侵襲性肺真菌病診治指南解析

1、發(fā)布時(shí)間：2012-03侵襲性肺真菌病診治指南解析朱光發(fā)關(guān)鍵詞侵襲性真菌?。辉\治；新進(jìn)展侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，曾經(jīng)稱為深部真菌感染或侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，是指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織，侵犯至人體深部組織器官的真菌感染，其發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用1。近年來，由于造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植的廣泛開展，高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用，以及各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等，臨床上IFD的發(fā)病率明顯上升。侵襲性肺真菌病(invasive pulmonary fungal

2、 disease，IPFD)是IFD臨床常見類型，已日益成為免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。本文就IPFD的定義、流行病學(xué)、診斷與治療等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)闡述，以期對(duì)臨床有所裨益。1.侵襲性肺真菌病定義IPFD是指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管、支氣管和肺部的侵犯，引起氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫，嚴(yán)重者引起壞死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。但需注意的是，IPFD不包括真菌寄生和過敏所引起的肺部改變。真菌寄生是指臨床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培養(yǎng)陽性，大多為真菌在呼吸道寄生，或稱為定植；后者是指真菌作為過敏原引起支氣管哮喘發(fā)作，如變應(yīng)性支

3、氣管肺曲霉病。IPFD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型2，前者指免疫功能正常、有或無臨床癥狀的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功能受損的肺部真菌感染，在臨床上較為常見。2.侵襲性肺真菌病流行病學(xué)絕大多數(shù)IFD患者有免疫功能異常，在經(jīng)典高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干細(xì)胞及實(shí)體器官移植等患者中，IFD的發(fā)病率高達(dá)20%40%。還有一部分內(nèi)外科危重病患者，屬于非經(jīng)典人群，由于嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、心血管疾病等手術(shù)指征和范圍的擴(kuò)大、各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入與留置，以及廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用等，導(dǎo)致患者免疫屏障受損與功能障礙引發(fā)IFD。IFD中肺部真菌感染居所有內(nèi)臟真菌感染的首位(60%)，占院內(nèi)獲

4、得性肺部感染的10%15%。多數(shù)IPFD患者由于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，加上診斷與治療不及時(shí)，因而預(yù)后差，其中念珠菌病的病死率接近40%，而曲霉病的病死率可高達(dá)80%以上3-4。目前認(rèn)為，引起IPFD常見的真菌主要是念珠菌、曲霉、隱球菌及接合菌(主要是毛霉)和肺孢子菌等。但哪一種真菌占致病的主要地位一直存在爭(zhēng)議。美國(guó)對(duì)19881997年確診的140例肺部真菌感染的患者進(jìn)行分析，最常見的病原菌依次為曲霉(57%)、隱球菌(21%)和念珠菌(14%)。19861998年，我國(guó)報(bào)道127例肺部真菌感染患者的病原菌依次為念珠菌(79.5%)、曲霉(11.8%)、毛霉(3.9%)、青霉(3.9%)和隱球菌(0.

5、78%)。近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IPFD以侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)最多見，而肺念珠菌病尤其是念珠菌肺炎和肺膿腫少見，其依據(jù)是國(guó)內(nèi)外尸檢結(jié)果極少發(fā)現(xiàn)真正意義的念珠菌肺炎，尤其是美國(guó)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)，2009年關(guān)于念珠菌病的臨床實(shí)踐指南中描述念珠菌肺炎和肺膿腫罕見(very uncommon)后5，許多專家開始對(duì)此持贊同態(tài)度。但縱觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，大多數(shù)的病原菌統(tǒng)計(jì)來自血液惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植的患者，由于這些患者存在粒細(xì)胞缺乏，曲霉感染率高。但普通內(nèi)科、呼吸科或ICU的患者，由于通常不存在粒細(xì)胞缺乏，其肺真菌病的種類一直缺乏

6、可靠的流行病學(xué)資料。最近，由劉又寧等牽頭進(jìn)行的我國(guó)第一項(xiàng)大規(guī)模的多中心研究結(jié)果顯示6，依據(jù)目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在非血液惡性疾病患者中最終確定的位于前7位的肺真菌病依次為肺曲霉病180例(37.9%)，肺念珠菌病162例(34.2%)，肺隱球菌病74例(15.6%)，肺孢子菌病23例(4.8%)，肺毛霉病10例(2.1%)，肺馬內(nèi)菲青霉病4例，組織胞漿菌病2例?？梢姺文钪榫〔⒉簧僖姡瑑H次于肺曲霉病，且與肺曲霉病的比例非常接近。應(yīng)該注意的是肺念珠菌病的病原菌中，白念珠菌在下降，而非光滑和克柔等非白念珠菌在上升。3.侵襲性肺真菌病臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征IPFD常繼發(fā)于

7、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，其病理改變可有過敏、化膿性炎癥反應(yīng)或慢性肉芽腫形成。IPFD的臨床癥狀和體征多與支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核、甚至肺部腫瘤相似缺乏特異性。X線表現(xiàn)多種多樣，無特征性，可為支氣管肺炎、大葉性肺炎、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，乃至腫塊狀陰影和空洞。盡管如此，有些影像學(xué)對(duì)于真菌感染的判斷還是具有提示意義的，值得臨床醫(yī)生加以注意。如IPA的病理基礎(chǔ)是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗死，即當(dāng)肺小血管梗死后局部形成肺結(jié)節(jié)或?qū)嵶儾。Ｎ挥诜瓮庵芙啬ぬ?，呈單發(fā)或多發(fā)病灶，病灶周圍出血，表現(xiàn)為實(shí)變和暈輪征；約1015d后肺結(jié)節(jié)病灶或肺實(shí)變區(qū)開始液化、壞死，出現(xiàn)空洞或新月征。上述表現(xiàn)在感染的急性期常見，CT顯像較

8、清晰，可作為診斷IPA的主要依據(jù)之一。此外，影像學(xué)上兩肺有毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，并伴有低氧血癥，應(yīng)高度警惕肺孢子菌肺炎。4.侵襲性肺真菌病的病原學(xué)檢測(cè)(1)直接真菌檢測(cè)法 確診IPFD主要依靠肺組織活檢的病理學(xué)檢查，有真菌侵襲和相應(yīng)炎癥反應(yīng)與肺損害的證據(jù)(如HE、PAS、嗜銀染色等)，以及正常無菌腔液(如血液、胸腔積液、肺穿刺抽吸液等)真菌培養(yǎng)陽性。因此，當(dāng)臨床懷疑IFD時(shí)，應(yīng)盡量多次抽取血液、其他無菌腔液和組織標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)；在患者病情允許時(shí)及早行經(jīng)皮肺穿刺活檢，或經(jīng)內(nèi)鏡、剖胸手術(shù)取得肺活檢標(biāo)本，以明確診斷。臨床實(shí)際工作中，并非所有患者均能得到組織病理學(xué)診斷依據(jù)，而臨床病情的發(fā)展又需要及時(shí)診

9、斷和治療，故合格的呼吸道分泌物標(biāo)本的微生物學(xué)檢查就成為臨床診斷IPFD的重要依據(jù)之一。但臨床最常用的痰液真菌培養(yǎng)陽性并不能區(qū)分真菌污染、定植和感染，所以不能作為確診的依據(jù)。即使作為臨床診斷依據(jù)，也應(yīng)多次培養(yǎng)為陽性才有參考價(jià)值。合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢，或培養(yǎng)新生隱球菌陽性，或發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體及囊內(nèi)小體則有臨床意義，因?yàn)樵跉獾纼?nèi)很少有隱球菌和肺孢子菌的定植。(2)間接真菌檢測(cè)法 主要有真菌抗原檢測(cè)和DNA檢測(cè)3。真菌抗原檢測(cè)包括半乳甘露聚糖(GM實(shí)驗(yàn))、(1,3)-D-葡聚糖抗原(G試驗(yàn))和隱球菌抗原檢測(cè)。其中血清GM實(shí)驗(yàn)和G實(shí)驗(yàn)已經(jīng)公認(rèn)為肺真菌感染的微生物學(xué)依據(jù)，尤其是GM試

10、驗(yàn)對(duì)肺曲霉病的診斷價(jià)值非常大，國(guó)內(nèi)外的薈萃分析結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，其診斷的敏感度和特異度均高達(dá)90%左右。但目前所有的薈萃分析結(jié)果均來自于血液惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者，而對(duì)非粒細(xì)胞缺乏患者的診斷價(jià)值尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，診斷的敏感度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如血液系統(tǒng)疾病患者，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果陰性時(shí)不能作為排除診斷的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷價(jià)值尚需要進(jìn)一步探討。對(duì)非粒細(xì)胞缺乏患者，當(dāng)擬診IPA時(shí)，肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本的GM檢測(cè)可能比血液中的結(jié)果更為可靠，敏感度和診斷價(jià)值更高，值得進(jìn)行深入的研究。G試驗(yàn)的特點(diǎn)是具有篩查真菌感染的價(jià)值，其陽性提示為除了隱球菌和結(jié)合菌之外所有真菌感染皆有可能，因此臨床醫(yī)生需要依據(jù)患者的實(shí)際情況，采用其

11、他實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行真菌鑒定。在新生兒或兒童、應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物或發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)以及使用哌拉/他唑巴坦或阿莫西林/克拉維甲酸等半合成青霉素可導(dǎo)致GM實(shí)驗(yàn)假陽性，而血液透析、食用真菌類及其污染的食物、心肺旁路手術(shù)、接受白蛋白和免疫球蛋白治療可導(dǎo)致G實(shí)驗(yàn)假陽性。無論是檢測(cè)血液還是腦脊液中的隱球菌抗原對(duì)隱球菌感染均有非常好的診斷特異性。應(yīng)用PCR方法檢測(cè)各種真菌特異性DNA，具有較高的敏感性和特異性，但易污染，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，其臨床診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。5.侵襲性肺真菌病的診斷IPFD診斷仍然較為困難，必須綜合考慮宿主危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變和實(shí)驗(yàn)室檢查。IPFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭(zhēng)議，至今

12、尚未統(tǒng)一。為規(guī)范我國(guó)IPFD的診斷和治療，中國(guó)IPFD工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐美國(guó)家的相關(guān)診斷和治療指南，結(jié)合中國(guó)國(guó)情，制定出IPFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則(草案)與專家共識(shí)2,4，明確提出臨床診斷IPFD時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾病，并將診斷分為確診(proven)、臨床診斷(probable)及擬診(possible)3個(gè)級(jí)別。(1)診斷依據(jù) 宿主因素：外周血中性粒細(xì)胞減少(0.5×109/L，且持續(xù)10d)，或體溫38，或36，伴有近期內(nèi)中性粒細(xì)胞減少、曾接受或正在接受免疫抑制藥治療、有免疫缺陷病或應(yīng)用免疫抑制藥病史。臨床特征：主要為

13、侵襲性肺曲霉感染的特征性胸部影像學(xué)改變，肺孢子菌肺炎兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥；次要特征為肺部感染的癥狀和體征、新出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影、積極抗菌治療無效的發(fā)熱等。微生物學(xué)檢查：如合格痰液、支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性，發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標(biāo)本GM和G試驗(yàn)檢測(cè)連續(xù)2次陽性；血液、胸腔積液標(biāo)本隱球菌抗原陽性等。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn) 確診：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征，血培養(yǎng)或無菌腔液真菌培養(yǎng)陽性，或組織病理學(xué)改變。臨床診斷：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征，1項(xiàng)微生物學(xué)檢查改變。擬診：至少符合1

14、項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征。6.侵襲性肺真菌病的治療IPFD診斷極為困難，病死率高，能否得到及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委煟菦Q定患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前提倡依據(jù)患者的診斷級(jí)別、可能的病原體和病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層治療，分為預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療和確診治療。通常的程序是對(duì)于IPFD高危人群，主張有針對(duì)性的預(yù)防治療；原發(fā)性IPFD多見于社區(qū)獲得性感染(如肺隱球菌病)，宿主可無真菌感染的危險(xiǎn)因素，病程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較輕，盡可能確診后再選擇治療(確診治療)；繼發(fā)性IPFD大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在較明確的真菌感染高危因素，病程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行經(jīng)驗(yàn)治療或搶先治療

15、4。以下根據(jù)指南推薦和筆者自己的臨床實(shí)踐，簡(jiǎn)述常見IPFD的防治策略。(1)侵襲性肺曲霉病 基于IPA的分級(jí)診斷，其治療也有相應(yīng)的策略7。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏等易感人群，預(yù)防性抗真菌治療依然是重要的防治手段。預(yù)防治療的人群主要為高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者，急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段，粒細(xì)胞缺乏的同時(shí)接受大劑量皮質(zhì)激素的患者，粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者，重癥再生障礙性貧血患者及肺移植患者等。中性粒細(xì)胞減少癥患者若出現(xiàn)廣譜抗細(xì)菌藥物治療無效的持續(xù)發(fā)熱，可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。在高?；颊咧腥绻B續(xù)監(jiān)測(cè)血GM試驗(yàn)、PCR呈陽性和/或動(dòng)態(tài)變化，則應(yīng)在診斷評(píng)價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療，即搶先治療。預(yù)防

16、治療應(yīng)選擇毒性小、安全性好、性價(jià)比高的藥物，如同種干細(xì)胞受者以及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者，推薦予以泊沙康唑，其他可選擇的藥物包括伊曲康唑、米卡芬凈及脂質(zhì)體兩性霉素B吸入劑等。經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療推薦選擇兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈。確診的IPA患者的首選初始治療推薦靜脈或口服伏立康唑，病情嚴(yán)重者推薦使用靜脈制劑，至好轉(zhuǎn)后口服伏立康唑或伊曲康唑。部分患者可將兩性霉素B脂質(zhì)體作為初始治療的替代，好轉(zhuǎn)后口服伏立康唑或伊曲康唑。如初始治療無效，需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療，可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈、脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑及伊曲康唑。在初始治療中不推薦常規(guī)采用聯(lián)合

17、治療，而在標(biāo)準(zhǔn)治療不能耐受、多耐藥菌感染或廣泛感染時(shí)可考慮聯(lián)合治療。聯(lián)合治療時(shí)可在當(dāng)前治療的基礎(chǔ)上另外添加新的抗真菌藥物。對(duì)在唑類藥物預(yù)防或抑制治療過程中出現(xiàn)突破性侵襲性曲霉菌病時(shí)，應(yīng)換避免繼續(xù)使用同類藥物7-8。目前較為合理的方案有兩性霉素B與5-氟胞嘧啶或棘白菌素類的聯(lián)合，以及唑類與棘白菌素類的聯(lián)合。雖然美國(guó)IDSA指南中指出尚無證據(jù)表明初始聯(lián)合治療更為有效，但我們的體會(huì)是，對(duì)那些重癥肺曲霉病患者，初始治療往往需要聯(lián)合用藥(最常用方案是伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈)，即使如此其病死率仍然較高。IPA的最短療程為612w，應(yīng)該根據(jù)治療反應(yīng)決定。停止抗真菌治療的前提是影像學(xué)吸收、曲霉清除以及免疫功能恢

18、復(fù)。值得指出的是，血清GM試驗(yàn)結(jié)果降至正常，并不足以作為停止抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于免疫缺陷患者，應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散。對(duì)于已治療成功的IPA患者，若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制，重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)。(2)肺念珠菌病 與IPA相比，肺念珠菌病的預(yù)防治療研究不多，證據(jù)也不足。主要集中在一些中性粒細(xì)胞缺乏和器官移植患者中。可用于預(yù)防性應(yīng)用的藥物包括氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B(包括普通制劑和含脂制劑)及泊沙康唑。對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少患者，具有念菌血癥典型的宿主危險(xiǎn)因素(使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜脈導(dǎo)管、外周靜脈高營(yíng)養(yǎng)、ICU患者接受透析治療、植入人造裝置和接受免疫抑制劑治療

19、)，臨床具有念珠菌血癥或嚴(yán)重膿毒血癥表現(xiàn)，同時(shí)肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變抗生素治療無效，可考慮是擬診病例；如果血清G試驗(yàn)陽性或呼吸道分泌物標(biāo)本至少1次檢測(cè)到念珠菌且涂片見到大量菌絲，可判定為臨床診斷病例9，需及給與抗真菌治療(用藥方案見確診治療)。確診為肺念珠菌病，初始治療可根據(jù)病情嚴(yán)重度、并發(fā)癥和合并感染的部位、病原體及其藥敏情況、藥物毒副反應(yīng)、患者臟器功能、抗真菌藥物暴露史、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)治療以及經(jīng)濟(jì)社會(huì)情況選擇氟康唑、兩性霉素B制劑、棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈)及伏立康唑，或氟康唑聯(lián)合兩性霉素B5,9。除了克柔、光滑念珠菌外，氟康唑?qū)δ钪榫愿叨让舾?，而且有口服吸收好、安全、組織穿透力強(qiáng)

20、等優(yōu)點(diǎn)。因此，在病情相對(duì)穩(wěn)定并且近期未用過唑類藥物的情況下仍作為首選藥，在部分患者應(yīng)該提高劑量，可以采用降階梯治療。對(duì)于中重度感染以及近期接受過三唑類藥物的患者，卡泊芬凈為首選。若當(dāng)?shù)匕啄钪榫颠蚰退幝瘦^高或非白色念珠菌比例較高，也應(yīng)首選棘白菌素類。口服伏立康唑也被批準(zhǔn)作為念珠菌血癥的一線治療，它還可作為克柔念珠菌、氟康唑耐藥的念珠菌感染患者的降階梯治療藥物。(3)肺隱球菌病 如果是無癥狀孤立性隱球菌肺炎，患者免疫功能健全者可密切觀察，也可給與氟康唑，療程36個(gè)月10。手術(shù)治療適用于需明確診斷，或影像學(xué)持續(xù)異常且抗真菌治療無效的患者。輕度-重度肺隱球菌病患者，無論免疫功能狀態(tài)如何，均推薦使用

21、氟康唑治療，療程為612個(gè)月。重癥肺隱球菌病例(表現(xiàn)類似ARDS)或合并播散性隱球菌病或腦膜炎，標(biāo)準(zhǔn)療法為兩性霉素B(普通或脂質(zhì)復(fù)合體)聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑誘導(dǎo)治療2w，之后用氟康唑鞏固和維持治療612個(gè)月。伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑可作為氟康唑的替代藥物。(4)肺毛霉病 目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)肺毛霉病的治療十分重要。對(duì)于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。(5)肺孢子菌肺炎 首選藥物有磺胺甲惡唑/甲氧芐啶(SMZ-TMP)，其他藥物有噴他脒、克林霉素、伯氨喹和氨苯砜等。依據(jù)病情輕重采用靜脈或口服治療。

22、卡泊芬凈用于其他藥物不能耐受或無效者。參考文獻(xiàn)1 De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer /invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses stu

23、dy group (EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis,2008,46:1813-1821.2 中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案).中華內(nèi)科雜志,2006,45:697-700.3 劉盛敏,朱光發(fā),梁瑛.重癥加強(qiáng)治療病房侵襲性真菌感染的臨床研究進(jìn)展.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2008,27:477-480.4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì).肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30:821-834.5 Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis,2009, 48: 503-535.6 劉義寧,余丹陽,孫鐵英,等.中國(guó)1998-2007