循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞微粒

1、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞微粒-動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的標(biāo)志 各種心血管疾病都會(huì)引起循環(huán)微粒（MPS）水平升高，血漿中循環(huán)微粒（MPS）水平升高可以將其視為血管功能改變的生物標(biāo)記。內(nèi)皮細(xì)胞激活或凋亡時(shí)，可以釋放一種復(fù)雜的亞微米（011m）小囊泡于血液中，臨床上稱之為循環(huán)微粒（MPS）。內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)能引起生理和病理等變化，并且可以促進(jìn)氧化應(yīng)激和血管炎癥等。血管緊張素II，脂多糖，和過氧化氫引起的動(dòng)脈粥樣硬化可以誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)釋放。然而，內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)也可以通過多種生理學(xué)途徑產(chǎn)生，例如NADPH氧化酶促進(jìn)內(nèi)皮形成ROS以及Rho激酶途徑和絲裂原活化蛋白激酶等等。內(nèi)皮功能障礙是引起動(dòng)

2、脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵因素，而從破裂頸動(dòng)脈斑塊中釋放的粥樣硬化栓子，是中風(fēng)的主要致病因子。越來越多的證據(jù)表明，無論是在病情惡化或觸發(fā)修復(fù)反應(yīng)過程中，內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)作為損傷標(biāo)記物，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。就這個(gè)方面來說，我們已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)具有潛在的充當(dāng)疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)的生物標(biāo)志物的可能性。本文的目的就是提供有關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)病機(jī)制的最新信息。1. 什么是微粒？微粒（MPS）是細(xì)胞膜脫落的亞微米片段（011m），其包含的信息有mRNA、microRNAs、受體以及母細(xì)胞的特異蛋白，細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞活化過程中會(huì)產(chǎn)生微粒。研究表

3、明，微粒（MPS）是由血液中某些相關(guān)的細(xì)胞比如：內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞以及白細(xì)胞的特異性表面蛋白釋放的膜囊泡。一直以來，微粒（MPS）都被視為“細(xì)胞垃圾或碎片”，因?yàn)閷?duì)其形成的過程還未完全明確。不過，微粒（MPS）的形成和脫落涉及到細(xì)胞膜磷脂結(jié)構(gòu)的重組包括外小葉磷脂酰絲氨酸（PS）及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變與細(xì)胞骨架組織的破壞。幾項(xiàng)研究報(bào)告指出小囊泡中存在類似微粒（MPS）磷脂酰絲氨酸，但不會(huì)在外部小葉暴露磷脂酰絲氨酸。各種臨床試驗(yàn)和研究證實(shí)MPs在糖尿病、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥、全身紅斑狼瘡以及心血管疾?。ㄐ难懿。┌l(fā)揮著重要的作用，因此與MP相關(guān)的研究領(lǐng)域得以迅速發(fā)展。2 微粒的

4、類型表1總結(jié)了微粒的類型以及它們在疾病發(fā)展過程中的作用。表1：微粒的類型以及它們在疾病發(fā)展過程中的作用微粒 在疾病發(fā)展過程中的作用 參考文獻(xiàn)PMP 凝血、炎性過程、血栓形成、以及腫瘤形成 1921EMP 內(nèi)皮功能障礙、血管生成、腫瘤生長、促進(jìn)氧化應(yīng)激 11, 2224MMP 內(nèi)皮功能障礙、敗血癥、血管炎 2527PMP：血小板微粒; EMP：內(nèi)皮細(xì)胞微粒; MMP：單核細(xì)胞微粒。3. 微粒的分離 盡管一些研究者從合適的患者體內(nèi)的血液中獲得微粒（MP），但是這種方法所獲得的微粒數(shù)量極少，因此在實(shí)驗(yàn)研究過程中使用細(xì)胞因子、化學(xué)試劑或通過細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)等刺激各種體外細(xì)胞（例如：Jurkat 細(xì)胞和人臍

5、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞）來增加微粒的獲得量。各種誘導(dǎo)因子比如血管緊張素II、脂多糖以及過氧化氫都可以運(yùn)用于體外刺激獲得生微粒（MP）。簡單來說，通過適當(dāng)刺激獲得的微粒包含細(xì)胞懸浮液，通過低速離心（1500×g）除去細(xì)胞，隨后20,000×g下高速離心獲得在離心管最底部的微粒。除去上清液后，這些微粒(MP)懸浮于鹽水緩沖溶液中，將其分離后于-70-80保存，以備下一步實(shí)驗(yàn)使用。另一方面，有些研究者將微粒進(jìn)行超速離心（100,000×g）后使用。在這種情況下，除了微粒其它直徑在40-90nm脫落的囊泡也會(huì)沉淀在離心管底部。4. 什么是內(nèi)皮微粒 在人體血液循環(huán)中，內(nèi)皮微粒屬于（E

6、MPs）微粒（MP）家族中的一小群。它與血管內(nèi)皮功能障礙引起的心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，在血管再生過程中內(nèi)皮微粒（EMPs）的生長分裂以及內(nèi)皮前體細(xì)胞的成熟對(duì)其發(fā)揮著有著重要的作用，這就暗示著可能內(nèi)皮微粒在血管再生、修復(fù)以及自我保護(hù)過程中扮演者非常重要的角色。所以我們急切想了解在健康與病理?xiàng)l件下內(nèi)皮微粒的水平差異。在這個(gè)方面， Mezentsev等，通過實(shí)驗(yàn)來增加各種血管疾病的發(fā)生（細(xì)胞增殖率、毛細(xì)血管的形成以及內(nèi)皮細(xì)胞的死亡），體外測定健康志愿者的內(nèi)皮微粒（EMPs）生理水平（103-104EMPs/ml）與和患者的內(nèi)皮微粒濃度（105EMP/ mL）。高水平的內(nèi)皮微粒（EMPs）

7、能影響血管的生成，其濃度與血管的生長速率呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。由 Koga等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在那些糖尿病患者或者患有冠狀動(dòng)脈疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的人，其體內(nèi)循環(huán)中分化簇的存在（CD）144也被稱為血管內(nèi)皮-（VE-）鈣粘蛋白陽性具有較高的水平。所以，VE-鈣粘蛋白陽性的EMPs可以作為一項(xiàng)指標(biāo)來分析血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起的動(dòng)脈粥樣硬化。因此，可以通過評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化病人血液中的CD144-EMP水平來有效的避免各種心腦血管并發(fā)癥。5. 什么是動(dòng)脈粥樣硬化？ 動(dòng)脈粥樣硬化是血管炎性病癥的一種，它是由于脂質(zhì)、炎性細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）聚集以及血小板脂質(zhì)過氧化引起內(nèi)皮功能障礙，以此

8、同時(shí)活化的巨噬細(xì)胞釋放炎癥顆粒以及血管平滑肌細(xì)胞的遷移的和血管內(nèi)膜層的增生導(dǎo)致血管內(nèi)腔變窄所引起的一種病癥。它是由于內(nèi)皮功能障礙，從而誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集侵入新生的內(nèi)膜層。在內(nèi)膜上，單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞吞噬由病變部位流動(dòng)循環(huán)形成的氧化低密度脂蛋白（LDLs）從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的形成。動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展可以加劇巨噬細(xì)胞聚集和各種炎癥介質(zhì)的釋放，如環(huán)氧合酶-2（COX-2）、可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶（iNOS）、腫瘤壞死因子（TNF-）和白細(xì)胞介素，其次是絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路激活，隨后產(chǎn)生膠原和病灶鈣化從而導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和增殖。血小板和其他細(xì)胞循

9、環(huán)的不斷積累促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，最終，小動(dòng)脈管腔狹窄進(jìn)一步復(fù)雜化后引起致動(dòng)脈管腔閉塞，形成動(dòng)脈高血壓從而形成動(dòng)脈粥樣硬化的布魯斯特斑塊。在臨床癥狀出現(xiàn)之前動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)發(fā)生，但是對(duì)于嚴(yán)重的臨床病患來說，早期識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化的形成是通過相應(yīng)的措施來防止急性病癥的進(jìn)展，由于成像技術(shù)不能用于早期的檢測，并且也不能使用常規(guī)的技術(shù)來發(fā)現(xiàn)其血液循環(huán)中的生物標(biāo)記，這種生物標(biāo)記對(duì)于預(yù)測心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和病理改變有著非常重要的作用。6.EMPs在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用 表2總結(jié)了關(guān)于EMPs在動(dòng)脈粥樣硬化過程中所起的作用的科學(xué)研究熱點(diǎn)表2：與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)的微粒的科研工作微粒 在動(dòng)脈粥樣硬化過

10、程中所起的作用 參考文獻(xiàn)PMPs 加強(qiáng)環(huán)氧合酶-2（COX-2）和細(xì)胞間黏附分子-1 （ICAM-1）的釋放； 28 蛋白激酶C（PKC）從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移的過 程中COX-2在單核細(xì)胞中表達(dá)； 29 提高單核細(xì)胞對(duì)人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附； 30 通過P選擇的表達(dá)增加白細(xì)胞的聚集和組裝； 31 中性粒細(xì)胞聚集和增強(qiáng)細(xì)胞的吞噬活性。 32EMPs 陽性CD-144/血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白； 33 活性氧（ROS）的形成； 34 基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的活化和血管基質(zhì)重塑； 35, 36 人體主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞p38-MAPK表達(dá)的減少導(dǎo)致誘發(fā) EMPs的TNF-因子也隨之減少； 37 E

11、MPs 在動(dòng)脈粥樣硬化斑中表現(xiàn)出TF活性； 38 E-選擇素，ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)。 39MMPs 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活化； 40 胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1 / 2）活化； 41 引起內(nèi)皮功能障礙促凝物質(zhì)； 25 IL-1的蛋白酶可增強(qiáng)血管炎性； 42 小鼠ApoE動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成； 27 心肌細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡可以增加Bax和胱天蛋白酶-8， 胱天蛋白酶-3，以及色素C的表達(dá)； 43 誘導(dǎo)，炎性細(xì)胞因子的釋放和激活 在單核細(xì)胞中誘導(dǎo)超氧陰離子生成和炎性細(xì)胞因子 NF-B的釋放和激活。 446.1 EMPs與氧化激酶的聯(lián)系 Szotowski和 Vince 等指

12、出氧化激酶可以刺激EMPs的釋放從而更進(jìn)一步加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。Szotkowski等的研究已經(jīng)找到活性氧離子（ROS）的形成與EMP相關(guān)的組織因子的產(chǎn)生之間的關(guān)系的證據(jù)。此外，在使用電子輻射（ROS形成源）和TNF-誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞之前用抗氧化劑化合物提前處理能夠明顯的抑制ROS的形成。這種抑制伴隨著血栓內(nèi)皮微粒的低表達(dá)，這就表明了ROS與血栓內(nèi)皮微粒的形成具有正相關(guān)的關(guān)系。由于氧氣不足引起的代謝障礙導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙最終由于代謝衰竭導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。凋亡是EMPs形成的一個(gè)強(qiáng)有力的信號(hào)。中性粒細(xì)胞通過各種途徑結(jié)合于內(nèi)皮表面來上調(diào)內(nèi)皮功能障礙和組織損傷，在這一點(diǎn)上，嗜中性粒細(xì)胞的激活會(huì)引起各種負(fù)反應(yīng)

13、比如ROS、細(xì)胞毒性酶、炎癥媒介以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，它還可以通過趨化來聚集更多的中性粒細(xì)胞，并且嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的糖蛋白可以增加它們在血管內(nèi)皮的粘附性。高水平的ROS可以干擾細(xì)胞的氧化平衡引起氧化應(yīng)激以及破壞細(xì)胞膜組織隨后導(dǎo)致膜微粒的釋放、蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞凋亡。6.2 動(dòng)脈粥樣硬化中單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的微粒（MPs） 在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，炎性巨噬細(xì)胞群在動(dòng)脈粥樣硬化斑中逐漸增大，單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MPs是不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊形成過程中很重要的一部分。在炎癥活性因子（TNF-，IL-1）和C反應(yīng)蛋白刺激下單核巨噬細(xì)胞釋放MPs。此外，肉毒素通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）的活化

14、這一重要的路徑來誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞MPs的釋放。這就成功建立了通過增加NO的生成來大量表達(dá)一氧化氮合酶（iNOS）從而更大的影響血管炎的途經(jīng)。此外，吸煙引起的單核凝血MPs的增加需要依靠細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1 / ERK2）的激活。在動(dòng)脈粥樣硬化過程中ERK的激活是引起血管平滑肌細(xì)胞增殖的一種因素。MPs源于血管內(nèi)皮功能障礙中含有促凝物質(zhì)的單核細(xì)胞。Wang等所做的一項(xiàng)研究表明，在單核巨噬細(xì)胞MPs中存在的IL-1可以增強(qiáng)血管炎性過程和激活內(nèi)皮細(xì)胞，同樣， Hoyer等研究揭示了單核巨噬細(xì)胞微粒在動(dòng)脈粥樣硬化血管炎癥過程的作用，指出在基因敲除ApoE小鼠中的粥樣硬化斑塊形成過程中單核細(xì)胞巨

15、噬細(xì)胞微粒的作用是它可以使細(xì)胞壁增厚，這項(xiàng)研究闡明在ApoE小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化疾病行成過程中，單核巨噬細(xì)胞微粒與血管炎癥之間的相互作用。Milbank等指出，人類粥樣硬化斑塊含有來自內(nèi)各種壞死灶發(fā)生的細(xì)胞凋亡釋放的微粒。以成年小鼠心肌細(xì)胞中巨噬細(xì)胞（RAW264.7）來研究MPs的產(chǎn)生，結(jié)果表明，MPs含有TNF-的可溶性形式，MPs可以增加細(xì)胞凋亡的表達(dá)調(diào)節(jié)因子，比如BCL-2樣蛋白4（BAX）、胱天蛋白酶-8、胱天蛋白酶-3、心肌細(xì)胞、細(xì)胞色素C等。以上這些結(jié)果表明，激活的巨噬細(xì)胞釋放的MPs所含有的TNF-有助于促進(jìn)血管炎性信號(hào)的形成，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死。6.3 .內(nèi)皮微粒和

16、基質(zhì)金屬蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化中的聯(lián)系 許多研究普遍認(rèn)為，微粒能誘導(dǎo)誘導(dǎo)金屬蛋白酶MMPs的表達(dá)，主要是通過其蛋白水解活性降解細(xì)胞外基質(zhì)ECM成分，而EMPs在纖溶酶定位和活化過程中發(fā)揮著重要的作用（蛋白酶可以激活酶的活性）。除內(nèi)皮細(xì)胞外的細(xì)胞產(chǎn)生的MPs會(huì)影響MMP-2和MMP-9的功能。動(dòng)脈粥樣硬化過程中，MMP-9和MMP-2通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)膜來發(fā)揮其重要的作用。Lozito和Tuan指出內(nèi)源性蛋白酶通過表達(dá)兩種膜型基質(zhì)金屬蛋白酶釉基質(zhì)蛋白來增強(qiáng)EMPs的活性，同時(shí)認(rèn)為可溶性分子是維持ECM的關(guān)鍵，EMPs可激活內(nèi)源性酶原MMP-2，但是還沒有證據(jù)證明內(nèi)皮

17、細(xì)胞分泌的因子可以使MP誘導(dǎo)的MMP-2、MMP-14生成。促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的因素包括細(xì)胞組織的濃度增加以及抑制金屬蛋白酶-1（TIMP-1）和TIMP-2，使它們在EMPs中檢測不到。在血管生成和動(dòng)脈粥樣硬化過程中ECM的釋放可以裂解蛋白酶，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的MMPs。Taraboletti等通過超微結(jié)構(gòu)分析觀察發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）其微粒大小在0.3-0.6m。對(duì)微粒的進(jìn)行詳細(xì)分析后，在微粒膜的外側(cè)發(fā)現(xiàn)的MMP-2和MMP-9對(duì)粥樣硬化的發(fā)展至關(guān)重要。很顯然，內(nèi)皮細(xì)胞通過各種方式刺激MMP-包含的微粒，這種方式主要是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白MMPs的活性來降解細(xì)胞外基質(zhì)，

18、從而促進(jìn)在動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜形成過程中VSMC的遷移。6.4 EMPs與 MAPKs信號(hào)通路的聯(lián)系。 MAPK是一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，它與動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)密切相關(guān)，因?yàn)樗芤鹧芷交〖?xì)胞的增殖和遷移。MAPK是由三種蛋白組成的一個(gè)家族，即細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、C-jun NH2末端激酶（JNK）和p38。先前的研究已經(jīng)證明EMPs的釋放可以激活不同細(xì)胞的信號(hào)通路。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，促炎介質(zhì)可以引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和活化，它主要是通過MAPKs依賴途徑來增加EMPs的釋放，p38-MAPK途徑參與控制TNF-依賴的EMPs釋放。據(jù)觀察發(fā)現(xiàn)，用治療劑，使TNF-誘導(dǎo)的EMPs減少一半可

19、以減少人主動(dòng)脈中內(nèi)皮細(xì)胞的p38-MAPK的表達(dá)。有趣的是，P38-MAPK 途徑主要抑制MPs釋放，這些發(fā)現(xiàn)揭示了P38-MAPK信號(hào)在EMPs成熟過程強(qiáng)度很大并且比較詳細(xì)，它作為一個(gè)單向的模型，是EMPS形成的重要來源，而不是對(duì)EMPS產(chǎn)生反應(yīng)。同樣地，它也提出了一種新的途徑，通過p38直接抑制的EMP形成來來達(dá)到體內(nèi)的治療效果。在生理學(xué)方面，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展的早期，單核細(xì)胞中組織因子的代謝旺盛。然而，在動(dòng)脈粥樣硬化后期階段，TF因子的釋放同樣也受巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的監(jiān)視。同樣TF因子也存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的壞死病灶中，與泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生

20、的MPs密切相關(guān)。這些MPs可以顯示出粥樣硬化斑塊中TF因子的活性。通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的TNF-、IL-1、p38MAPKs和ERK等來促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，JNK參與TNF-誘導(dǎo)的TF表達(dá)。6.5 EMPs誘導(dǎo)血管炎癥 目前EMP對(duì)血管炎癥的影響從而更進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈硬化已有詳細(xì)的研究，許多的研究傾向于MPs通過JNK1和NF-B途徑和單核細(xì)胞TNF-和IL-1上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)比如IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）等?；ㄉ南┧?，作為細(xì)胞損傷/炎癥的標(biāo)記物，由血小板產(chǎn)生的MPs分泌，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中COX-2和細(xì)

21、胞內(nèi)粘附分子-1（ICAM-1）的釋放以及通過蛋白激酶C（PKC）由胞漿向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移來促進(jìn)單核細(xì)胞COX-2的表達(dá)。此外，在MPs膜上的氨基磷脂可以加快炎癥的形成，氨基磷脂作為磷脂酶A2的前體，負(fù)責(zé)催化產(chǎn)生溶血磷脂酸（LPA），它是導(dǎo)致血管炎癥發(fā)生的因素之一。凝血酶介導(dǎo)的炎癥的顆粒如IL-8、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-素-1受體拮抗劑）和參與血液凝固、血管炎癥反應(yīng)、和血管生成的IL-1都可以誘導(dǎo)EMPs的釋放。血管炎癥反應(yīng)與凝血是緊密相連的兩個(gè)過程，因?yàn)樗鼈兌紝?dǎo)致了動(dòng)脈血管壁的粥樣硬化，并且在這個(gè)過程中，通過激活NF-B，促進(jìn)氧化氮（NO）釋放并增加氧化應(yīng)激可以增強(qiáng)MPs的反應(yīng)?？茖W(xué)證

22、據(jù)表明MPs可以通過炎性細(xì)胞因子的釋放以及增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)對(duì)血管造成功能障礙。健康者血液循環(huán)中從白細(xì)胞（WBC）中獲得的MPs處于低水平狀態(tài)，而患有血管炎癥的則處于高水平狀態(tài)。體外實(shí)驗(yàn)表明，這些MPs可以激活內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)和釋放炎癥介質(zhì)（IL-6和IL-8）和上調(diào)白細(xì)胞內(nèi)皮因子CAM-1、血管粘附因子-1（VCAM-1）和E-selectin等。同樣，伴隨著血小板活化釋放MPs，然后通過表達(dá)P-selectin促進(jìn)白細(xì)胞聚集和組裝，進(jìn)一步加深的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。同樣，血小板釋放的MPs可以結(jié)合嗜中性粒細(xì)胞引起的中性粒細(xì)胞聚集和增強(qiáng)其吞噬活性，這是血管炎癥反應(yīng)后我們所

23、看到的非常普遍的一個(gè)現(xiàn)象。最近研究指出，單核細(xì)胞氧化誘導(dǎo)應(yīng)激標(biāo)記物（超氧陰離子生產(chǎn)）、炎癥細(xì)胞因子的釋放和的單核細(xì)胞NF-B基因的激活需要MPs的參與。綜上所訴，動(dòng)脈粥樣硬化過程中，MPs水平升高可能會(huì)加劇炎癥反應(yīng)和血管損傷。6.6 MPs誘導(dǎo)細(xì)胞粘附因子 研究已證實(shí)，EMPs從起源細(xì)胞攜帶許多的表面分子以增強(qiáng)自身的生理功能，常見的如如分子類的細(xì)胞粘附分子其包括血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1）、VCAM-1、和ICAM-1等。動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟是通過這些細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的循環(huán)單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮附著。某研究表明，MPs和血小板集外來體可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1和單核細(xì)胞U

24、937細(xì)胞對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力。對(duì)損傷或者凋亡或活化的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行刺激，其產(chǎn)生的表面抗原分子EMPs是多種多樣的。 Jimenez等研究表明從誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞獲得EMPs的表面抗原E-selection、ICAM-1和VCAM-1數(shù)量增加，而誘導(dǎo)凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞獲得的EMPs的這些表面抗原數(shù)量減少。此外，用ECs誘導(dǎo)獲得EMPs的VE-鈣粘蛋白、PECAM-1和內(nèi)皮糖蛋白的水平較低，同樣體外試驗(yàn)獲得MPs也誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，尤其是在內(nèi)皮細(xì)胞表面上ICAM-1因子。同樣，在人體內(nèi)的研究中，從人體粥樣硬化斑塊分離的MPs可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞因子ICAM-1的表達(dá)，其隨著單核細(xì)胞附著到血管內(nèi)膜

25、層，但是從血漿獲得MPs卻沒有這種功能。粥樣硬化斑塊中的MPs可以提示磷脂依賴性途徑細(xì)胞粘附因子從MPs到內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中內(nèi)皮細(xì)胞因子ICAM-1活性增強(qiáng)的機(jī)制。粥樣硬化斑塊MPs在炎癥細(xì)胞通過ICAM-1介導(dǎo)召集中的作用是運(yùn)用于動(dòng)脈粥樣硬化病變過程度水平較低的時(shí)候。相對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，新生內(nèi)膜表達(dá)的VCAMs較高。這些不尋常的新生血管功能是由于血管隨機(jī)分支決定的，其中包括不成熟的內(nèi)皮細(xì)胞滲透性改變而成?；谶@個(gè)原因，粥樣硬化斑塊MPs的ICAM-1可隨血流分散，因此內(nèi)皮細(xì)胞的的表面隨身攜帶可以“旁分泌”ICAM-1的分泌器。7. EMPs與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的臨床聯(lián)系 許多疾病類似肥胖和更年期等生理?xiàng)l件下都與循環(huán)MPs以及動(dòng)脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系。處于更年期的婦女，內(nèi)源性雌激素水平的減少會(huì)有血管炎的風(fēng)險(xiǎn)，正常水平的內(nèi)源性雌激素有助于抗炎、抗凝血?jiǎng)?、?nèi)皮細(xì)胞抗血栓等。其背后的機(jī)制包括平衡NO產(chǎn)生、降低氧化應(yīng)激、降低凝血細(xì)胞粘附分子的表達(dá)等。對(duì)于更年期的婦女來說，高水平的細(xì)胞MPs和促炎性細(xì)胞因子可以導(dǎo)致白細(xì)胞因子和血小板粘附內(nèi)皮表面的粘附能力的變化，從而發(fā)展成內(nèi)膜增厚