糖皮質(zhì)激素治療腎臟疾病的專家共識文字版

1、糖皮質(zhì)激素治療腎臟疾病的專家共識免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的重要方法。自1935年第一個糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以來，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用十分廣泛。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有嚴(yán)格適應(yīng)證，使用不當(dāng)會造成嚴(yán)重的副作用，因此有必要規(guī)范糖皮質(zhì)激素的使用。一、糖皮質(zhì)激素的定義糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid,GC）是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸（HPA）通過促腎上腺

2、皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。二、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理 主要包括四個方面，不同劑量和用法時，作用機(jī)制和途徑不完全相同。小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。大劑量使用時，則可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。見附錄1。三、糖皮質(zhì)激素的作用 糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。見附錄2。四、糖皮質(zhì)

3、激素的種類和臨床選擇糖皮質(zhì)激素的種類繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效三種。短效：生物半衰期612h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期1236h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期4872h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會對其作用產(chǎn)生很大影響。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是由21個碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1=C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。氫化可的松則無C1=C2結(jié)構(gòu)。C6位甲基化（如甲潑尼龍）,可使親脂性增加,組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性

4、增加。另外，C11位羥基化（潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等）則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時使用一方面不會增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一： C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位； 為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；

5、與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用； 與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的； 血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對一個確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性關(guān)系來預(yù)測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對患者病情所帶來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少； 甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加，而潑尼

6、松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時潑尼松有效血藥濃度下降； 鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。不同種類激素的作用特點(diǎn)比較 抗炎 等效 糖皮質(zhì)激 鹽皮質(zhì)激 血漿 與胎兒肺部 對HPA軸 對HPA軸 強(qiáng)度 劑量 素作用 素作用 半衰期 受體親和力 抑制作用 抑制時間 （mg） （min） （20C時） (d) 氫化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.251.50潑尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.251.50潑

7、尼松龍 4 5 4 0.8 200 220 4 1.251.50甲潑尼龍 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.251.50氟羥潑尼松龍 5 4 190 5 2.25倍他米松 25 0.75 2030 0 100300 710 50 3.25地塞米松 25 0.75 2030 0 100300 540 50 2.75五、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素，包括活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù)。有以下情況時使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，用藥過程中密切隨訪，及時防治副作用，包括嚴(yán)重感染但(病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等)，嚴(yán)重的骨

8、質(zhì)疏松，嚴(yán)重糖尿病，嚴(yán)重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。六、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法1. 口服用藥：成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松（龍）（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/d。建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對HPA軸的抑制作用。逐步減量，減量時也可采取隔日清晨頓服。2. 靜脈用藥： 嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴(yán)重時也可應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。七、激素治療反應(yīng)的判斷 在腎病綜合征時，根據(jù)應(yīng)用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應(yīng)。 l 激素敏感：足量潑尼松

9、（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶節(jié)段性腎小球硬化患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效的時間可延長到16周。l 激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。l 激素抵抗： 使用足量潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d 8周無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時間應(yīng)延長為16周。八、糖皮質(zhì)激素的副作用糖皮質(zhì)激素的副作用取決于劑量和時間。一般大劑量或長期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。主要副作用包括：1. 腎上腺：腎上腺萎縮，庫欣綜合征；2. 心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動脈粥樣硬化、

10、血栓形成；3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變；4. 胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出血，胰腺炎，消化性潰瘍；5. 免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；6. 皮膚：萎縮，傷口愈合延遲，紅斑，多毛，口周皮炎，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的痤瘡、紫紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張等；7. 骨骼肌肉系統(tǒng)：骨壞死，肌萎縮，骨質(zhì)疏松癥，長骨生長延緩；8. 眼：白內(nèi)障，青光眼；9. 腎：水鈉潴留，低鉀血癥；10. 內(nèi)分泌系統(tǒng)：對內(nèi)源性垂體下丘腦軸的抑制導(dǎo)致腎上腺萎縮和腎上腺皮質(zhì)功能低下，類固醇性糖尿病11. 生殖系統(tǒng)：青春期延遲，胎兒發(fā)育遲緩。性腺機(jī)能減退改變。九、糖皮質(zhì)激素在常見腎臟疾病中的應(yīng)用一般建議在腎活檢明確病理診斷的

11、基礎(chǔ)上結(jié)合病因和臨床特點(diǎn)決定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，選擇合適的種類、劑量、使用方法和時間。需密切評估療效、不良反應(yīng)，根據(jù)病情及時調(diào)整治療方案。適應(yīng)證1. 腎小球疾病 原發(fā)性腎小球疾病n 微小病變腎病(MCD)n 局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)n 膜性腎病(MN)n 膜增生性腎小球腎炎(MPGN) n IgA 腎病和系膜增殖性腎炎(MsPGN)n 新月體腎炎 繼發(fā)性腎小球疾病n 狼瘡性腎炎(LN)n 系統(tǒng)性血管炎(SV)：如 MPA，WGn 其它：干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紫癜性腎炎等2. 腎小管-間質(zhì)疾病包括特發(fā)性間質(zhì)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等所致小管間質(zhì)性腎炎、藥物引起的小管間質(zhì)腎

12、炎。3. 腎移植排異反應(yīng)的防治1. 腎小球疾病 原發(fā)性腎小球疾?。?）微小病變腎病糖皮質(zhì)激素對微小病變腎病治療效果較好。但隨著患者年齡增加，糖皮質(zhì)激素的有效率有下降趨勢。對兒童MCD-NS，推薦潑尼松（龍）口服60mg/m2/d(不超過80 mg/d)或甲潑尼龍48 mg/m2/d，治療4-6周后（90%的患者尿蛋白可以轉(zhuǎn)陰），改為隔日潑尼松（龍）40mg/m2，或甲潑尼龍32 mg/m2，標(biāo)準(zhǔn)療程是8周，但停藥后復(fù)發(fā)率高，可延長維持治療用藥時間。隔日療法治療4周后，每月減少隔日治療劑量的25%，總療程6個月以上，可減少復(fù)發(fā)率。成人近25%的腎病綜合征患者為MCD，糖皮質(zhì)激素療效較兒童略差，常

13、需要更長時間的糖皮質(zhì)激素治療。治療起始劑量以潑尼松（龍）1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/d。約60成人患者于足量激素治療8周獲得緩解，尚有1520患者于治療后12-16周獲得緩解。故如足量激素治療8周未獲得完全緩解時，排除可逆因素和合并癥后，可適當(dāng)延長足量激素治療至12-16周，但需注意防治副作用。完全緩解2周后開始減量，每2周減去原劑量的510。并以每日或隔日510mg或甲潑尼龍4-8mg，維持相當(dāng)長時間后再停藥，根據(jù)病情選擇療程，一般總療程不短于4-6個月。（2）局灶節(jié)段性腎小球硬化對于表現(xiàn)為腎病綜合征的局灶節(jié)段性腎小球硬化患者，糖皮質(zhì)激素治療方案

14、可參照微小病變腎病，但維持治療時間需酌情延長。單純激素治療療效常有限，且起效較慢，部分和完全緩解率僅1540，成人中位完全緩解時間為3-4個月。對于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，需加用免疫抑制劑治療。（3）膜性腎病特發(fā)性MN約占成人NS的30， 其中40%-50病變呈良性進(jìn)展，25有自愈傾向，約25進(jìn)展至終末期腎病。單用糖皮質(zhì)激素治療常常無效或療效非常有限，應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑。一般主張表現(xiàn)為嚴(yán)重腎病綜合征、腎功能減退時使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素劑量為潑尼松（龍）0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，如治療獲得完全或部分緩解，則激素酌情減量并維持，總療程至少6-12月。（

15、4）膜增生性腎小球腎炎 膜增生性腎小球腎炎，也稱為系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療原發(fā)性膜增生性腎小球腎炎(MPGN)的療效不肯定，目前也無較為統(tǒng)一的治療方案。糖皮質(zhì)激素治療可能對改善I型 MPGN患者的腎功能有效，尤其對兒童。（5）IgA腎病原發(fā)性IgA腎病的臨床和病理表現(xiàn)多樣，應(yīng)根據(jù)腎臟病理和臨床情況選擇適當(dāng)治療方法，強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其它藥物（免疫及非免疫藥物）的綜合治療。l 尿蛋白定量小于1.0g/24hr的患者，尚無足夠證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素治療有效。l 24 h尿蛋白定量介于1.0g-3.5 g，如腎功能正常時，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；如腎功能減退，腎活檢病理為活動性的、

16、增殖性病變?yōu)橹?，可以考慮糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素用法為：潑尼松(龍) 0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，持續(xù)給藥68周后逐漸減量，減量至每日或隔日510mg時維持。總療程為6個月或更長時間。l 尿蛋白定量3.5g/24h，臨床為腎病綜合征、病理表現(xiàn)輕微者，治療同MCD。若病理提示嚴(yán)重的腎小球硬化及間質(zhì)纖維化，則糖皮質(zhì)激素療效常較差，如用藥后尿蛋白無明顯減少，則根據(jù)病情及時減量并停藥。l 臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，腎臟病理提示為IgA腎病-新月體腎炎類型的，治療同急進(jìn)性腎炎，需用甲潑尼龍沖擊治療。甲潑尼龍0.51g/d沖擊3天，根據(jù)病情可重復(fù)l

17、2個療程，然后予潑尼松（龍）0.6-1.0mg/kg或甲潑尼龍0.5-0.8mg/kg口服治療，療程同上。l 臨床表現(xiàn)為單純性鏡下血尿，不主張用激素治療。l 腎功能檢查明顯減退，病理表現(xiàn)為重度慢性硬化性病變，不建議激素治療（6）新月體腎炎：必須根據(jù)腎活檢分型治療。根據(jù)免疫病理分為三型，各型有不同的病因。l I型：抗GBM型。足量糖皮質(zhì)激素（潑尼松（龍）每日1mg/kg或甲潑尼龍每日0.8mg/kg），或先給予甲潑尼龍1.0g/d(或每日30mg/kg)3天，可根據(jù)病情重復(fù)使用甲潑尼龍沖擊，繼之足量糖皮質(zhì)激素治療，聯(lián)合其它免疫抑制劑。根據(jù)病情決定維持治療時間。同時可進(jìn)行血漿置換或免疫吸附治療。l

18、 II型：免疫復(fù)合物型?？梢娪谠l(fā)性腎炎，如IgA腎病、鏈球菌感染后腎炎等，或繼發(fā)性性腎炎，如狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、冷球蛋白血癥性腎炎等。少部分原因不明，即特發(fā)性。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，具體用法參見I型新月體腎炎。l III型：參照系統(tǒng)性血管炎（7） 其它：急性鏈球菌感染后腎炎(除病理表現(xiàn)為II型新月體腎炎外)一般不用激素治療。 繼發(fā)性腎小球疾病（1）狼瘡性腎炎提倡個體化的治療方案。以腎病理活檢為主要的治療依據(jù)。需要定期評價治療效果，單一激素口服治療可能效果并不完全滿意，必要時應(yīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療或加用其他免疫抑制劑。 I型、II型：對于尿液檢查正?；蚋淖儤O輕微者，不需針對

19、狼瘡性腎炎給予特殊治療。若有腎外癥狀可據(jù)其嚴(yán)重程度決定糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量及是否需聯(lián)合應(yīng)用其它免疫抑制劑。 III型和IV型：糖皮質(zhì)激素為基本治療藥物，可根據(jù)病情聯(lián)合使用其它免疫抑制劑。治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療。前者主要處理狼瘡活動引起的嚴(yán)重情況，應(yīng)用較大劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；后者為一種長期治療，主要是維持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)、保護(hù)腎功能，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，需避免治療的不良反應(yīng)。輕至中度III型LN：病理表現(xiàn)為輕至中度的局灶節(jié)段性系膜增生，累及的腎小球少，沒有明顯的袢壞死、新月體形成等活動性病變?？山o予潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍每日0.8mg/kg/d口服，共4-8

20、周。如反應(yīng)良好，可于6個月內(nèi)緩慢減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持。如對糖皮質(zhì)激素抵抗，可加用免疫抑制劑。重度III型LN：有嚴(yán)重的節(jié)段性病變，有袢壞死及新月體形成，治療同IV型LN。IV型LN：可給予潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d ,需要聯(lián)合使用免疫抑制劑。有以下情況者適合甲潑尼龍靜脈沖擊治療。（a）臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腎炎綜合征；（b）腎活檢顯示腎小球有大量細(xì)胞浸潤及免疫復(fù)合物沉積、伴細(xì)胞性新月體、袢壞死；（c）嚴(yán)重血細(xì)胞減少（系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致）、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴(yán)重皮損。具

21、體用法為甲潑尼龍0.5-1.0g/d靜脈滴注，連續(xù)3天為一療程，必要時重復(fù)。沖擊治療后予潑尼松（龍）0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d。4-8周后逐漸減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg維持。 V型LN：單純V型LN給予每日潑尼松（龍）1mg/kg或甲潑尼龍0.8mg/kg，共8周。有反應(yīng)者3-4月內(nèi)緩慢減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-10mg或甲潑尼龍4-8mg。療效不佳時應(yīng)加用免疫抑制劑。此型一般不主張大劑量甲潑尼龍沖擊治療。 VI型LN：腎小球硬化型。一般不使用激素治療。如有LN以外的SLE活動可用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療。(2)

22、 系統(tǒng)性血管炎：絕大多數(shù)成人寡免疫復(fù)合物性系統(tǒng)性小血管炎與ANCA相關(guān)，累及腎臟，表現(xiàn)為III型即寡免疫復(fù)合物的新月體腎炎。 足量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松（龍）每日1mg/kg，或甲潑尼龍每日0.8mg/kg）治療4-8周后逐漸減量，一般于6個月后減量至每日或隔日潑尼松（龍）5-15mg或甲潑尼龍4-12mg維持治療，同時合用免疫抑制劑，總療程一般不短于12個月，必要時可延長維持治療時間。對重癥患者可給予甲潑尼龍沖擊(500mg /d，連續(xù)應(yīng)用3-5天)治療，并血漿置換或免疫吸附。2. 腎小管-間質(zhì)疾病根據(jù)不同病因和病情嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的治療。（1） 特發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎 可給予潑尼松(龍)1mg

23、/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，2-4周病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量和維持治療，部分患者治療4-6周可以停藥，一些繼發(fā)于系統(tǒng)疾病者需根據(jù)病情決定維持治療時間。如單純激素治療反應(yīng)不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。（2） 藥物所致急性小管間質(zhì)腎炎 首先應(yīng)停用可疑藥物，對于出現(xiàn)明顯腎功能損傷者，伴腎間質(zhì)明顯炎癥細(xì)胞浸潤時，可給予潑尼松(龍)0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d治療，2-4周病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，一般總療程1-4個月。明顯腎衰竭時可考慮激素沖擊治療。如單純激素治療反應(yīng)不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。（3） 慢性間質(zhì)性腎炎 根據(jù)不同病因、病情給予相應(yīng)治療，少數(shù)情況如

24、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、藥物所致者，可考慮激素治療。3. 腎移植排異反應(yīng)的防治 免疫抑制劑治療是預(yù)防和治療排異反應(yīng)的主要措施，也是移植腎長期存活的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素是腎移植免疫抑制治療的基礎(chǔ)藥物，劑量和用法各單位不一。一般于手術(shù)前即刻或手術(shù)時給予甲潑尼龍240-1000mg靜脈滴注，以后很快減量，口服維持，術(shù)后一周左右減為每日潑尼松（龍）30mg或甲潑尼龍24mg。術(shù)后16個月每日潑尼松（龍）劑量為1020mg或甲潑尼龍812mg。如病情穩(wěn)定6-12個月，可逐漸減量至潑尼松（龍）10-15mg或甲潑尼龍8-12mg每日或隔日維持。1年后維持劑量每日潑尼松（龍）510mg或甲潑尼龍48mg。需同時應(yīng)用

25、其它免疫抑制劑如環(huán)孢素A或他克莫司、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等。當(dāng)出現(xiàn)急性排異反應(yīng)時，可靜脈給予甲潑尼龍500-1000mg/d沖擊治療3-5天，對抵抗激素的難治性排異，則改為抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）或單克隆抗體（OKT3)。參考文獻(xiàn)：1. RhenT, CidiowskiJA. Antiinflammatory action of glucocorticoids-New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005,353:162. Barnes PJ. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiv

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34、ntenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003,July(3)349:118. 醫(yī)用藥理學(xué)。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物及其拮抗藥：695-696附錄1糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理1經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）（1）直接途徑：糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體（GC-cGR）復(fù)合物可直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。GC通過細(xì)胞膜進(jìn)入胞漿并與胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，后者活化后進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA上的糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合，啟動或抑制相應(yīng)基因的m

35、RNA轉(zhuǎn)錄。如抑制TNFa、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM1等mRNA轉(zhuǎn)錄，啟動IB（能抑制NF-B的活化）mRNA轉(zhuǎn)錄。這個過程是高動力的，起效慢，GRE受刺激后向mRNA的轉(zhuǎn)錄以及特異性應(yīng)答蛋白的最終產(chǎn)生需要6至12小時。（2）間接途徑：通過與其他核轉(zhuǎn)錄因子等的相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。如GC-cGR與NF-B相互作用，抑制后者的活化。低劑量糖皮質(zhì)激素在尚不足以激活直接途徑時即可發(fā)揮此作用。2.GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用：cGR在未與GC結(jié)合時，與熱休克蛋白（HSP）90等胞漿蛋白結(jié)合后以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞漿中，這些胞漿蛋白可能包括了絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK

36、）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些激酶，這些激酶啟動的下游事件包括磷酸化脂皮素-1，改變其在胞內(nèi)的分布，從而抑制cPLA合成花生四烯酸。大劑量的GC還可以通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮NO合成酶（eNOS），促進(jìn)NO的合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血性損傷及抗炎的作用。大劑量（>200mg潑尼松）時發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制。3細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)：激素與其相應(yīng)細(xì)胞膜受體mGR結(jié)合后，通過第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促發(fā)一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)。有理論認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時

37、，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的部分機(jī)制為大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+ 濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。4大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體：正常情況下，GC與糖皮質(zhì)激素高親和力受體（GRH）結(jié)合發(fā)揮生理和應(yīng)激作用，但在病理情況下GRH減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低。大劑量GC可通過低親和力GR（GRL）發(fā)揮作用，因此病理狀態(tài)下，需要大劑量GC發(fā)揮作用。附錄2 糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素的功能是利用合成和分解代謝的作用始終保持有足夠的葡萄糖維持腦的生理活動。1. 對糖代謝的影響：糖皮質(zhì)激素使

38、血糖升高，糖耐量下降a) 抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用。b) 促進(jìn)糖原異生：糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)肝臟中與糖原異生有關(guān)的酶的基因轉(zhuǎn)錄、活性增高；促進(jìn)外周組織釋放氨基酸，特別是丙氨酸，在肝臟中酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)楸幔龠M(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟欠纸?，釋放出甘油和游離脂肪酸，為糖原異生提供原料和能量；糖皮質(zhì)激素的“允許作用”促進(jìn)了胰高血糖素和腎上腺素的刺激肝糖原異生作用。2. 蛋白質(zhì)代謝：糖皮質(zhì)激素使肌肉、皮膚、結(jié)締組織和淋巴組織等許多組織的蛋白質(zhì)分解增加，并減少氨基酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制了蛋白質(zhì)的合成，增加尿中氮的排泄，導(dǎo)致負(fù)氮平衡。由于合成障礙，分解增加，致皮膚變薄，傷口不易愈合。骨骼肌中氨基酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)

39、移減少的同時，經(jīng)血液循環(huán)的消除增加，肌質(zhì)量減少，導(dǎo)致明顯的肌萎縮，骨基質(zhì)的蛋白質(zhì)分解增加，骨鹽沉積困難而引起成人骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯。但糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝臟的蛋白質(zhì)與RNA合成。3. 脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高。a) 直接作用：抑制葡萄糖的攝取和代謝，甘油生成減少，脂肪水解后的再酯化減少；b) “允許作用”：在糖皮質(zhì)激素作用下，兒茶酚胺類、生長激素、甲狀腺素和胰高血糖素的脂解作用增強(qiáng)。大劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制脂肪的合成，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或長期、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物時，可因脂肪再分布而導(dǎo)致“滿月臉”和“向心性肥胖”，表現(xiàn)為四肢脂肪分布少而面部和軀干部脂肪分布多。糖皮質(zhì)激素對碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類代謝的影響在停止治療后可部分或完全恢復(fù)。4、糖皮質(zhì)激素分解代謝的一系列典型效應(yīng)：包括鈣和氮負(fù)平衡以及腸中鈣吸收減少；尿中鈣的丟失增加；繼發(fā)性代償性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；各種基質(zhì)破壞以及礦物質(zhì)的可利