常用抗菌藥物的不良反應(yīng)及耐藥性

1、常用抗菌藥物的不良反應(yīng)及耐藥性目錄第一節(jié)常用抗菌藥物的不良反應(yīng)2一、血液系統(tǒng)2二、過敏反應(yīng)3三、神經(jīng)系統(tǒng)4四、肺部5五、心臟5六、胃腸道6七、肝臟6八、腎臟7第二節(jié)細菌耐藥性的發(fā)生機制7一、細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機理7二、細菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳機理9第三節(jié)避免耐藥性產(chǎn)生的措施11一、嚴格掌握指征11二、加強抗菌藥物選擇的針對性11三、制定最佳的用藥方案11四、聯(lián)合用藥的原則12五、抗生素在醫(yī)院中實行分類管理制度12六、科學指導用藥13七、研制和開發(fā)新的藥物13第四節(jié)常見高度耐藥菌感染的治療13常用抗菌藥物的不良反應(yīng)及耐藥性教學與學習要求：掌握常用抗菌藥物的不良反應(yīng)。掌握細菌耐藥性的發(fā)生機制。掌握避

2、免耐藥性產(chǎn)生的措施。掌握常見高度耐藥菌感染的治療。正文目前抗生素不合理使用、濫用的問題日益嚴重，不僅造成細耐藥性的逐年增長，而且增加了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。第一節(jié)常用抗菌藥物的不良反應(yīng)大多數(shù)抗生素的安全性良好，但仍有許多抗生素伴有多種不良反應(yīng)，甚至是嚴重的致命性不良反應(yīng)。因此，有必要更多地了解抗生素的不良反應(yīng)，以便能更安全地使用抗生素。一、血液系統(tǒng)1、白細胞減少與血小板減少：各類抗生素常可引發(fā)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，而白細胞減少和血小板減少最為常見，全血細胞減少和貧血很少見。內(nèi)酰胺類抗生素和磺胺甲噁唑?qū)е掳准毎麥p少或血小板減少最常見。2、貧血：內(nèi)酰胺類抗生素可引發(fā)自身免疫性溶血性貧血；而甲氧芐啶-磺胺

3、甲噁唑則可伴發(fā)葉酸缺乏，進而導致巨幼細胞貧血。氯霉素引發(fā)不可逆性再生障礙性貧血較為罕見，但再生障礙性貧血是對氯霉素的一種特應(yīng)性反應(yīng)，且與劑量無關(guān)。3、免疫性血小板功能不全：某些抗生素可減少血小板計數(shù)或干預血小板功能。血小板凝集功能受損最常見于抗假單胞菌屬的青霉素，且呈劑量相關(guān)性，大劑量羧芐西林對血小板凝集的損害最大。4、臨床性出血：許多抗生素尤其是內(nèi)酰胺類可通過干擾依賴維生素K的凝血因子的合成，增加凝血酶原時間(PT)，頭孢西丁最常伴發(fā)臨床性出血。在喹諾酮類抗生素中，曲伐沙星可延長PT，而其它喹諾酮類藥物則未見此不良反應(yīng)。二、過敏反應(yīng)1、藥物熱：藥物熱是最常見的抗生素相關(guān)性過敏反應(yīng)，常見于內(nèi)酰

4、胺類和磺胺類。藥物熱病人的體溫在停用可疑藥物后72小時內(nèi)，可降到接近正常。藥物熱常伴有嗜酸細胞增多。2、皮疹：引發(fā)藥物熱的任何藥物都可誘發(fā)皮疹，但內(nèi)酰胺類和TMP-SMZ更常見。藥疹的表現(xiàn)可為斑丘疹或嚴重的Stevens-Johnson綜合征（一類多形糜爛性紅斑）。萬古霉素快速靜滴時，可伴發(fā)紅頸或紅人綜合征，但有這類癥狀的病人使用萬古霉素是安全的。緩慢靜滴萬古霉素，可消除或大大地減少這種不良反應(yīng)。3、變態(tài)反應(yīng)：就抗生素類藥物而言中，內(nèi)酰胺類藥物最常伴發(fā)變態(tài)反應(yīng)。TMP-SMZ亦?？烧T發(fā)變態(tài)反應(yīng)。研究顯示，對青霉素過敏的病人使用氨曲南、亞胺培南以及美洛培南是安全的。4、血清病反應(yīng)：血清病反應(yīng)可發(fā)

5、生于任何藥物，抗生素類藥物中則常見于內(nèi)酰胺類。病癥常出現(xiàn)在用藥后2周內(nèi)，伴有非特異性全身表現(xiàn)，包括低熱、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛。5、光過敏反應(yīng)：光過敏反應(yīng)常見于四環(huán)素、司帕沙星。光過敏罕見于多西環(huán)素和米諾環(huán)素以及其它喹諾酮類藥物。6、藥源性全身性紅斑狼瘡：許多藥物可誘發(fā)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。但抗生素誘發(fā)全身性紅斑狼瘡較為罕見。目前發(fā)現(xiàn)，異煙肼、米諾環(huán)素、呋喃妥因以及灰黃霉素可誘發(fā)全身性紅斑狼瘡。三、神經(jīng)系統(tǒng)抗生素可引起各種神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。最常見的有腦炎、癲癇、神經(jīng)肌肉阻滯以及肌肉痙攣等。1、腦?。耗X病是曲伐沙星常見的不良反應(yīng)。克拉霉素也可伴發(fā)腦病，抗生素誘發(fā)的腦病在停藥后可很快恢復。2、癲癇：抗生

6、素可誘發(fā)癲癇，其可能性取決于病人的癲癇閾和這種藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的神經(jīng)刺激作用。這類癲癇在停藥后可迅速緩解。3、神經(jīng)肌肉阻滯：眾所周知，氨基糖苷類抗生素可誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯。腹腔內(nèi)使用克林霉素可誘發(fā)短暫性呼吸停止。4、周圍神經(jīng)病：周圍神經(jīng)病最常見于異煙肼中毒，也可發(fā)生于灰黃霉素和環(huán)孢素。使用異煙肼的病人，應(yīng)同時服用維生素B6，以預防異煙肼誘發(fā)周圍神經(jīng)病。伴有腎功能不全的病人，長期使用大劑量呋喃妥因同樣可導致周圍神經(jīng)病。5、肌肉震顫和肌痛：肌肉震顫和肌痛傳統(tǒng)上伴發(fā)于金剛胺類藥物。金剛胺引起的帕金森病樣癥狀最常見于老年人。但減少老年人的用藥劑量可預防或消除這種不良反應(yīng)。曲伐沙星可引發(fā)孤立性肌肉震

7、顫或涉及全身的肌肉痙攣。6、耳中毒：耳中毒最常見于氨基糖苷類或非腸道用紅霉素。靜脈快速滴注紅霉素可導致耳聾。米諾環(huán)素可誘發(fā)眩暈或前庭中毒，但眩暈可在停藥后幾天內(nèi)消失。7、失明：抗生素很少導致病人失明。有報道，乙胺丁醇最常引發(fā)視力降低，可導致失明。如果用量不超過15mg/kg，則不會發(fā)生眼毒性反應(yīng)。四、肺部抗生素所致的肺部不良反應(yīng)較為少見。1、急性肺部反應(yīng)：抗生素引發(fā)的最常見肺部不良反應(yīng)是使用利福平初期的一種感冒樣癥狀。呋喃妥因的急性肺部反應(yīng)通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肺浸潤、不同程度的呼吸功能不全、胸腔積液以及嗜酸細胞增多，停藥后可迅速恢復。2、慢性肺部反應(yīng)：呋喃妥因的慢性肺部反應(yīng)可導致肺纖維化。慢性肺部

8、反應(yīng)沒有發(fā)熱、嗜酸細胞增多或胸腔積液等特征。慢性腎功能不全的病人，接受短程呋喃妥因，應(yīng)減少用量以避免發(fā)生慢性肺部中毒。五、心臟1、QT間期延長：誘發(fā)QT間期延長的最常見抗生素有靜滴紅霉素和某些喹諾酮類藥物等。抗生素誘發(fā)的QT間期延長可發(fā)生于用藥后不久，停藥后可恢復正常。心臟阻滯是抗生素的一種少見不良反應(yīng)。2、低血壓：抗生素誘發(fā)的低血壓常見于噴他脒，兩性霉素B和曲伐沙星也會誘發(fā)低血壓。曲伐沙星引起的低血壓時間較長，可達1224小時，因此需要補液和使用升壓藥，以維持血壓和器官灌注。六、胃腸道1、惡心和嘔吐：在抗生素類藥物中，口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性最差?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物常伴發(fā)惡心、嘔吐或腹部不適

9、，嚴重者可導致停藥。克拉霉素可誘發(fā)胃部不適和口味異常。多西環(huán)素和米諾環(huán)素可引起胃腸道不適，進餐時使用可大大減少胃腸道不適的發(fā)生率。2、非梭菌屬頑固性腹瀉：抗生素誘發(fā)非梭菌屬頑固性腹瀉最常見于大環(huán)內(nèi)酯類藥物。阿莫西林或曲伐沙星也可誘發(fā)這類腹瀉。3、梭菌屬頑固性腹瀉：某些抗生素可誘發(fā)梭菌屬頑固性腹瀉。在這方面，內(nèi)酰胺類首當其沖?？股卣T發(fā)的梭菌屬頑固性腹瀉可發(fā)生于用藥后的幾周內(nèi)。七、肝臟1、藥物誘發(fā)肝炎：異煙肼常伴發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶升高。苯唑西林是最常伴發(fā)肝炎的一種抗生素。單次口服或靜脈使用曲伐沙星后可誘發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶升高。2、膽汁郁積：紅霉素、呋喃妥因以及噻苯咪唑是最常見的誘發(fā)膽汁郁積的藥物。孕婦使用四

10、環(huán)素可伴發(fā)肝毒性反應(yīng)，且呈劑量相關(guān)性。3、肝壞死：急性肝壞死和肝功能衰竭可伴發(fā)于對氨基水楊酸、酮康唑或曲伐沙星。曲伐沙星的致命性肝壞死可能是一種特應(yīng)性過敏反應(yīng)，嚴重者可導致死亡。八、腎臟1、腎毒性：腎小管毒性比較常見，且常見于多種劑量的氨基糖苷類藥物。氨基糖苷類藥物誘發(fā)的腎小管功能不全，可發(fā)生于每日多次靜脈給藥的2周左右。萬古霉素很少或無腎毒性反應(yīng)。2、間質(zhì)性腎炎：間質(zhì)性腎炎大多與內(nèi)酰胺類抗生素有關(guān)。尿嗜酸細胞增多是抗生素誘發(fā)急性變態(tài)反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎的一個主要表現(xiàn)。一般情況下，停藥后腎功能可恢復正常。第二節(jié)細菌耐藥性的發(fā)生機制隨著抗菌藥的大量和長期使用，出現(xiàn)了越來越多的多重耐藥細菌，從而極大地

11、危害了人類自身的安全。因此，深入了解細菌的耐藥機理，對積極預防細菌耐藥性的產(chǎn)生，尋找新的抗菌藥具有重要的意義。一、細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機理細菌的耐藥性機理主要有生化機理和基因機理兩個方面。目前研究得比較清楚的生化機理主要有以下幾個方面：1、細菌產(chǎn)生破壞抗生素結(jié)構(gòu)的酶：這一類的耐藥細菌常?？梢援a(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進入細菌細胞內(nèi)的抗生素，使之失去生物活性。如：（1）-內(nèi)酰胺酶：使-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。（2）氨基糖苷類鈍化酶：包括磷酸轉(zhuǎn)移酶，腺苷酸轉(zhuǎn)移酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶三類。這些酶通過磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途徑對抗生素進行修飾而使其滅活。（3）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

12、：此酶的主要作用是使氯霉素類抗生素轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的代謝物。（4）紅霉素酯化酶：此酶的主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。2、靶位的改變：-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶分子為青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，氨基糖苷類和四環(huán)素抗菌藥物的作用靶位為核糖體的50S亞基，大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為核糖體的30S亞基，利福霉素類的作用靶分子為依賴于DNA的RNA聚合酶，喹諾酮類的作用靶分子為DNA解旋酶。這些作用靶位結(jié)構(gòu)的細微變化都有可能產(chǎn)生很強的耐藥性。3、滲透屏障：由于細菌細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，形成一道有效屏障，抗生素無法進入細胞內(nèi)達到作用靶位而發(fā)

13、揮抗菌效能。這類耐藥機制是非特異性的，主要見于革蘭氏陰性菌。因為革蘭氏陰性菌細胞壁黏肽層外面存在著類脂雙層組成的外膜，外層為脂多糖，由緊密排列的碳氮分子組成，阻礙了疏水性抗菌藥進入菌體內(nèi)。抗菌藥物分子越大，所帶負電荷越多，疏水性越強，則不易通過細菌外膜。外膜上還存在著多種膜蛋白，它們可形成特異性通道和非特異性通道，作為營養(yǎng)物質(zhì)和親水性抗菌藥物的通道。細菌發(fā)生突變失去某種特異膜蛋白后即可導致細菌耐藥性，另外由于外膜蛋白非特異性通道的缺失，使藥物不易通過而產(chǎn)生耐藥性。而在革蘭氏陽性菌中細胞膜被一層厚厚的肽聚糖細胞壁所包裹。盡管細胞壁具有很強的機械強度，但由于其結(jié)構(gòu)比較粗糙，幾乎不影響諸如抗菌藥物這

14、樣的小分子物質(zhì)擴散至細胞內(nèi)。4、藥物的主動外排系統(tǒng)：這是導致細菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因。目前認為主要有兩大類外排系統(tǒng)：特異性外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)。一般來說，兩個外排系統(tǒng)的作用各不相同。其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物，常常是某一類的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗生素或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復合物。它們被認為是由保護細菌細胞免受在生理代謝過程中所產(chǎn)生毒素損傷的內(nèi)在外排系統(tǒng)進化而來的。越來越多的主動外排系統(tǒng)在不同的細菌中被發(fā)現(xiàn)，而且編碼這些系統(tǒng)的基因可以通過它們所處的不同位置而垂直或水平傳遞給其他同種或異種細菌，從而使耐

15、藥性的情況更為嚴重。二、細菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳機理細菌可通過不同機制的遺傳變異產(chǎn)生對抗菌藥物的耐藥性。根據(jù)遺傳特性，可將細菌耐藥性分為兩類。1、自身基因突變：該類耐藥性來源于細菌固有的特征。即本身就有耐藥基因存在于其染色體上，也叫染色體介導耐藥性。一般是由于遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果，具有典型的種屬特異性，能夠代代相傳。細菌的這類耐藥性，一般對一種或兩種相類似的藥物耐藥，且比較穩(wěn)定，耐藥性的產(chǎn)生與消失與藥物接觸無關(guān)。在自然界中這類耐藥菌占次要地位。2、獲得外源基因：這類耐藥性是由于細菌獲得外源新基因而產(chǎn)生的。細菌外源耐藥性基因既可通過染色體垂直傳播而獲得，又可以通過質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子水平傳播而獲得。

16、因此，細菌耐藥性的傳播方式主要有轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、接合和轉(zhuǎn)座四種。（1）轉(zhuǎn)化主要指耐藥菌溶解后釋放出的DNA進入敏感菌體內(nèi)，其耐藥基因與敏感菌的同種基因重新組合，使敏感菌成為耐藥。轉(zhuǎn)化過程常限于革蘭氏陰性菌。（2）轉(zhuǎn)導主要是借助于噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌。由于噬菌體有特異性，且通過噬菌體傳播的DNA量很少，因此耐藥性的轉(zhuǎn)導現(xiàn)象僅能發(fā)生在同種細菌內(nèi)，通常僅能傳遞對一種抗生素的耐藥性。臨床上是金黃色葡萄球菌耐藥性轉(zhuǎn)移的唯一的方式。（3）接合主要是通過耐藥菌與敏感菌菌體的直接接觸，由耐藥菌將耐藥因子轉(zhuǎn)移給敏感菌。接合轉(zhuǎn)移不僅可在同種菌之間進行，也可在屬間不同種菌之間進行。通過接合方式，一次可完成對多種

17、抗生素耐藥性的轉(zhuǎn)移。這種方式主要出現(xiàn)在革蘭氏陰性細菌中，特別是在腸道菌中。（4）轉(zhuǎn)座子是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段，它隨意地插入或躍出別的DNA分子中，將耐藥性的遺傳信息進行傳遞，轉(zhuǎn)座子不能進行自身復制，必須依賴于細菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒而得以復制和繁殖。轉(zhuǎn)座子的宿主范圍廣，它可在革蘭氏陰性和陽性菌之間轉(zhuǎn)移，從而使耐藥基因的宿主范圍也擴大，是耐藥性傳播的一個重要原因。第三節(jié)避免耐藥性產(chǎn)生的措施目前，抗生素不斷推陳出新，但細菌的耐藥問題也日趨嚴重。除了細菌本身的微生物學特征可能促進耐藥性形成之外，另一原因就是抗生素的大量濫用。一、嚴格掌握指征嚴格指征即是區(qū)別是否用藥，對已確定為單純病毒感染或單

18、純性腹瀉、流感、腸痙攣者不使用抗生素，對于突發(fā)或嚴重感染的病人，如被懷疑或已知有細菌感染應(yīng)給予抗生素治療。二、加強抗菌藥物選擇的針對性在治療過程中，應(yīng)有針對性的選擇與所感染的致病菌相適應(yīng)的抗菌藥物，理想的方法是根據(jù)細菌培養(yǎng)和體外藥敏試驗結(jié)果來選擇?？咕幬锏倪x擇還必須全面考慮患者的個體特點，包括年齡、身體狀況，感染部位、感染的嚴重程度、肝腎功能以及合并用藥情況等等，在確保療效的同時，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。三、制定最佳的用藥方案抗菌藥物在體內(nèi)要發(fā)揮抑菌或殺菌作用，必須在靶細胞、靶器官達到有效濃度且維持一定時間。因為過高的藥物劑量增加不良反應(yīng)的發(fā)生機會，過低的藥物劑量不僅容易導致抗感染治療的失敗

19、，而且會增強對耐藥突變菌珠的選擇效應(yīng)。故應(yīng)掌握各藥的藥效學、藥動學及理化性質(zhì)，結(jié)合患者的病理、生理及免疫情況，制定恰當?shù)慕o藥方案。四、聯(lián)合用藥的原則一般感染情況下不要輕易聯(lián)合用藥，要在充分考慮到影響藥物作用的各種因素后制定合理的用藥方案，盡量避免長期用同一藥物，對多種疾病的治療也應(yīng)遵循輕、重、緩、急的原則，以免多種藥物相互作用而產(chǎn)生不良后果。五、抗生素在醫(yī)院中實行分類管理制度為使抗生素使用原則得以有效實施，各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)地方特點及本院情況制定相應(yīng)的處方原則。目前，國際上統(tǒng)一的辦法是將抗生素分為以下三類：非限制類、限制類和排除類。每類藥物具體規(guī)定不同的權(quán)限。1、非限制類：此類抗生素安全、有效，且價

20、格相對便宜。如青霉素G。2、限制類：由于某些耐藥菌的出現(xiàn)、價格因素或安全性原因，對某些抗生素規(guī)定一些限制性措施，限制程度分為若干級別。如規(guī)定每張?zhí)幏降呐渌幜?；?guī)定該藥的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥；該藥處方須經(jīng)某一級醫(yī)生同意，或由藥事管理委員會掌握使用等。限制類抗生素必須有管理機制，緊急情況下可給予初始劑量，而后再履行批準程序。3、排除類：此類藥物包括被認為沒有任何優(yōu)點超過現(xiàn)有藥物的抗生素。這些藥物僅在某些特殊情況下才可使用。所有新型抗生素應(yīng)歸入此類，直至相應(yīng)醫(yī)院藥事委員會認定它們在治療中的地位為止。六、科學指導用藥現(xiàn)在抗生素的檔次越來越高，價格越來越貴，不少人因此產(chǎn)生了一種誤解，最貴的就是最好的。更有一些

21、患者身體一有不適時便隨意服藥。如此的濫用抗生素，破壞了人體的微生態(tài)平衡，損害了健康，同時又使耐藥菌增多，因此，對患者要進行合理用藥指導。七、研制和開發(fā)新的藥物根據(jù)細菌耐藥性的發(fā)生機制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，尋找和研制具有抗菌活性，尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥；同時可以針對某些因細菌滅活酶而失效的抗菌藥物，尋找適當?shù)拿敢种苿?，與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時可保護藥物不受滅活酶的破壞而保存其抗菌活性。第四節(jié)常見高度耐藥菌感染的治療隨著抗生素的廣泛使用，耐藥菌株已成為引起臨床感染較為常見的病原菌。特別是醫(yī)院內(nèi)耐藥菌株的感染使病死率大幅增加，其治療已成為臨床上的難題。目前臨床常見的重要耐藥革蘭陽性菌有：1、耐

22、青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)：肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最主要的致病菌。20世紀60年代在澳大利亞分離出PRSP，隨后 PRSP感染遍及全球，我國PRSP的檢出率約為22.5%左右。由于PRSP高耐藥株常呈多重耐藥，故其所致感染的治療常選萬古霉素，其他如噁唑烷酮類藥物利奈唑烷(linezolid)和鏈陽性菌素類(streptogramins)等均在積累臨床經(jīng)驗。2、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)：MRSA由于其多重耐藥性給臨床治療帶來了很大的困難，特別是MRSA引起的院內(nèi)感染更為嚴峻。我國大、中城市MRSA的分離率高達30%甚至64% 。MRSA對氯霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷

23、類四環(huán)素類及復方磺胺甲噁唑等抗菌藥的耐藥率均很高。目前MRSA感染的治療主要依賴萬古霉素或去甲萬古霉素，尤其是對MRSA的多重耐藥株，糖肽類抗生素是有效治療的唯一選擇，必要時聯(lián)合用藥，常用者有萬古霉素或去甲萬古霉素與磷霉素或利福平聯(lián)合。3、耐萬古霉素腸球菌(VRE)：引起感染性疾病的腸球菌主要包括屎腸球菌、尿腸球菌、鳥腸球菌。腸球菌的耐藥性20世紀70年代表現(xiàn)為對氨基苷類藥物的耐藥，如慶大霉素、鏈霉素等；20世紀80年代出現(xiàn)了對-內(nèi)酰胺抗生素藥物及糖肽類藥物的耐藥，如萬古霉素和替考拉寧等；20世紀90年代則表現(xiàn)為多重耐藥性。國家細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)2000年共分離到 VRE54株。目前尚無理想的治

24、療VRE感染藥物，普遍采用聯(lián)合用藥，如氨芐西林加高濃度慶大霉素或鏈霉素、環(huán)丙沙星加高濃度慶大霉素加磷霉素等。控制感染和合理使用萬古霉素是遏制VRE蔓延的最好辦法。4、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)：VRE出現(xiàn)后人們就擔心VRSA的出現(xiàn)。1996年日本發(fā)現(xiàn)首株對萬古霉素低度耐藥的金黃色葡萄球菌，接著美國、法國也各分離到了。國家細菌耐藥性監(jiān)測中心就MRSA對萬古霉素抑菌圈的平均直徑統(tǒng)計學分析結(jié)果證明， MRSA 對萬古霉素抑菌圈的平均直徑正在變小。這表明，從總的趨勢上講MRSA對萬古霉素的敏感性確實降低了，VRSA的出現(xiàn)僅是時間問題。根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理使用抗生素是減緩VRSA出現(xiàn)的重要手段。5、非結(jié)核分支桿菌：非結(jié)核分支桿菌廣泛地分布于自然界(如土壤、水) 。近年來由非典型分支桿菌引起的感染受到人們的普遍重視，特別是醫(yī)院內(nèi)感染。非典型分支桿菌引起的感染由于細菌廣泛的耐藥性而給治療帶來困難，對常用的抗菌藥物幾乎全部耐藥。目前較為敏感的抗菌藥物有阿米卡星、克拉霉素、阿奇霉素、