長(zhǎng)期他汀類藥物治療對(duì)肝功能異常的影響

1、關(guān)鍵詞他汀類藥物;肝功能異常;冠心病中圖分類號(hào)R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1671-5144(201106-0342-06Safety and Efficacy of Long-Term Statin Treatment for Cardiovascular Events in Patients with Coronary Heart Disease and Abnormal Liver Reviewers :GUO Wei ,YAN Hong Key words :statin ;abnormal liver tests ;coronary heartdiseaseAuthors add

2、ress :Department of Cardiology ,Guangdong General Hospital ,Guangdong Academy of Medical Sciences ,Guangdong Provincial Cardiovascular Institute ,Guangzhou510080,China1文獻(xiàn)來源Athyros VG ,Tziomalos K ,Gossios TD ,et al.Safety and efficacy of long -term statin treatment for cardiovascular events in patie

3、nts with coronary heartdisease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation(GREACE study :A post-hoc analysis J .Lancet ,2010,376(9756:1916-1922.2證據(jù)水平2b 。3背景有關(guān)他汀類藥物治療肝病的研究主要是探討其對(duì)肝臟的相關(guān)不良反應(yīng),如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alaninetransaminase ,ALT 和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartatetransaminase ,AST 濃度

4、升高的處理。然而,在一些小型的對(duì)非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liverdisease ,NAFLD 導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase ,GGT 活性升高的患者的研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物使用安全并且可改善肝功能。NAFLD 是發(fā)達(dá)國(guó)家人群肝功能異常的最常見原因,其發(fā)病率及疾病晚期階段非酒精性長(zhǎng)期他汀類藥物治療對(duì)肝功能異常冠心病患者心血管事件的預(yù)防效應(yīng)及安全性評(píng)估評(píng)價(jià)者:郭偉,嚴(yán)紅(廣東省人民醫(yī)院、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省心血管病研究所心內(nèi)科,廣州510080 嚴(yán)紅,1992年自華西醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后至今,一直效力于廣東省人民

5、醫(yī)院,其間于2002年獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。長(zhǎng)期從事心血管疾病的臨床診治、冠心病等疾病的介入診治及相關(guān)科研教學(xué)等工作,每年完成冠脈造影術(shù)及經(jīng)皮冠脈支架術(shù)近400例。曾在美國(guó)Vanderbilt 大學(xué)醫(yī)院心臟中心訪問、學(xué)習(xí)一年。主持及主要參與省廳級(jí)醫(yī)學(xué)科研基金多項(xiàng),所在課題組研究成果曾獲得2004年度廣東省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。多年來在Tissue Engineering 、中華心血管病雜志、中華核醫(yī)學(xué)雜志、藥物不良反應(yīng)、中華急診醫(yī)學(xué)等國(guó)內(nèi)外專業(yè)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表論文20余篇。2011年12月第11卷第6期循證醫(yī)學(xué)The Journal of Evidence-Based Medicine脂肪肝或肝纖維化患病率

6、隨年齡、體重指數(shù)、甘油三酯(triglycercide,TG濃度的增高以及患者是否存在糖尿病、高血壓或胰島素抵抗而顯著升高。NAFLD患者的全因病死率較普通人群高69%。增高的風(fēng)險(xiǎn)主要源于心血管疾病,其次為肝臟疾病。非酒精性脂肪肝患者較NAFLD患者的全因病死率甚至更高。由于NAFLD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高,而他汀類藥物可預(yù)防心血管疾病,因此在該人群中研究他汀類藥物治療的作用十分重要。4目的探討他汀類藥物對(duì)NAFLD患者治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。5研究設(shè)計(jì)誗研究條件:希臘Hippokration大學(xué)醫(yī)院。誗研究起止時(shí)間:1998-2001年。誗研究方法:GREACE是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)記、意

7、向性治療、無資助的存活干預(yù)研究。誗研究對(duì)象:1600例年齡<75歲(58.3±13.0歲的冠心病患者(1248例為男性,占78%被納入研究。血低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C濃度>2.6mmol/L且血TG濃度<4.5mmol/L。在肝功能異?；颊咧?超聲診斷為NAFLD及其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?如酗酒(平均酒精攝入量男性>20g/d,女性>10g/d、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、Wilson病及自身免疫性肝炎患者均被剔除。誗干預(yù)措施:所有患者就診于希臘Hippokration大學(xué)醫(yī)院動(dòng)

8、脈硬化科,符合條件的患者將被隨機(jī)分配接受系統(tǒng)治療(n=800并在醫(yī)院門診隨訪,或者接受普通治療(n=800并由心臟?？漆t(yī)生或家庭醫(yī)生隨訪。采用隨機(jī)數(shù)字表生成程序4.0版本(Rockville,MD,USA進(jìn)行隨機(jī)分配并實(shí)行雙盲法。在系統(tǒng)治療組,阿托伐他汀的初始劑量為10mg/d。如果未達(dá)到“國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃”中設(shè)立的LDL-C濃度<2.6mmol/L的目標(biāo),則將劑量每6周增高一次,直到最大80mg/d,以達(dá)到目標(biāo)水平。普通治療組患者根據(jù)其診療醫(yī)生的建議進(jìn)行治療,包括改變生活方式(如采用低脂飲食、減肥、鍛煉以及所有必要的藥物治療(包括降脂藥。普通治療組患者可使用阿托伐他汀。所有患者平均隨

9、訪3年,每6個(gè)月檢查一次。所有參與原研究的患者均包括在此次回顧性分析之內(nèi)。1600例來自GREACE研究的患者中,313例(20%存在糖尿病,其中161/800例(20%為系統(tǒng)治療組,152/800例(19%為普通治療組。在這313例患者中,173例接受他汀類藥物治療(主要為阿托伐他汀n=160,平均劑量為23mg/d,140例未接受他汀類藥物治療。根據(jù)“國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃”標(biāo)準(zhǔn),GREACE研究中,712/1600例(45%患者存在代謝綜合征353/800例(44%為系統(tǒng)治療組,359/800例(45%為普通治療組,在這712例患者中,365例接受他汀類藥物治療(323例為阿托伐他汀,平均劑

10、量24mg/d,347例未接受他汀類藥物治療。多數(shù)患者288/313例(92%同時(shí)具有糖尿病與代謝綜合征。血清ALT、AST及GGT濃度在基線、治療第6周(采用劑量滴定推算及之后的每6個(gè)月進(jìn)行檢測(cè)。血生化檢測(cè)采用Olympus AU560自動(dòng)分析儀和相應(yīng)的反應(yīng)劑(Olympus GmbH,Clare,Ireland。參考值范圍:ALT1045U/L,AST1037U/L, GGT055U/L。無論患者采用何種治療方案及基線肝酶水平如何,血生化檢測(cè)均在第6周(他汀類藥物劑量滴定推算及隨后的每6個(gè)月進(jìn)行。血肌酐濃度采用Jaffé方法檢測(cè)(參考值范圍為55115mol/L。估計(jì)的腎小球?yàn)V過

11、率(estimated glomeruar filtration rate,eGFR采用改良的腎臟病配方飲食公式計(jì)算eGFR=175×血肌酐-1.154×年齡-0.203(×0.742如果患者為女性。誗評(píng)價(jià)指標(biāo):研究對(duì)肝功能異常患者接受他汀類藥物治療與非他汀類藥物治療的效應(yīng)進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)事件為任何首次發(fā)作的心血管事件全因死亡,冠心病致死和發(fā)作(非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛及充血性心力衰竭或卒中。該風(fēng)險(xiǎn)的降低以與肝功能正?；颊呓邮芩☆愃幬镏委熀头撬☆愃幬镏委熤钕啾容^來評(píng)估。次級(jí)終點(diǎn)事件為他汀類藥物治療在肝功能異?；颊咧袑?duì)肝功能指標(biāo)及eGFR的

12、影響。他汀類藥物治療的肝臟相關(guān)性不良反應(yīng)包括ALT 或AST活性升高超過正常上限值的3倍。6主要結(jié)果表1列舉了根據(jù)肝功能及他汀類藥物治療分組的所有研究對(duì)象的基線特征。按照預(yù)定的研究方案,肝酶濃度超過正常上限值3倍的患者均未納入本研究。輕度至中度ALT或AST濃度升高至正常上限值3倍以內(nèi)的437/1600例患者在基線郭偉,等.長(zhǎng)期他汀類藥物治療對(duì)肝功能異常冠心病患者心血管事件的預(yù)防效應(yīng)及安全性評(píng)估343循證醫(yī)學(xué)2011年第11卷第6期進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估(在他汀類藥物治療之前。這些患者中有396例(91%存在代謝綜合征或糖尿病。總體而言,396/712例(56%代謝綜合征患者和222/ 313例(71%

13、糖尿病患者存在肝功能異常和NAFLD。其余的41例肝功能異常患者體形較瘦并且無代謝綜合征或2型糖尿病,然而存在高甘油三酯血癥或高血壓(為代謝綜合征的兩項(xiàng)主要成分。肝功能正?；颊?n=1163與肝功能異常患者(n=437在他汀類藥物治療的策略上(包括應(yīng)用他汀類藥物無差異(表1。接受他汀類藥物治療的肝功能異?；颊甙l(fā)生心血管事件的概率低于未接受他汀類藥物治療的患者(相對(duì)危險(xiǎn)度降低68%,P<0.0001,表2。這一差異大于所報(bào)道的(P=0.0074接受他汀類藥物治療的肝功能正常患者90/653例(14%發(fā)生心血管事件,即4.6/100(人·年與未接受他汀類藥物治療的肝功能正?；颊?1

14、7/510例(23%心血管事件,即7.6/100(人·年的差異(相對(duì)危險(xiǎn)度降低39%,P<0.0001。所有接受他汀類藥物治療的患者(n=880中有112例(13%發(fā)生心血管事件4.2/100(人·年,所有未接受他汀類藥物治療的患者(720例中有180例(25%發(fā)生心血管事件8.3/100(人·年。他汀類藥物治療組較未接受他汀類藥物治療組相對(duì)危險(xiǎn)度降低49%,P<0.0001。880例接受他汀類藥物治療的患者中,10例ALT或AST的濃度升高至正常上限值的3倍以上。在這10例患者中,有3例患者的肝功能指標(biāo)由于阿托伐他汀的劑量由80mg/d(2例患者和4

15、0mg/d(1例患者降至10mg/d而正?；Ｒ虼?僅有7/880例(<1%患者由于他汀類藥物治療導(dǎo)致的肝臟相關(guān)性不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。在這7例患者中,4例接受阿托伐他汀治療,3例接受辛伐他汀治療。阿托伐他汀的平均治療劑量為40mg/d,平均治療時(shí)間為9個(gè)月;ALT基線中位濃度為42U/L (41.543.0U/L,中斷治療時(shí)為98U/L(97.7 99.0U/L;AST基線中位濃度為37U/L(36.0 37.5U/L,中斷治療時(shí)為146U/L(139.0153.0 U/L。辛伐他汀的平均劑量為33mg/d,平均治療時(shí)間為10個(gè)月;ALT基線中位濃度為44U/L (41.847.0U/L

16、,中斷治療時(shí)為109U/L(102.3 118.0U/L;AST基線中位濃度為38U/L(37.3 38.0U/L,中斷治療時(shí)為115U/L(146.8158.0U/L。他汀類藥物治療組患者與未接受他汀類藥物治療組患者在退出試驗(yàn)的概率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義非他汀類藥物治療組3/720例(0.42%,他汀類藥物治療組7/880例(0.79%,P=0.6。無論是否接受他汀類藥物治療,沒有1例患者膽紅素>34.2mol/L或堿性磷酸酶濃度高于正常上限值2倍,也沒有1例患者因?yàn)楦喂δ苤笜?biāo)異常進(jìn)行肝臟活檢。接受他汀類藥物治療的227例ALT、AST及GGT升高的患者中,他汀類藥物治療期間的肝功能指標(biāo)

17、有所下降(表2。使用他汀類藥物治療的肝功能異?；颊咧?對(duì)于所有檢測(cè)的指標(biāo)而言,只有TG濃度降低與ALT濃度降低相關(guān)(r=0.59,P= 0.002。在使用他汀類藥物治療的肝功能異?；颊咧?BMI在研究期間無變化,并且BMI與肝功能指標(biāo)的改變無相關(guān)性。此外,389/437例(89%基線期肝功能異常的患者在3年隨訪期后ALT、AST及GGT濃度處于正常范圍。那些仍有至少一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異?；颊叩闹形籐DL-C濃度為2.51mmol/L(2.492.55 mmol/L,這些患者的中位LDL-C濃度為2.43 mmol/L(2.412.55mmol/L,P=0.7。隨訪結(jié)束時(shí)肝功能降至正常的患者(n=3

18、89其他汀類藥物中位劑量為阿托伐他汀24mg/d、辛伐他汀22mg/d、普伐他汀31mg/d、氟伐他汀40mg/d,然而那些肝功能未轉(zhuǎn)為正常的患者(n=44,他汀類藥物的中位劑量為阿托伐他汀25mg/d、辛伐他汀24 mg/d、普伐他汀29mg/d、氟伐他汀40mg/d。這些患者的他汀類藥物中位劑量與研究結(jié)束時(shí)肝功能正?；颊叩膭┝肯嗨啤；€肝功能異常而未接受他汀類藥物治療的患者(n=210在隨訪期間肝功能指標(biāo)進(jìn)一步升高(表2。3年隨訪期末,這210例患者的ALT、AST及GGT濃度均高于正常值上限。在8例患者中,這些酶的濃度甚至高于正常上限值的3倍以上。接受他汀類藥物治療的患者其eGFR在研究

19、結(jié)束時(shí)高于未接受他汀類治療的患者(P<0.0001。肝功能異常的患者中,他汀類藥物治療組患者的eGFR顯著改善,而未接受他汀類藥物治療組中該指標(biāo)無明顯差異(表2。我們對(duì)GREACE研究中新發(fā)的54例糖尿病患者進(jìn)行了亞組分析。在這些患者中,有29/880例(3.2%患者接受了他汀類藥物治療,而25/720344基線特征平均年齡(歲男性體重指數(shù)(kg/m2吸煙者戒煙者代謝綜合征糖尿病高血壓高TG血癥TG濃度(mmol/L低HDL-CHDL-C濃度(mmol/L高LDL-C(>2.59mmol/LLDL-C濃度(mmol/L向心性肥胖治療策略阿司匹林和其它抗血小板藥物受體阻滯劑ACEI或

20、AT1拮抗劑硝酸酯類鈣通道阻滯劑利尿劑他汀類藥物(研究期間>6個(gè)月他汀類藥物劑量中位數(shù)mg/天(范圍阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀他汀類藥物治療(n=22760(14179(79%29(725(11%75(33%204(90%115(51%191(84%154(68%2.19(1.542.74127(56%0.93(0.801.34227(100%4.94(3.216.54207(91%393(90%363(83%127(29%61(14%118(27%52(12%227(52%無他汀類藥物治療(n=21061(12170(81%28(821(10%71(34%192(91%107(

21、51%178(85%145(69%2.20(1.162.87118(56%0.91(0.781.40210(100%4.89(3.106.70189(90%393(90%363(83%127(29%61(14%118(27%52(12%227(52%他汀類藥物治療(n=65358(11519(79%26(626(4%163(25%161(25%58(9%170(26%150(23%1.67(1.042.43137(21%1.03(0.651.47653(100%4.99(3.056.75150(23%1035(89%1000(86%302(26%174(15%302(26%140(12%651

22、(56%無他汀類藥物治療(n=51059(11388(76%25(525(5%127(25%155(30%33(7%143(28%112(22%1.64(0.932.2797(19%1.06(0.721.45510(100%4.91(2.956.36112(22%1035(89%1000(86%302(26%174(15%302(26%140(12%651(56% 25(108022(104029(204040(404023(108020(104031(204040(4040肝功能異?；颊吒喂δ苷；颊弑?根據(jù)肝功能及他汀類藥物治療分組的所有研究對(duì)象的基線特征及他汀類藥物治療策略指標(biāo)除非另作說

23、明,否則數(shù)據(jù)為例數(shù)(%或中位數(shù)。HDL-C:high-desity lipoprotein cholesterol,高密度脂蛋白膽固醇;ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;AT1:血管緊張素的型受體。例(3.5%在3年中未接受他汀類藥物治療。有18/437例(4.1%肝功能異常的患者為新發(fā)的糖尿病患者9/227例(4.0%他汀類治療組,9/210例(4.3%未接受他汀類治療,P=0.6;而36/1163例(3.1%肝功能正常的患者為新發(fā)糖尿病(與肝功能異常患者比較P=0.4。7結(jié)論輕中度肝功能異常的患者(可能的原因?yàn)榉蔷凭灾靖?他汀類藥物治療可安全地改善肝功能,并可使心血管疾病死亡率降低。8

24、評(píng)論冠心病和脂代謝異常的患者在他汀類藥物長(zhǎng)期治療期間,其肝臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低(1.1%,并且與未接受他汀類藥物治療的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.4%,P=0.2。除此之外,所有AST或ALT增高至正常上限值3倍以上的接受他汀類藥物治療的患者,在3年的隨訪期中肝功能獲得了顯著的改善。相反,未接受他汀類藥物治療的肝功能異常患者在隨訪期間肝功能指標(biāo)進(jìn)一步升高。此外,他汀類藥物治療可使肝功能異?；颊吖鶄?等.長(zhǎng)期他汀類藥物治療對(duì)肝功能異常冠心病患者心血管事件的預(yù)防效應(yīng)及安全性評(píng)估345循證醫(yī)學(xué)2011年第11卷第6期總膽固醇(mmol/LLDL-C(mmol/LHDL-C(mmol/LTG(mmo

25、l/LALT(IU/LAST(IU/LGGT(IU/LeGFR(mL/min per1.73m2心血管事件心血管事件/100(人·年基線值6.36(0.704.37(0.470.96(0.182.20(0.6357(849(770(1059(17治療結(jié)束4.16(0.21*2.46(0.16*1.03(0.18*1.49(0.26*37(6*26(4*38(6*70(10*22(9.7%3.2改變百分比-35%-44%8%-32%-35%-47%-46%19%P值<0.0001<0.00010.02<0.0001<0.0001<0.0001<0.0

26、001<0.0001基線值6.41(0.754.45(0.720.98(0.262.13(0.5856(949(768(1068(19治療結(jié)束6.21(0.834.24(0.830.96(0.231.98(0.6263(755(879(1264(1863(30.0%10.0改變百分比-3%-5%3%-7%12%12%16%-6%P值0.80.80.90.80.0030.010.0010.8他汀類藥物治療者無他汀類藥物治療者表2GREACE研究中異常肝功患者特征的變化項(xiàng)目除非另作說明,否則數(shù)據(jù)是均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差或例數(shù)(百分比;*相對(duì)于無他汀類藥物治療的異常肝功患者P<0.05。的心血管事

27、件風(fēng)險(xiǎn)降低68%(P<0.0001。他汀類藥物相關(guān)的相對(duì)危險(xiǎn)度降低幅度在肝功能異?；颊咻^正?；颊吒@著。因此,長(zhǎng)期他汀類藥物治療(本研究中主要是阿托伐他汀的風(fēng)險(xiǎn)-收益比值支持他汀類藥物的應(yīng)用,即使在肝功能中度異常的患者中也如此。10%的他汀類藥物使用者可出現(xiàn)ALT濃度升高,而且1%的使用者ALT濃度甚至可升至正常上限值的3倍以上。有關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致肝臟疾病的研究證據(jù)較少,多數(shù)醫(yī)生仍不愿意在ALT水平異常的患者中開始應(yīng)用他汀類藥物的治療。絕大多數(shù)ALT水平升高的患者為脂肪肝或非酒精性肝硬化,因?yàn)樵诎l(fā)達(dá)國(guó)家中20%的患者存在這些情況(即發(fā)達(dá)國(guó)家至少有1/5人群存在脂肪肝或非酒精性肝硬化,并且

28、其中多數(shù)人ALT水平異常。該研究設(shè)計(jì)完善、精良、創(chuàng)新性強(qiáng),所得到的有關(guān)試驗(yàn)初期肝功能異?；颊叩母喂δ軝z測(cè)指標(biāo)改善的結(jié)果與之前發(fā)現(xiàn)的丙型肝炎患者應(yīng)用他汀類藥物治療后肝功能改善的結(jié)論相一致1。該研究首次顯示了在肝功能異?；颊咧惺褂盟☆愃幬锝档托难苁录獾念~外益處。目前尚無研究顯示存在肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常的患者拒絕使用他汀類藥物治療的患者比例,或者有多少比例的患者ALT升高后停止他汀類藥物的治療。有10%30%需要他汀類藥物治療的患者可能屬于以上情況,并進(jìn)而拒絕使用他汀類藥物治療。如果這樣,將會(huì)有大批存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群無法進(jìn)行預(yù)防。需要額外考慮的因素是監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)的費(fèi)用。一項(xiàng)研究保守估計(jì)

29、他汀類藥物使用時(shí)的肝功能監(jiān)測(cè)費(fèi)用為每年100億美元2。他汀類藥物在肝功能異?；颊咧械娘@著獲益主要?dú)w因于NAFLD的存在,因?yàn)樾锞普吆推渌闻K疾病已被剔除。NAFLD與代謝綜合征、糖尿病有著很大的重疊,并且被認(rèn)為是胰島素抵抗在肝臟的體現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),56%的代謝綜合征患者和71%的糖尿病患者存在肝功能指標(biāo)異常。肝功能異常的患者可能較肝功能正常的代謝綜合征或糖尿病患者具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。重度NAFLD患者定義為高體重指數(shù)、高血壓、高空腹血糖、高TG及高ALT濃度具有較高的非酒精性脂肪肝、肝纖維化及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)3。有研究表明, NAFLD與非酒精性脂肪肝均為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素4。進(jìn)行了2

30、8年隨訪的瑞典研究報(bào)道了總的病死率在NAFLD患者中增加了56%,在非酒精性脂肪肝患者中增加了86%。該研究表明心血管疾病是這些患者死亡的主要原因,而肝外疾病則是次要原因,第3位死亡原因是肝臟相關(guān)的疾病,其較普通人群有更大的可能性被診斷出來(例如:其肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較普通人群高1000倍。同樣的死亡原因、同樣的死因排序在另一項(xiàng)針對(duì)NAFLD患者的長(zhǎng)期隨訪研究中得到證實(shí)5。因此,對(duì)NAFLD及非酒精性脂肪肝患者更積極的診斷和治療策略應(yīng)該被采用。對(duì)這類患者而言,采用他汀類藥物治療是很有希望的策略,因?yàn)樗☆愃幬锏慕抵饔煤退幬锒嘈钥赡軙?huì)阻止NAFLD 的惡化,而且可以降低心血管疾病的新發(fā)或復(fù)發(fā)。

31、ALT濃度及ALT/AST比值與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)。Logistic回歸分析顯示,ALT/ AST比值可預(yù)測(cè)嚴(yán)重的冠心病(對(duì)心血管疾病、代謝綜合征的組成因素及C反應(yīng)蛋白濃度等其他危346郭 偉 ，等 長(zhǎng) 期 他 汀 類 藥 物 治 療 對(duì) 肝 功 能 異 常 冠 心 病 患 者 心 血 管 事 件 的 預(yù) 防 效 應(yīng) 及 安 全 性 評(píng) 估 347 險(xiǎn)因素進(jìn)行校正的比值比為 400 ， 95 可信區(qū)間為 素6 誘導(dǎo)的由肝細(xì)胞產(chǎn)生的 C 反應(yīng)蛋白 9。 該研究也存在所有回顧性研究固有的局限 性 。 疑診為 NAFLD 的患者數(shù)量較少 （ n 437 ）， 再被 分 為 兩 組 （ 2

32、27 例 他 汀 類 藥 物 治 療 ， 210 例 非 他 汀 類 藥 物 治 療 ）， 以 至 于 無 法 采 用 “ 后 向 逐 步 回 歸 分 析” 來精確顯示肝功能每降低 1 U L 所導(dǎo)致的心 血管事件降低幅度 。 因此 ， 需要大樣本的前瞻性長(zhǎng) 期研究來解答這一問題 。 長(zhǎng) 期 （3 年 ） 他 汀 類 藥 物 治 療 具 有 顯 著 的 正 向 獲益 風(fēng)險(xiǎn)比 。 ALT 升高作為長(zhǎng)期他汀類治療的不 良反應(yīng)并不常發(fā)生 。 相反 ， 他汀類藥物治療可顯著 降 低 中 度 肝 酶 升 高 （低 于 正 常 上 限 值 3 倍 ）患 者 的 176914 ） 6。 GGT 濃度升高可能

33、與心血管疾病風(fēng) 險(xiǎn)的增加有關(guān) 。 GGT 可以分解 LDL-C 的氧化物 ，該 7 氧化物參與了動(dòng)脈硬化的病理過程 。 由于異常的肝 功能檢測(cè)指標(biāo)可能與較差的心血管疾病結(jié)局相關(guān) ， 因此肝功能的改善可能會(huì)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 GREACE 工作組之前的研究表明 ， 在血脂異常患者 中 ，心臟和腎臟疾病可同時(shí)加重 ， 而他汀類藥物治療 可有益于心臟和腎臟 。 在本分析中 ，他汀類藥物有益 于腎臟功能這一作用得到證實(shí) 。 此外 ，不僅是心臟和 腎臟疾病 ， 肝臟疾病也同樣可在血脂異常的患者中 加重 ， 并且一個(gè)器官的疾病可能影響到另外兩個(gè)器 官 。 反之 ，他汀類藥物治療可能對(duì)這三個(gè)器官均有益 處

34、 ，從而導(dǎo)致總的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低 。 他汀類藥物誘發(fā)的肝毒性一直是個(gè)疑問 。 大型 他汀類藥物試驗(yàn)表明治療組和安慰劑組 ALT 水 平 升高的程度和頻率均無差異 。 盡管在他汀類藥物使 用中確實(shí)會(huì)發(fā)生肝功能異常 ， 但最終肝功能會(huì)恢復(fù) 正常 ，即使是持續(xù)使用同一種他汀類藥物也如此 。 過 去認(rèn)為由他汀類藥物引發(fā)的急性肝功能衰竭 ， 現(xiàn)在 認(rèn)為其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通人群中自發(fā)性急性肝功 能衰竭的發(fā)生率 。 目前尚無一致性的他汀類藥物治 療相關(guān)的藥物損傷性肝活檢圖片 ， 并且目前也未見 他汀類藥物導(dǎo)致肝臟損傷的慢性攜帶者的報(bào)道 。 因 此 ， 在這種情況下 ALT 水平升高并不是一種疾病 2。 即

35、使這樣 ， 他汀類藥物對(duì)于肝功能及肝臟結(jié)構(gòu)有益 的潛在機(jī)制目前尚不完全明了 。 對(duì)高脂飲食并且發(fā) 生 NAFLD 的小雞進(jìn)行研究 ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他 汀治療的動(dòng)物較未使用該藥的動(dòng)物更少發(fā)生肝脂肪 變性 ， 更少發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng) ， 并可降低肝臟細(xì)胞 損傷 8。 他汀類藥物在胰島素抵抗動(dòng)物模型中似乎 可抑制超低密度脂蛋白載脂蛋白 B 的過度生成 ， 并 且這種作用可改善肝臟對(duì)胰島素的敏感性 。 在該項(xiàng) 研究中可能有絕大多數(shù)肝功能異常的患者均存在胰 島素抵抗 ， 多數(shù)肝功能異常患者患有代謝綜合征或 ALT 、AST 及 GGT 的 活 性 ， 這 一 作 用 可 能 是 由 于 NAFLD

36、的存在 ， 并且這種作用可能用于降低心血 管及肝臟相關(guān)疾病的患病率和病死率。 這種正向 的 獲 益 風(fēng) 險(xiǎn) 比 是 否 可 應(yīng) 用 于 具 有 更 高 ALT 、 AST 及 GGT 活性的患者中仍有待證實(shí) 。 參 1 考 文 獻(xiàn) Dig Dis Sci ， Madhoun MF ， Bader T Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with abnormal values J 2010 ，55 （3 ）：870871 2 3 Bader T Liver tests are irrelevant when pr

37、escribing statins J Lancet ， 2010 ，376 （9756 ）：18821883 Rodríguez-Hernández H ， Gonzalez JL ， Márquez-Ramirez MD ， et al Risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with the hepatic histological changes J Eur J Gastroenterol Hepatol ， 2008 ，20 （5 ）：399403 4 S觟derberg C ， St覽l P ， Askling J ， et al Decreased survival of subjects with elevate