心力衰竭合并心房顫動的治療策略進展_馬長生

1、·專家論壇·心力衰竭合并心房顫動的治療策略進展馬長生,劉少偉(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心血管內科,北京100029關鍵詞:心力衰竭;心房顫動;抗心律失常藥物;經導管消融;心臟再同步化治療中圖分類號:R541.6;R541.7文獻識別碼:A文章編號:1673-6087(201401-0011-05心力衰竭(心衰和心房顫動(房顫是21世紀心血管疾病領域2種新的流行病。我國房顫患病率約為0.77%,經標準人口構成標準化后為0.61%;而心衰在我國的患病率達0.9%1。據估算,目前我國心衰合并房顫患者超過264萬例。對合并房顫的心衰患者的治療一直是學術界研究的熱點之一,本文對心

2、衰合并房顫的治療策略的最新進展作一簡要評述。病因學:房顫與心衰的交互作用Framingham心臟研究表明,房顫與心衰具有相同的人口學特征和許多相同的危險因素(如高血壓、心肌梗死和瓣膜性心臟病等,因此常在同一患者合并存在2。兩者不僅相伴發(fā)生,而且在病理生理上互為因果:心衰使左心房容量負荷/壓力升高,使神經-內分泌及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,促進心房間質纖維化改變,導致心房肌不應期改變和各向差異傳導,引起房顫;相反,房顫后心房收縮功能喪失,房室失同步,加重心功能不全;房顫時快速心室率會導致快速心律失常性心肌病,而治療房顫藥物的毒性等因素也會促使心衰發(fā)生?？v向隨訪發(fā)現(xiàn),單純房顫或心衰患者中各

3、有逾40%會在將來發(fā)生另一種疾病3。但在當前腎上腺素受體(受體阻滯劑和地高辛廣泛使用的年代,單純房顫引起心衰的比例有所降低。同竇性心律患者相比,合并房顫的心衰患者預后更差。最近的一項研究顯示,大部分(占75%心衰合并房顫的住院患者房顫發(fā)作在前,這些患者的預后要優(yōu)于心衰發(fā)作在前的患者4。由此可見,判斷房顫和心衰發(fā)病的先后順序對判斷患者的預后具有一定價值。日本學者Suzuki等5發(fā)明了H(2ARDD評分系統(tǒng)(心臟病=2分、貧血=1分、腎臟功能不全= 1分、糖尿病=1分、采用透析=1分,總分為06分,有助于辨識可能進展為心衰的高風險房顫患者。心衰合并房顫的藥物治療一、心率控制既往觀點認為,受體阻滯劑

4、對心衰遠期預后有益,因此是心室率控制的一線選擇。由于鈣通道阻滯劑具有負性肌力作用,通常應避免用于心衰合并房顫(尤其是失代償性心衰的患者。地高辛常被用作控制心室率的合并用藥。然而近年對受體阻滯劑和地高辛在心衰合并房顫患者治療中的作用有了重新認識。2010年一項隨機對照研究顯示,無論患者是否心衰,較為寬松的心率控制(110次/ min均不劣于嚴格的心率控制措施(80次/min6。最近對美國卡維地洛研究(US-Carvedilol、心功能不全比索洛爾研究(CIBIS-、美托洛爾治療心衰的隨機干預臨床試驗(MERIT-HF和奈必洛爾對老年心衰患者后果及再次入院效果的研究(SENIORS進行的薈萃分析也

5、顯示,受體阻滯劑雖能顯著降低心率,卻并不改善心衰患者的臨床結局7。因此,降低心率是否對合并或不合并心衰的房顫患者有益仍存爭議。2013年European Heart Journal報道的對房顫隨訪觀察心律控制(AFFIRM研究患者的再次分析提示,無論患者是否合并心衰,地高辛均與全因病死率顯著增加相關8。但同期的另一報道卻得出相反的結論,即對陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者在基線水平采用地高辛作為初始治療并不增加病死率和住院風險9。因此對地高辛在心衰合并房顫患者中的應用價值尚存在爭議。有人認為地高辛之所以對合并房顫的心衰患者仍有價值,原因并非基于其正性肌力作用,而是由于當低劑量應用時其對神經內分泌的調節(jié)作

6、用10。二、節(jié)律控制心衰患者當前可用的抗心律失常藥物(AAD選擇有限。心律失常抑制試驗(CAST結果提示,抗心律失常c類藥物(如氟卡尼和普羅帕酮通常應避免應用于所有患者,包括房顫和結構性心臟病患者11。胺碘酮是目前心衰合并房顫的一線AAD,但是具有多器官毒性,因此其長期應用需要充分監(jiān)測12。既往的心衰心臟性猝死試驗(SCD-HeFT發(fā)現(xiàn)對于紐約心臟病學會(NYHA心功能分級級的患者,服用胺碘酮使死亡相對風險增加44%13。多中心、隨機對照房顫與充血性心衰(AF-CHF研究也發(fā)現(xiàn),應用胺碘酮控制節(jié)律并不能使心衰患者受益,加之長期應用胺碘酮不良反應明顯且不能降低病死率14,使其在臨床的廣泛應用失去

7、了立足之本。充血性心衰多非利特心律失常和死亡的丹麥研究(DIAMOND-CHF顯示,該藥可顯著增加隨訪1年后竇性節(jié)律的維持率,且并不增加心衰患者的病死率15。但多非利特可導致QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速(室速,因此需要嚴密監(jiān)測QT間期、電解質和腎臟功能。決奈達隆是苯并呋喃的一種衍生物,在胺碘酮分子的基礎上去掉了2個碘原子,增加了1個甲基磺胺基團。這一結構改變使決奈達隆的組織內蓄積減少,其甲狀腺和肺毒性有所減輕。然而,決奈達隆對中、重度心衰患者抗心律失常治療降低死亡率研究(ANDROMEDA結果顯示,該藥不能降低全因死亡和心衰住院復合發(fā)生率,卻明顯增加患者病死率和血清肌酐水平16。此外,

8、永久性房顫患者臨床結局研究(PALLAS也顯示決奈達隆可增加永久性房顫患者的心衰發(fā)病率和住院率17,使決奈達隆作為新型AAD的希望破滅。美國心臟病學會(ACC、美國心臟協(xié)會(AHA、美國心律協(xié)會(HRS指南指出決奈達隆禁止用于NYHA心功能分級級的心衰患者或NYHA心功能級但最近有失代償心衰需要入院治療的患者。三、藥物治療的“律率之爭”包括AFFIRM研究、控制心室率和電復律治療持續(xù)性房顫(RACE研究、房顫治療策略(STAF研究和房顫藥物干預(PIAF研究等在內的多個臨床研究結果表明,房顫的節(jié)律控制與心率控制2種治療策略對終點事件的影響是一致的。房顫會引起卒中、心衰,增加心源性死亡,理論上維

9、持竇性心律應該能夠降低房顫患者的死亡率?？刂菩穆蓻]有更多益處主要有以下幾方面的原因:首先,各研究中控制心律組事實上并沒有達到維持竇性心律的目的。在最大規(guī)模的AFFIRM研究中,控制心律組最后維持竇性心律者只占37%18。第2個原因是允許控制心律組患者停用抗凝藥。因為很多患者房顫復發(fā)后是無癥狀的,而這些患者未得到抗凝治療的保護。第3個原因是AAD的不良反應發(fā)生率高。對AFFIRM研究中死亡的患者進行死因分析發(fā)現(xiàn),維持竇性心律本身與死亡率降低有關?？梢?并不是維持竇性心律不會帶來更多益處,而是現(xiàn)有的AAD還不夠安全、有效。鑒于以上原因,更有效的節(jié)律控制是否能獲得更大收益仍是個懸而未決的問題。那么對

10、于心衰合并房顫患者應選擇哪種藥物治療策略呢?AF-CHF研究初步回答了這一問題14。該研究納入1376例有充血性心衰癥狀的房顫患者,并將其隨機分為節(jié)律控制組和心室率控制組,給予標準抗心衰治療和抗凝治療。受試者的左心室射血分數(LVEF35%。平均隨訪37個月的結果顯示,2組心血管病死亡率、全因死亡率、卒中及心衰惡化發(fā)生率等均無顯著性差異。但由于AAD維持竇性心律的有效性不高,并且有增加死亡的風險,AF-CHF研究未能獲得預期結果?；谠撗芯康慕Y果,選擇臨床應用相對簡單、藥物不良反應較少的心率控制策略可能更為合適。四、抗凝治療目前,已有多項研究顯示,新型抗凝劑在房顫抗凝治療效果和安全性上已全面優(yōu)

11、于或不劣于華法林。長期抗凝治療隨機評價(RE-LY研究亞組分析顯示,用于預防卒中和體循環(huán)栓塞時,達比加群酯110mg2次/d療效不劣于華法林,150mg2次/d 顯著優(yōu)于華法林。而其顱內出血發(fā)生率顯著低于華法林110mg2次/d的風險比(HR=0.34,150mg 2次/d的HR=0.3919。利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫(ROCKET AF研究對9033例房顫伴心衰患者進行亞組分析后發(fā)現(xiàn),利伐沙班的有效性和安全性與LVEF及NYHA心功能分級無關,心衰合并房顫應用利伐沙班安全、有效20。薈萃分析的結果顯示,與華法林相比,新型抗凝藥的全因死亡和心血管死亡發(fā)生率相對風險均減少11%,每244

12、例患者即可避免1例全因死亡,每500例患者可避免1例心血管病死亡21。心衰時若合并房顫可明顯增加腦卒中風險。2013年美國心臟病學基金會(ACCF/AHA心衰管理指南建議對合并永久性、持續(xù)性、陣發(fā)性房顫且具有一項其他卒中危險因素(高血壓、糖尿病、卒中史、一過性腦缺血發(fā)作,或者年齡75歲的心衰患者,應給予抗凝治療。在選擇抗凝劑(華法林、阿哌沙班或利伐沙班時應個體化,應考慮到危險因素、費用、耐受性、患者的使用偏好、可能的藥物相互作用,以及其他臨床特征包括患者若服用華法林,其國際標準化比值(INR保持在治療范圍內的時間。若慢性心衰合并房顫患者無其他卒中危險因素,也可選擇長期抗凝治療。心衰合并房顫的手

13、術治療一、心臟再同步化治療(CRTCRT可改善左心室功能和心臟重構,減輕心衰癥狀,提高活動耐量,并減少房顫發(fā)生。多中心縱向觀察研究(MILOS發(fā)現(xiàn),對合并永久性房顫的心衰患者進行CRT后,其病死率與竇性心律者相同,而在房室結消融的基礎上聯(lián)合CRT,可較單獨應用CRT進一步改善生存率22。近期的一項薈萃分析也顯示,房室結消融聯(lián)合CRT可降低心衰合并房顫患者的病死率23。2008年HRS、歐洲心律協(xié)會(EHRA、歐洲心臟學會(ESC心律失常器械治療指南指出,LVEF< 35%、NYHA心功能級、QRS波120ms的房顫患者在接受優(yōu)化藥物治療基礎上,接受CRT或CRT除顫器(CRT-D置入是恰

14、當的(a類適應證。2012年ACCF、AHA和HRS也提到,對指南指導的藥物治療(GDMT基礎上LVEF35%的房顫節(jié)律患者,若需心室起搏或符合CRT標準,則具有CRT的a類適應證(證據級別:B。但是,有研究顯示,起搏可以增加房顫發(fā)生風險,在心室單腔起搏(VVI或房室順序雙心腔起搏、感知觸發(fā)和抑制型(DDD模式中,增加心室起搏比例可增加病態(tài)竇房結綜合征患者房顫的發(fā)生率。因此,2013年ESC 指南將合并房顫節(jié)律的CRT適應證下降為b類。CRT治療在心衰合并房顫患者中的地位尚需進一步臨床試驗界定。二、經導管消融治療2006年ACC、AHA、ESC房顫治療指南把左心房正常或輕度增大的陣發(fā)性房顫消融

15、治療列為a 類適應證。2007年HRS、EHRA、歐洲心律失常協(xié)會(ECAS房顫導管消融和外科手術治療專家共識也指出,房顫消融治療的主要適應證為類或類AAD無效或不能耐受,且有明顯癥狀;少數臨床情況下導管消融可以作為一線治療;對于部分心衰或射血分數降低的房顫患者,導管消融也是可行的。在此基礎上,當前采用經導管消融治療對房顫患者進行節(jié)律控制已得到越來越廣泛的應用。新近公布的全球第一項評價經導管消融與AAD對持續(xù)心衰合并房顫患者客觀運動能力影響的隨機化試驗表明,與單純AAD治療相比,經導管消融在1年后可明顯提高患者的生存質量以及神經內分泌功能,患者的心衰癥狀也逐步得到改善24。Hsu等25為58例

16、心衰合并房顫的患者進行了導管消融,在平均隨訪(12±7個月后,維持竇性心律的患者占78%,患者的平均LVEF由36%增至57%,運動耐量、生活質量和癥狀在經導管消融術后都有顯著改善。2010年Wilton等26采用薈萃分析對比了經導管消融治療對房顫合并與不合并左心室收縮功能不全(LVSD患者的療效。該項分析共納入既往8項研究、1851例房顫患者,隨訪期為627個月。結果發(fā)現(xiàn),與左心室收縮功能正常的房顫患者相比, LVSD患者經單次手術后房顫復發(fā)的相對風險為1.595%可信區(qū)間(CI:1.21.8,P<0.001,而多次手術后其復發(fā)的相對風險為1.2(95%CI:0.91.5,

17、P=0.2。合并LVSD與無LVSD的患者相比,兩者的并發(fā)癥發(fā)生率未見差異。經導管消融可使LVSD患者的LVEF絕對值增加0.11(95%CI:0.070.14,P< 0.001。由此可見,無論患者有無LVSD,經導管消融后復發(fā)房顫的風險是相似的,只是LVSD患者更需要多次手術。在對收縮功能保存的心衰合并房顫患者的治療上,經導管消融治療也表現(xiàn)出優(yōu)勢。美國明尼蘇達州的一項研究顯示,與LVSD患者相比,收縮功能保存的患者房顫發(fā)病率更高27。當前尚無隨機化臨床試驗結果用以指導LVEF正常的心衰患者的房顫治療。由于心房對心臟舒張功能不全的心衰患者左心室充盈的貢獻更大,這些患者可能會更多地從節(jié)律控

18、制中獲益。肥厚型心肌病(HCM患者在疾病的早期心臟收縮功能完好,而其舒張功能受損。HCM患者中房顫的發(fā)生率約為20%,一旦發(fā)生房顫,其心衰、腦卒中、植入型心臟復律除顫器(ICD異常放電的發(fā)生率,以及心血管死亡風險均明顯增加。Di Donna等28在一項多中心非隨機化研究中觀察了房顫消融對61例HCM患者的治療效果。在術后3年的隨訪期內,67%的患者維持竇性節(jié)律,且NYHA心功能分級明顯改善。對心肌病進展、舒張功能惡化以及左心房病變的HCM患者需再次消融。三、CRT與經導管消融療效比較對于合并心衰的房顫患者,目前傳統(tǒng)的基于AAD的治療策略效果并不理想。已經證實,房室結消融+雙心室起搏以及經導管消

19、融均顯著優(yōu)于單純應用AAD。但兩者究竟孰優(yōu)孰劣?心衰合并房顫患者的肺靜脈隔離研究(PABA-CHF研究29首次回答了這一問題。PABA-CHF研究對比了經導管消融與房室結消融+雙心室起搏治療心衰合并房顫的2種策略。結果發(fā)現(xiàn),對于藥物治療無效的心衰合并房顫患者,經導管消融房顫在提高生活質量、減輕癥狀、改善心功能、降低房顫復發(fā)率等方面均優(yōu)于房室結消融+雙心室起搏29。值得注意的是,AFFIRM 試驗結果顯示,心律控制與心室率控制終點事件2組間無差別(更有利于心室率控制組18。2項研究差異的主要原因在于AFFIRM試驗中節(jié)律控制組事實上并未達到維持竇性心律的目的,AAD的獲益往往被其不良反應抵消,而

20、PABA-CHF研究中導管消融組大部分患者實現(xiàn)了維持竇性節(jié)律的目標。另外研究者還意外地發(fā)現(xiàn)房室結消融+雙心室起搏組術后房顫加重,其原因可能與房室失同步有關;消融組則通過恢復竇性心律,房室之間的活動更趨于協(xié)調一致,使心功能得到更為明顯的改善。亞組分析顯示,同陣發(fā)性房顫相比,非陣發(fā)性房顫患者導管消融在LVEF、6min步行距離以及生活質量積分方面獲益更多,提示經導管消融對持續(xù)性房顫甚至長病程的持續(xù)性房顫同樣是一種合適的選擇。相信隨著房顫導管消融技術的推廣普及和操作經驗的積累,以及樣本量更大、隨訪時間更長的臨床隨機對照試驗結果的公布,心衰合并房顫的肺靜脈隔離將獲得更多的證據支持。四、選擇適宜消融的患

21、者左心房基質是決定房顫患者消融后是否能成功保持正常節(jié)律的關鍵。對心衰合并房顫的患者,為獲得最佳的風險-收益比,有必要對適宜消融的患者進行嚴格挑選。與消融結局相關的因素包括心房大小、心律失常負荷及病程等。采用釓對比劑延遲強化磁共振成像(LGE-MRI有助于明確患者是否適用消融治療及其消融術式。五、外科手術控制節(jié)律房顫在心外科手術患者中很常見,可增加冠狀動脈旁路移植術或左房室瓣手術患者的病死率和死亡率。Cox迷宮術是房顫外科治療的“金標準”術式,其恢復竇性心律的成功率為70%96%,且不增加手術本身的死亡率和病死率。但是對心衰患者迷宮術的臨床結局鮮有報道。一項前瞻性注冊研究觀察了迷宮術對射血分數&

22、lt;40%的心衰合并房顫患者的影響。隨訪6個月時,45例患者中有86%保持竇性節(jié)律。與此同時,患者的射血分數值增加15%,運動能力改善,房顫相關的癥狀明顯減少。手術病死率為2%30。雖然Cox迷宮術可有效控制節(jié)律,但是由于手術本身的創(chuàng)傷性和風險,很少僅為了控制節(jié)律的目的而實施該手術。當前正在探索其他創(chuàng)傷更小的術式,有望為其他方式難以治療的房顫患者帶來新的選擇?？傊?現(xiàn)有證據表明,對心衰合并房顫的患者,與控制心率相比,采用藥物治療控制節(jié)律的治療策略并不明顯改善生存率。而采用經導管消融對收縮功能正常及下降的心衰患者均表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。后續(xù)的臨床研究應收集更多的證據,以進一步明確各種治療

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