阿托伐他汀與辛伐他汀治療老年高膽固醇血癥的療效和安全性比較

1、    阿托伐他汀與辛伐他汀治療老年高膽固醇血癥的療效和安全性比較王玉娥272025山東濟(jì)寧市市中區(qū)婦幼保健院摘 要 目的：比較阿托伐他汀10mg/日與辛伐他汀10mg/日治療老年高膽固醇血癥患者的療效和安全性。方法：采用單盲隨機(jī)對照的前瞻性研究。經(jīng)4周調(diào)脂藥物洗脫的老年患者64例，隨機(jī)分為阿托伐他汀組(n=34，阿托伐他汀10mg/日)和辛伐他汀組(n=30，辛伐他汀10mg/日)，療程4周，觀察2藥的療效和安全性。結(jié)果：治療4周后，阿托伐他汀組血清LDL-C顯著降低(4.04±0.9mmol/L VS 2.5±0.8mmol/L，

2、P<0.05)，總膽固醇(TC)亦顯著降低(6.5±0.72mmol/L VS 4.7±1.31mmol/L，P<0.05);辛伐他汀組血清LDL-C水平也顯著降低(4.03±1.2mmol/L VS 2.9±0.7mmol/L，P<0.05)，TC降低明顯(6.2±1.2mmol/L VS 4.9±0.6mmol/L，P<0.05)。兩組間比較各指標(biāo)存在差異(P<0.05)。研究期間未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。結(jié)論：阿托伐他汀降脂作用明顯優(yōu)于同劑量的辛伐他汀，為更安全快速降低老年人群LDL-C的候選

3、藥物。關(guān)鍵詞: 高膽固醇血癥 老年 阿托伐他汀 辛伐他汀高膽固醇血癥是老年人群的常見疾病，它與動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病和癡呆等很多隨齡性疾病關(guān)系密切。近年來，大量研究顯示他汀類藥物可以顯著降低血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平，可以延緩改善動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，預(yù)防相關(guān)事件的發(fā)生，改善老年人群的生存質(zhì)量并降低全因死亡率。很多老年疾病(包括冠心病，腦卒中，糖尿病)的臨床指南，都明確要求調(diào)整脂類代謝，尤其降低血清LDL-C降至正常范圍，使調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)1。阿托伐他汀是選擇性競爭性3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，能顯著降低總膽固醇和LDL-C，中度降低甘

4、油三酯，不同程度升高HDL-C2。辛伐他汀也是一個(gè)新上市的他汀類調(diào)脂藥，該藥降低LDL-C的作用同樣較強(qiáng)，但是它在老年人群的臨床療效和安全性的研究數(shù)據(jù)尚少，本研究在老年人群中進(jìn)行了10mg/日阿托伐他汀與10mg/日辛伐他汀的隨機(jī)單盲對照研究，比較其療效和安全性，為今后老年人群的調(diào)脂治療作為參考。資料與方法根據(jù)中國血脂異常防治建議的標(biāo)準(zhǔn)，血清總膽固醇超過5.72mmol/L，甘油三酯超過1.70mmol/L為混合型高脂血癥3。本資料來源選擇2008年6月2009年4月在我院門診和住院對方的年齡>60歲的符合標(biāo)準(zhǔn)的患者64例，研究前同意參與本研究的患者簽署知情同意書。男42例，女22例;年

5、齡6089歲，有糖尿病病史17例，空腹血糖6.08.6mmol/L。所有受試者治療前至少1個(gè)月無服用其他調(diào)脂藥物。依據(jù)完全隨機(jī)的單盲對照研究方法，根據(jù)患者入院次序按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分別進(jìn)入阿托伐他汀組和辛伐他汀組。入組標(biāo)準(zhǔn)：入組前4周的空腹血脂符合LDL-C4.14mmol/L且6.50mmol/L、TG<4.52mmol/L;經(jīng)過4周的調(diào)脂藥物洗脫期后復(fù)查空腹血脂，仍然符合上述標(biāo)準(zhǔn)者;血液分析和生化分析正常范圍。兩組分別接受阿托伐他汀10mg/日治療或者辛伐他汀10mg/日治療各4周。在研究的整個(gè)階段，均按照中國成人血脂異常防治指南(2006)的膳食調(diào)整要求，建議和指導(dǎo)患者的飲食。排除標(biāo)

6、準(zhǔn)：半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦卒中、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者、腎病綜合征、甲狀腺功能低下、急性或慢性肝膽胰疾患、痛風(fēng)、家族性高膽周醇血癥，及由藥物噻嗪類藥、B受體阻滯藥、腎上腺皮質(zhì)激素等)引起的血脂紊亂;已知對羥甲基戊二?；鵆oA(HMG-CoA)還原酶抑制劑有過敏史或者嚴(yán)重不良反應(yīng)史;正在進(jìn)行放射治療、化學(xué)治療和其他抗腫瘤治療的腫瘤患者;濫用乙醇和(或)藥物史;使用其他嚴(yán)重影響脂類代謝的藥物。給藥方法：兩組相應(yīng)分別于晨起空腹服用阿托伐他汀10mg/日，或辛伐他汀10mg/日。研究期間如果患者晨起漏服，囑患者于漏服當(dāng)日任何時(shí)間補(bǔ)服相同的劑量，如果當(dāng)日未服，不予補(bǔ)服，如果2天漏服，則該患者被排除本研

7、究之列。患者飲食習(xí)慣及生活方式均與治療前保持基本一致。治療前、后進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，查TC、LDL-C、HDL-C、TG、載脂蛋白AI、載脂蛋白B以及肝功能(每4周復(fù)查1次)等，并記錄不良事件。入組的64名患者均未發(fā)生當(dāng)日漏服現(xiàn)象，依從性良好。血脂測定：所有患者的血脂指標(biāo)都采用標(biāo)準(zhǔn)方法收集血樣本，取血前空腹12小時(shí)，并以坐位5分鐘后采集靜脈血標(biāo)本。TC采用膽固醇氧化酶法(CHOD-PAP)，HDL-C采用PEG修飾酶法，TG采用甘油磷酸氧化酶一過氧化酶法(GPO-PAP)，LDL-C采用均相酶顯色法直接測定。療效評定按1993年衛(wèi)生部制訂的心血管藥物臨床研究指導(dǎo)原則中有關(guān)調(diào)整血脂藥物的療效標(biāo)準(zhǔn)

8、評定。結(jié) 果一般臨床特征：本研究最終64例老年患者入組統(tǒng)計(jì)，其中34例進(jìn)入阿托伐他汀組，30例進(jìn)入辛伐他汀組，兩組治療前在年齡、體重、身高、吸煙、飲酒和體重指數(shù)、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂等方面，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所以兩組具有可比性。兩組治療前后血脂的變化：兩組治療前各項(xiàng)血脂指標(biāo)比較無顯著差異(P>0.05)，治療4周后，阿托伐他汀組TC和LDL-C明顯低于辛伐他汀組(P<0.01和P<0.05)，兩組間比較存在差異(P<0.05);說明阿托伐他汀在降低TC、LDL-C的作用明顯優(yōu)于辛伐他汀。組間比較：治療前兩組間比較無顯著差異(P>

9、0.05);高膽固醇血癥患者治療4周后，阿托伐他汀組TC、HDL-C水平明顯低于辛伐他汀組(P<0.05)，提示阿托伐他汀在降低TC、HDL-C的作用優(yōu)于辛伐他汀。不良事件和治療依從性：阿托伐他汀的不良反應(yīng)與辛伐他汀相似，主要是SGPT和CK輕度升高，一般不超過正常上限一倍，沒有1例超過正常上限1倍以上，與文獻(xiàn)報(bào)告相似，且均無明顯的臨床表現(xiàn)，也未見劑量依賴關(guān)系。其他不良反應(yīng)有腹脹3例。阿托伐他汀不良反應(yīng)很輕微，不影響繼續(xù)治療。對34例老年高膽固醇血癥患者均進(jìn)行了安全性分析，不良事件在瑞舒伐他汀組的發(fā)生率12%(4/34)，分別為輕微上感癥狀和輕微食欲下降，這些不良事件均未影響患者繼續(xù)服藥

10、且逐漸消失。辛伐他汀組的發(fā)生率13%(4/30)，分別為輕微的上感癥狀，輕微背痛，輕微乏力和輕微胃腸道不適，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。本研究入選的兩組人群的血糖、肝酶、肌酸激酶、尿常規(guī)、肌酐和尿素氮均在正常范圍，經(jīng)過4周治療后，所有的患者仍均在正常范圍內(nèi)均無顯著變化。兩組的治療依從性均好，觀察期間未發(fā)生病例脫落事件。結(jié)果提示瑞舒伐他汀10mg/日與阿托伐他汀10mg/日。治療的安全性均良好。討 論高膽固醇是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(冠心病)病死率增高的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清甘油三酯水平的升高影響LDL結(jié)構(gòu)，使小顆粒致密LDL比例增加，同時(shí)使血清HDL顆粒減少，由此高甘油三酯血癥伴隨的酯代

11、謝紊亂，使動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)性增高。因此控制血清膽固醇水平可有效地阻止冠心病的發(fā)展，減少病死率，他汀類藥物是目前降低LDL-C以及調(diào)節(jié)其他血脂的一線治療藥物，多個(gè)大型臨床研究(HPS，PROSPER，PROVE-IT)顯示強(qiáng)化降脂治療能夠更多的減少冠心病以及其他血管性事件的發(fā)生4，國內(nèi)也有類似報(bào)道5。老年人的強(qiáng)化降脂治療是一個(gè)漫長而嚴(yán)峻的治療過程。包括年齡本身的多種原因，如隨齡增加的胰島素抵抗和血糖升高，隨齡增加的高同型半胱氨酸血癥。隨齡增加的骨質(zhì)疏松引起運(yùn)動(dòng)不足等多種因素，隨齡增加的激素水平下降和內(nèi)分泌紊亂，均與隨齡增加的血脂代謝障礙互相促進(jìn)，加重老年人群的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和各種心血管事件發(fā)生。

12、同時(shí)老年人的肝臟和腎臟功能下降，可能同時(shí)存在的其他疾病使老年人群經(jīng)常必須多藥同服，這些因素使老年人群的調(diào)脂治療，既要長期強(qiáng)化和療效確切，又要安全謹(jǐn)慎和控制劑量。本研究擬比較目前降低LDL-C最常見的阿托伐他汀10mg/日與辛托伐他汀10mg/日在老年人群中強(qiáng)化降脂中的療效和安全性差異。本研究結(jié)果顯示，相同劑量的阿托伐他汀和辛伐他汀可明顯降低TC、LDL-C，前者降TC、LDL-C的作用優(yōu)于后者，其不良反應(yīng)輕微。本研究入組范圍設(shè)定為>60歲的老年人，入組的血脂異常為輕中度水平，經(jīng)冠心病和心血管危險(xiǎn)因素評估均為低危和中危水平，而注冊研究中顯示，高危人群對阿托伐他汀的治療更加敏感，但是本研究顯

13、示了更高的LDL-C達(dá)標(biāo)率，這意味著對于低危高膽固醇血癥，短期小劑量的他汀類藥物治療就能迅速達(dá)標(biāo)。本研究入組的樣本特點(diǎn)為老年患者群，老年人群的病理生理學(xué)特點(diǎn)決定了他們的調(diào)脂治療需要更小的劑量，更可靠的效果以及更短的治療時(shí)間，更安全的治療模式，這對他汀類藥物的治療提出新的挑戰(zhàn)。阿托伐他汀作為強(qiáng)化降低LDL-C的藥物新近上市，臨床效果較辛伐他汀明顯，用藥的安全性較強(qiáng)。尚需擴(kuò)大樣本量，延長治療和隨訪時(shí)間，以期獲取更有臨床指導(dǎo)價(jià)值的數(shù)據(jù)。參考文獻(xiàn)1 Jones PH,Davison MH,Stein EA,et al.Comparison of the efficacy and safety of rosucastatin veesus atorvastatin，simvastatin，and pravastatin across doses(STELLAR*Tria1)J.Am J Cardiol,2003,92(2):152-160.2 黃震華.新型降脂藥物阿托伐他汀J.中國新藥與臨床雜志,2000,19(1):54-55.3 北京阿托伐他汀臨床試驗(yàn)協(xié)作組.阿托伐他汀治療高脂血癥的療效和安全性J.中華心血管病雜志,2001,29(3):132-135.4 Shepherd J,Blauw GJ,Mur