病例分析-一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析

1、一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件， 是房顫治療策略中重要的一環(huán)。 近年來新型 口服抗凝藥 (NOAC) 如達比加群、利伐沙班等被證實可明顯減少腦卒中和血栓栓 塞并發(fā)癥，同時顯著降低顱內(nèi)出血的風險 1 。但是對于冠心病接受經(jīng)皮冠狀動脈 介入治療 (PCI)的房顫患者，既要抗凝又要抗血小板，充分抑制血栓形成的同時， 大大增加出血性并發(fā)癥的風險， 因此臨床藥師要高度重視， 在查房時密切關(guān)注患 者可能出血的情況，協(xié)助醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，調(diào)整用藥方案。1. 病例摘要2患者羅某，男， 70 歲，身高 169cm ，體重 69kg ，體重指數(shù)( BMI)，23k

2、g/M廣東居民，吸煙，每日 10 支/天。 2016-11-11 因反復(fù)心悸 8月余入院。患者 8 月余前 勞累后心悸，陣發(fā)性，持續(xù) 1 分鐘，偶有雙下肢乏力，無其它不適，未予重視。 3 月前外院體檢心電圖提示： 1.心房纖顫 2.完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。 期間未覺明顯 不適。現(xiàn)為進一步治療于我院就診，門診擬“心房顫動 ”收入住心內(nèi)科。既往史：有 “高血壓”病史20 余年，最高收縮壓 170mmHg ，長期服用 “厄貝沙 坦膠囊 ”，自訴收縮壓控制在 120-130mmHg ，舒張壓 70-80mmHg ； 10 年前有結(jié)核 病史，已治愈； 2 年前發(fā)現(xiàn) “結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 ”，未予處理。個人史、

3、家族史無特 殊。入院查體：體溫 36.4 ，脈搏 76次/分，呼吸 20 次/分，血壓 170/111mmHg, 心 律不齊，余查體未見異常。入院檢查：尿素氮 :7.0mmol/L ，肌酐 :89.80umol/L ，鉀 :3.90mmol/L ，凝血酶 原時間:15.4 秒，PT 國際標準化比值 :1.23 ，活化部分凝血活酶時間 :43.6 秒，PTT 比率 :1.30 ，凝血酶時間 :63.6 秒，谷草轉(zhuǎn)氨酶 :41.3U/L ，肌酸激酶 :196.5U/L 。入院診斷： 1. 心律失常 持續(xù)性心房顫動 完全性右束支傳導(dǎo)阻滯； 2. 高血壓 (2 級 很高危)； 3.雙葉結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

4、入院后完善相關(guān)檢查，初始治療方案給予厄貝沙坦片 150mg po qd 降壓、阿 托伐他汀鈣片 20mg po qd 穩(wěn)斑降脂、達比加群膠囊 0.11g po bid 抗凝、蘭索拉唑 腸溶片 15mg po bid 護胃等對癥支持治療(主要用藥情況表:見表 1)?；颊邤M行射頻消融術(shù)，第二天停達比加群，予低分子肝素4000IU ih q12h 抗凝橋接。因患者 3 月前體檢發(fā)現(xiàn)房顫，未排除冠心病，為明確冠脈病變， 2016-11-16 行冠脈造 影(CAG) ：LAD 支近段局限性狹窄約 80%，行 LAD 支 PCI 術(shù)。術(shù)后給予雙聯(lián)抗 血小板阿司匹林腸溶片 100mg po qd 和硫酸氫氯

5、吡格雷片 75mg po qd ，和低分子 肝素抗凝聯(lián)用， 2016-11-25 發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜出血。低分子肝素鈉說明書推薦，治療伴 有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓， 合并栓塞性疾病時， 150IU/kg ih qd 或 100IU/kg ih q12h ，預(yù)防靜脈血栓 2000 或 4000IU ih qd 即可?；颊叻款濐A(yù)防靜脈血栓，之 前給予的劑量 4000IU ih q12h 偏大， PCI 術(shù)后又用雙抗，藥師懷疑是藥物引起的 出血，建議減少低分子肝素用藥頻次， 醫(yī)生采納意見， 低分子肝素改為 4000IU ih qd，并予維生素 C 片 0.2g po tid 和卡波姆滴眼液滴眼，出血癥狀

6、逐漸減輕，于 2016-11-27 出血停止。 2016-11-29 患者行房顫 EPS+RFCA 射頻消融術(shù)轉(zhuǎn)律成功， 術(shù)后停用低分子肝素和阿司匹林，加用達比加群抗凝，于 2016-12-2 病情穩(wěn)定帶 藥出院，囑 1 周后心血管門診復(fù)診，不適隨診。表 1 ：患者主要用藥情況表藥品名稱用量用法頻次起始時間終止時間阿托伐他汀鈣片20mgpoqd2016.11.112016.12.2達比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.112016.11.12蘭索拉唑腸溶片15mgpobid2016.11.112016.11.16厄貝沙坦片150mgpoqd2016.11.112016.12.2低分

7、子肝素注射液4000IUihq12h2016.11.122016.11.25阿司匹林腸溶片100mgpoqd2016.11.162016.11.30硫酸氫氯吡格雷片75mgpoqd2016.11.162016.12.2艾司奧美拉唑鎂腸溶片20mgpoqd2016.11.162016.12.210%氯化鉀溶液15mlpoq2h2016.11.17臨時臨囑鹽酸胺碘酮片0.2gpotid2016.11.212016.12.2低分子肝素注射液4000IUihqd2016.11.252016.11.30維生素 C 片0.2gpotid2016.11.252016.12.2卡波姆滴眼液0.2g滴眼qid2

8、016.11.25臨時臨囑達比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.302016.12.22. 分析與討論2.1 引起該患者球結(jié)膜出血的原因引起球結(jié)膜出血的因素主要有外傷， 眼科疾病， 其它疾病如高血壓、 糖尿病、腎病的視網(wǎng)膜病變， 還有藥物因素等。 長期的高血壓會導(dǎo)致重要靶器官如心、 腦、 腎、眼的損害。 高血壓引起視網(wǎng)膜小動脈早期發(fā)生痙，攣 隨著病程進展出現(xiàn)硬化， 血壓急驟升高可引起視網(wǎng)膜滲出和出血， 視網(wǎng)膜動脈病變可反映小血管病變情況2 。患者入院時無眼科疾病，無外傷，否認糖尿病、腎病，有“高血壓 ”病史，常 規(guī)眼底鏡檢查未見明顯的高血壓眼底改變，住 院期間血壓控制在 110-1

9、49/65-92 mmHg, 在 2016-11-25 出現(xiàn)球結(jié)膜出血前未見血壓急驟升高，因此藥師認為該患 者長期高血壓可能引起視網(wǎng)膜小動脈痙 攣、 硬化，但不是引起球結(jié)膜出血的主要 因素。該患者入院診斷持續(xù)性房顫， 預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類。 NOAC 可特異性阻斷凝血鏈中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 在保證抗凝療效的同1 。口服抗時顯著降低出血風險，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達比加群酯 以直及接a 因子抑制劑利伐沙班等，有用藥方法簡單、大出血風險少等特點血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛。根據(jù)2016 年 PCI 指南 3C對HA2DS2-VAS 評分 2分、 HAS

10、-BLED 評分 3分需口服抗凝藥物的冠心病患者 （穩(wěn)定性冠心病和 ACS ）：建議不考慮支架類型， 口服抗凝藥物 +阿司匹林 （100 mg/d）、氯吡格雷（ 75 mg/d ）至少 1 個月，然后口服抗凝藥物 +阿司匹林（ 100 mg/d）或氯吡格雷（ 75 mg/d ）（持續(xù)時間根據(jù)臨床具體情況而定）（ IIa，C）。 該患者房顫合并冠心病，高血壓、年齡70 歲， CHA2DS2-VAS 評分 2 分， HAS- BLED 評分 3 分，有指征使用抗凝 +抗血小板藥。藥師認為給予低分子肝素4000IUih q12h 劑量偏大是導(dǎo)致患者出血的主要因素?；颊?016-11-16 行 CAG

11、+PCI 術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板和低分子肝素抗凝聯(lián)用，直到2016-11-25 發(fā)現(xiàn)患者球結(jié)膜出血，才把低分子肝素的給藥頻次由 q12h 改為 qd。結(jié)合患者入院時無眼科疾病， 其它降壓降脂抗感染護胃改善循環(huán)等藥物無出血的不良反應(yīng)， 抗栓藥物與不良反 應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系， 出血反應(yīng)符合已知的不良反應(yīng)類型， 低分子肝素的 劑量減半后， 出血反應(yīng)停止， 因此藥師高度懷疑是抗栓治療方案導(dǎo)致該患者的球 結(jié)膜出血。醫(yī)生平衡冠脈缺血和出血風險，考慮到患者已出現(xiàn)出血的不良反應(yīng)， 射頻消融術(shù)后停用阿司匹林和低分子肝素，加用達比加群抗凝合理。與低總之，藥師認為引起該患者球結(jié)膜出血主要是由藥物引起的不良反應(yīng)，

12、分子肝素的劑量偏大，雙聯(lián)抗血小板3. 房顫患者 PCI 術(shù)后的抗栓治療+抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案密切相關(guān)PCI 術(shù)后，為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成 ,雙聯(lián)抗血小板治療日益受到重視。 但是對于冠心病接受 PCI 術(shù)的房顫患者，僅進行雙聯(lián)抗血小板治療可增加患者死亡率和 主要心血管不良事件的發(fā)生率 4。三聯(lián)抗血小板藥物和抗凝聯(lián)合應(yīng)用30d 內(nèi)的嚴5重出血發(fā)生率為 2.6%4.6% ，而延長至 12 個月時則增加至 7.4%10.3% 。2016 年 ESC 房顫指南 推薦房顫使用口服抗凝藥物（ OAC ）者，如無 NOAC（ 阿哌沙班、達比加群酯、依度沙班、利伐沙班 拮抗劑（I,A） 。穩(wěn)定性冠心病合并房顫，

13、 使用阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥，）禁忌證，應(yīng)首選 NOAC ，次選維生素 K 有卒中風險的患者， 在 PCI 支架術(shù)后推薦3 種藥物聯(lián)治療 1 個月（ a,B）?？鼓涂寡“逅幬锫?lián)合使用， 尤其是三聯(lián)同時合用時， 用藥時程應(yīng)盡量縮短， 同 時平衡冠脈缺血和出血的風險（ a,B）；對于某些患者，使用氯吡格雷加口服 抗凝藥的雙聯(lián)治療方案可以替代三聯(lián)治療方案（ a,C ）。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，亞洲房顫患者應(yīng)用 NOAC 尤其是達比加群酯的獲益超過非亞洲人7。NOAC 也影響凝血功能，但并不作為調(diào)整藥物用量的指標，應(yīng)用1 過程中勿需常規(guī)監(jiān)測凝血功能更便于患者長期治療。2014 AHA/ACC/H

14、RS 指南指出 8對非瓣膜性房顫患者， 使用華法林不能維持治療 INR 范圍時， 推薦使用凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑（達比加群、 利伐沙班或阿哌沙班） （C ）。LarsenTB 等文獻報道 9在有效性、安全性方面，所有的NOACs 通?？商娲A法林；在死 亡、任何出血或主要出血發(fā)生率方面，阿哌沙班和達比加群顯著低于華法林Lauffenburger J C 等研究也表明： 在房顫患者日常管理臨床實踐中， 相比華法林，達比加群是安全、更有效的，能潛在地替代華法林抗凝10。 RE-LY 研究提示，口服低劑量達比加群酯 （110 mg ，每日 2 次 ）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林

15、相似， 并可降低大出血的發(fā)生率， 明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率； 而大劑 量達比加群酯 （150 mg,每日 2 次）與華法林相比可進一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血 栓栓塞事件， 大出血的發(fā)生率與華法林相近； 且大劑量達比加群酯和華法林相比 是唯一減少缺血性腦卒中的 NOAC 11 。綜上所述， 結(jié)合患者的具體情況， 因三聯(lián)抗栓藥物的治療方案引起患者眼球給予氯吡格雷和新型口結(jié)膜出血，待 PCI 術(shù)后醫(yī)生權(quán)衡冠脈缺血和出血的風險， 服抗凝藥達比加群二聯(lián)的治療方案合理有效。4. 小結(jié) 該房顫合并冠心病患者因雙聯(lián)抗血小板+ 抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案導(dǎo)致球結(jié)膜出血的病例， 藥師認為低分子肝素抗凝的劑量偏大是主要因

16、素， 建議減少低分 子肝素用藥頻次，醫(yī)師采納意見。通過這個病例，個人體會到：作為臨床藥師， 應(yīng)該熟練掌握藥品說明書和積極查閱相關(guān)指南， 在醫(yī)生給予抗栓藥物治療時， 我 們應(yīng)該關(guān)注患者出血的發(fā)生、 進展是否與藥物有關(guān)， 及時幫助醫(yī)生調(diào)整藥物劑量 和方案，充分發(fā)揮藥師的作用，為醫(yī)生和患者服務(wù)。參考文獻：1中國醫(yī)師協(xié)會心律學(xué)專業(yè)委員會心房顫動防治專家工作委. 心房顫動 :目前的認識和治療建議 -2015J.中華心律失常學(xué)雜志 , 2015, 19(5):321-384.2劉力生. 中國高血壓防治指南 2010J. 中華心血管病雜志 , 2011, 9(7):579-616.3 韓雅玲. PCI 圍術(shù)

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