫酸酯。肝素分子量530 kDa，平均12 kDa；低分子量肝素平均分子量低分子量肝素。注意觀察病人，控制劑量，監(jiān)測凝血時間及部分凝血酶時間，必要時用魚精蛋白解救（11.5 mg魚精蛋白可中和100 u肝素）。

4、Anticoagulants 6（2）血小板減少：肝素可促進PF4釋放并與之結(jié)合后引起免疫反應(yīng)；低分子量肝素較少引起。停藥可恢復(fù)。（3）其他：偶致過敏；肝素久用可致骨質(zhì)疏松與激活破骨細胞有關(guān)，低分子量肝素少致；可致早產(chǎn)及死胎，孕婦忌用?！窘砂Y】 過敏、有出血傾向、嚴重高血壓、血小板減少、肝腎功不全、外傷及術(shù)后、細菌性心內(nèi)膜炎、活動性肺結(jié)核、孕產(chǎn)婦等。Anticoagulants 7【藥物相互作用】 （1）堿性藥、硝酸甘油可降低肝素活性，忌合用。（2）與其他有抗凝作用的藥（非甾體抗炎藥、雙嘧達莫、右旋糖酐等）合用，易致出血。 （3）與糖皮質(zhì)激素、依他尼酸合用可致胃腸出血。（4）與降血糖藥（胰島

5、素、磺酰脲類）合用可致低血糖。（5）與ACEI合用可致高血鉀。Anticoagulants 8【常用藥物】 肝素（Heparin）；低分子量肝素：依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗西肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）等。2、硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E（依賴HC）【來源與性質(zhì)】 兩者均廣泛存在于動物組織中。前者為糖胺聚糖，后者為酸性粘多糖?！舅幚碜饔谩?機制：（1）刺激HC生成，促進肝素與凝血酶的結(jié)合；（2）促進t-PA的釋放，促進纖維蛋白水解Anticoagulants 9特點：抗凝作用醋硝香豆素雙香豆素（慢而不規(guī)則）。分布：血漿蛋白

6、結(jié)合率高（99%）消除：華法令與雙香豆素主經(jīng)肝代謝后隨尿排泄；醋硝香豆素主以原形經(jīng)腎排泄。Anticoagulants 11【藥理作用】作用機制：抑制過氧化物還原酶抑制肝合成有活性的凝血因子、。特點： 口服有效；作用慢而持久； 僅體內(nèi)抗凝【臨床應(yīng)用】體內(nèi)抗凝：病急者可與肝素同時用，待本類藥 顯效后，撤掉肝素。Fig.Anticoagulants 12【不良反應(yīng)】1、出血：需控制凝血酶原時間為1824 s，必要 時靜注大量Vit.K或輸鮮血。2、華法令可透過胎盤，影響胎兒骨骼及血液蛋白的 -羧化作用，影響胎兒骨骼發(fā)育，孕婦禁用。3、罕見“華法令誘導(dǎo)的皮膚壞死”：多發(fā)生于用藥后37天?！舅幬锵嗷プ?/p>

7、用】1、阿司匹林、保泰松等血漿蛋白強結(jié)合型藥，可使本類藥游離型藥物濃度增加，作用增強。Anticoagulants 132、維生素K缺乏時，本類藥物作用增強。3、肝病時，凝血因子合成減少，本類藥作用增強。4、藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平 等），可加速本類藥代謝，降低其作用?！境Ｓ盟幬铩侩p香豆素（dicoumarol）；華法令（warfarin, 芐丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol， 新抗凝）Tab.Anticoagulants 14（三）鈣離子絡(luò)合藥枸櫞酸鈉（Sodium Citrate）【藥理作用】作用機制：絡(luò)合Ca2+特點： 僅適于體外抗凝；價廉【臨床應(yīng)用】

8、體外抗凝：保存血液、保存抗凝血標本【不良反應(yīng)】 低血鈣：每輸入1000 ml庫存血，應(yīng)加5%氯化鈣或10%葡萄糖酸鈣10 ml。Anticoagulants 15（四）促纖維蛋白溶解藥 （fibrinolytics）【藥理作用】 溶解新鮮血栓。作用機制： 直接或間接激活纖溶酶纖維蛋白溶解特點： 既溶栓又抗凝；易溶新鮮血栓；易致出血【臨床應(yīng)用】 急性血栓栓塞性疾?。ㄓ盟幵皆缧Ч胶茫！境Ｓ盟幬铩縏ab.Anticoagulants 16（五）抗血小板藥【藥理作用】基本作用：抑制血小板黏附、聚集與釋放 特點：較少引起出血?！九R床應(yīng)用】 預(yù)防因血小板激活引起的血栓形成?！境Ｓ盟幬铩?1、抑制血小板

9、代謝藥；2、抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化藥；3、凝血酶抑制藥；4、血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥Tab.第2節(jié) 促凝血藥（止血藥） Coagulants一、分類1、促有活性的凝血因子生成藥：維生素K2、凝血酶3、抗纖溶藥：氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸4、縮血管藥：NA、AD、垂體后葉素5、促血小板生成藥：酚磺乙胺二、常用促凝血藥Coagulants 2（一）促有活性的凝血因子生成藥維生素 K（Vitamin K）【來源與性質(zhì)】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(動物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4【藥理作用】 促進肝合成有活性的凝血因子、促進凝血作用機制：Fig.Coagulants 3【臨床應(yīng)用

10、】 各種維生素K缺乏引起的出血 膽道阻塞、膽瘺、慢性腹瀉、新生兒或早產(chǎn)兒出血、香豆素類及水楊酸類藥物誘發(fā)的出血、久用廣譜抗生素引起的出血。【不良反應(yīng)】K1：靜注過快可致面部潮紅、出汗、血壓下降、甚至虛脫，主張肌注。K3、K4：常致惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)；大量可致新生兒、早產(chǎn)兒及G-6-PD缺乏者發(fā)生急性溶血，誘發(fā)或加重黃疸。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。Coagulants 4（二）凝血酶（thrombin）【來源】 豬、牛血【藥理作用】1、促纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白止血2、促上皮細胞有絲分裂促創(chuàng)傷愈合【臨床應(yīng)用】 各種小血管、毛細血管及實質(zhì)臟器出血；創(chuàng)面出血?！静涣挤磻?yīng)】 過敏Coagulants 5（

11、三）抗纖溶藥【藥理作用】 抑制纖維蛋白溶解而止血機制：競爭性抑制纖溶酶原激活因子抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶抑制纖維蛋白溶解止血【臨床應(yīng)用】 各種纖溶亢進性出血 含纖溶酶原激活因子多的組織或器官，如子宮、卵巢、前列腺、甲狀腺、腎上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期?！静涣挤磻?yīng)】 過量致血栓形成。Coagulants 6【常用藥物】（四）促血小板生成藥酚磺乙胺（Etamsylate, ,止血敏, 止血定, 羥苯磺乙胺）【藥理作用與臨床應(yīng)用】1、促血小板生成：用于血小板減少性出血2、降低毛細血管通透性：用于毛細血管透性增加引起的出血。Tab.Coagulants 7【不良反應(yīng)】 僅偶見過敏。（五）縮血管

12、藥【藥理作用】 收縮血管止血【臨床應(yīng)用】 血管破裂性出血?！境Ｓ盟幬铩縏ab.一、抗凝血藥：為一類能抑制血液凝固防止血栓形成的藥物。臨床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。1、凝血酶抑制藥： 肝素類(體內(nèi)外)；硫酸皮膚素與硫酸軟 骨素E；水蛭素 2、香豆素類(體內(nèi))3、鈣離子絡(luò)合藥 ：枸櫞酸鈉(體外)4、促纖維蛋白溶解藥 (溶栓)5 、抗血小板藥：抑制血小板代謝藥；抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化藥；凝血酶抑制藥；血小板膜GPb/a受體阻斷藥SummarySummar y 2二、促凝血藥 (止血藥)：為一類能促進生理止血過程，制止出血的藥物1、促凝血因子生成藥(Vit. K)：Vit. K缺乏出血2、凝血

13、酶：小血管、毛細血管及實質(zhì)臟器出血3、抗纖溶藥(氨甲苯酸, 氨甲環(huán)酸)：纖溶亢進出血4、促血小板生成藥(酚磺乙胺)：血小板減少或毛細血管透性增加性出血。5、縮血管藥(NA、AD、垂體后葉素)：血管破裂性出血Questions1、抗凝血藥和促凝血藥各有哪些藥物?2、下列藥物過量的拮抗藥各是什么? （1）肝素; （2）香豆素類（3）鏈激酶; （4）枸櫞酸鈉 To prepare Lessons for Next ClassSection 3 antianemia drugsSection 4 preparation for blood volume expansion 組織損傷血管收縮血管內(nèi)皮下膠

14、原暴露血小板聚集并釋放PF、PL、ADPa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)aa(Ca2+、PL）aa(凝血酶）(Ca2+、V、PL） a(纖維蛋白)(、Ca2+)外源性凝血系統(tǒng)AT、FDP纖溶酶抑肽酶纖溶酶原激活物原激活物、止血芳酸止血環(huán)酸SK肝素UKBack肝素與低分子量肝素作用機理HeparinAT-a/aaLMWHAT-HeparinAT-a說明：1、AT-為因子、等含絲氨酸殘基的蛋白酶的抑制劑。肝素與之結(jié)合后，可使其活性增強上千倍。2、低分子量肝素對a選擇性高， 且其抗a的活性高于肝素，故可出現(xiàn)抗凝與引起出血相分離。Back凝血因子、的活化氧化型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽氫醌型VitK無活性的凝血因子、（末

15、端為谷氨酸殘基）VitK環(huán)氧化物有活性的凝血因子、（末端為 -羧谷氨酸殘基）香豆素類水楊酸類過氧化物還原酶 -谷氨酰羧化酶香豆素類Vitamin K常用香豆素類藥物藥物藥物日用量日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)持續(xù)時間持續(xù)時間(d)雙香豆素雙香豆素(dicoumarol)華法令華法令(warfarin)醋硝香豆素醋硝香豆素(acenocoumarol)25150515412103010608367224483448473524Back常用促纖溶藥藥物藥物來源來源主要特點主要特點鏈激酶鏈激酶(SK)尿激酶尿激酶(UK)阿尼普酶阿尼普酶(APSAC)重組葡激酶重組葡激酶(SAK)組織型

16、纖溶組織型纖溶酶原激活劑酶原激活劑(t-PA) -溶血性鏈溶血性鏈球菌培養(yǎng)液球菌培養(yǎng)液人尿及人胚人尿及人胚腎腎鏈激酶與茴鏈激酶與茴?；w溶酶?；w溶酶原的復(fù)合物原的復(fù)合物金葡菌金葡菌人體各組織人體各組織有抗原性；溶栓作用強；間接激活纖溶酶有抗原性；溶栓作用強；間接激活纖溶酶無抗原性無抗原性；溶栓作用弱；直接激活纖溶酶；溶栓作用弱；直接激活纖溶酶適用于對鏈激酶過敏者適用于對鏈激酶過敏者有抗原性；有抗原性；能選擇性與血凝塊中纖維蛋白結(jié)能選擇性與血凝塊中纖維蛋白結(jié)合合，較少引起全身纖溶活性增強；作用緩慢而，較少引起全身纖溶活性增強；作用緩慢而持久持久抗原性較強；抗原性較強；對血栓中纖溶酶原親和力高對

17、血栓中纖溶酶原親和力高無抗原性無抗原性； 能選擇性激活血栓中巳與纖維能選擇性激活血栓中巳與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原蛋白結(jié)合的纖溶酶原，較少引起全身纖溶活性增，較少引起全身纖溶活性增強；作用強、快、短強；作用強、快、短(需靜滴給藥需靜滴給藥)Back常用抗血小板藥 1藥物藥物作用機理作用機理備注備注阿司匹林阿司匹林(Aspirin)利多格雷利多格雷(ridogrel)匹可托安匹可托安(picotamine)雙嘧達莫雙嘧達莫(dipyridamole)噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)抑制抑制COX減少減少TXA2合成；抑制合成；抑制t-PA釋放釋放

18、減少纖溶酶的形成減少纖溶酶的形成減少纖維蛋白減少纖維蛋白溶解引起的血小板激活。溶解引起的血小板激活。 抑制抑制TXA2合成酶合成酶減少減少TXA2生成；生成；阻斷阻斷TXA2受體受體拮抗拮抗TXA2作用。作用。抑制抑制PDE并激活并激活A(yù)C 增加胞內(nèi)增加胞內(nèi)cAMP；促進促進PGI2合成并增強合成并增強PGI2活性；抑制活性；抑制血小板內(nèi)血小板內(nèi)COX減少減少TXA2合成。合成。抑制抑制ADP誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的 -顆粒分泌；抑制纖顆粒分泌；抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合；拮抗維蛋白原與受體結(jié)合；拮抗ATP對腺苷對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。酸環(huán)化酶的抑制作用。宜用小量宜用小量(4080mg/d)作用作用阿司匹

19、林，阿司匹林，不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少兼能阻抑動脈粥兼能阻抑動脈粥樣硬化早期的病樣硬化早期的病程?？芍挛改c反程?？芍挛改c反應(yīng)及血壓下降。應(yīng)及血壓下降。療效優(yōu)于阿司匹療效優(yōu)于阿司匹林林常用抗血小板藥 2藥物藥物作用機理作用機理備注備注噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)阿加曲班阿加曲班(argatroban)水蛭素水蛭素(hirudin)阿昔單抗阿昔單抗(abciximab)拉米非班拉米非班替羅非班替羅非班夫雷非班夫雷非班西拉非班西拉非班抑制抑制ADP誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的 -顆粒分泌；抑制纖顆粒分泌；抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合；拮抗維蛋白原與受體結(jié)合；拮抗ATP

20、對腺苷對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。酸環(huán)化酶的抑制作用。抑制凝血酶抑制凝血酶抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白蛋白；抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集與抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集與分泌。分泌。阻斷血小板膜阻斷血小板膜GPb/a受體，阻止血小受體，阻止血小板與纖維蛋白原、血管性血友病因子板與纖維蛋白原、血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮誘導(dǎo)因子等結(jié)合，阻止血）、內(nèi)皮誘導(dǎo)因子等結(jié)合，阻止血小板聚集。小板聚集。療效優(yōu)于阿司匹林療效優(yōu)于阿司匹林過量無特效對抗劑。過量無特效對抗劑。腎衰者慎用腎衰者慎用(主以主以原形經(jīng)腎排泄原形經(jīng)腎排泄)非肽類非肽類同上同上可口服可口服同上同上Back常用抗纖溶藥

21、Back常用縮血管止血藥Back常用凝血酶抑制藥藥物藥物主要特點主要特點主要用途主要用途阿加曲斑阿加曲斑水蛭素水蛭素 安全范圍小，安全范圍小，無特效對抗劑。無特效對抗劑。 抗原性弱?？乖匀酢?與阿司匹林合用于血栓與阿司匹林合用于血栓栓塞性疾病、涂于移植物栓塞性疾病、涂于移植物上防血栓形成。上防血栓形成。 主用于急性心肌梗死后主用于急性心肌梗死后的溶栓、術(shù)后血栓形成、的溶栓、術(shù)后血栓形成、血液透析、體外循環(huán)等。血液透析、體外循環(huán)等。BackAnticoagulants 7【藥物相互作用】 （1）堿性藥、硝酸甘油可降低肝素活性，忌合用。（2）與其他有抗凝作用的藥（非甾體抗炎藥、雙嘧達莫、右旋糖酐

22、等）合用，易致出血。 （3）與糖皮質(zhì)激素、依他尼酸合用可致胃腸出血。（4）與降血糖藥（胰島素、磺酰脲類）合用可致低血糖。（5）與ACEI合用可致高血鉀。Anticoagulants 8【常用藥物】 肝素（Heparin）；低分子量肝素：依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗西肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）等。2、硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E（依賴HC）【來源與性質(zhì)】 兩者均廣泛存在于動物組織中。前者為糖胺聚糖，后者為酸性粘多糖。【藥理作用】 機制：（1）刺激HC生成，促進肝素與凝血酶的結(jié)合；（2）促進t-PA的釋放，促進纖維蛋白水解Anticoagulants 12【不良反應(yīng)】1、出血：需控制凝血酶原時間為1824 s，必要 時靜注大量Vit.K或輸鮮血。2、華法令可透過胎盤，影響胎兒骨骼及血液蛋白的 -羧化作用，影響胎兒骨骼發(fā)育，孕婦禁用。3、罕見“華法令誘導(dǎo)的皮膚壞死”：多發(fā)生于用藥后