腫瘤細(xì)胞生長規(guī)律與控制模型的研究

1、腫瘤細(xì)胞生長規(guī)律及控制模型的研究【摘要】針對腫瘤在無限制生長條件與腫瘤生長在個體生理條件限制這兩種情況下，分別逐步推進(jìn)建立了Malthus模型與Logistic模型，并利用微分方程求解以及Matlab擬合實驗計算得到以下結(jié)論：在腫瘤生長初期符合Malthus模型，而在腫瘤生長的中后期符合Logistic模型。并且進(jìn)一步得到放射性療法的規(guī)律，即對數(shù)殺滅，以及治療過程中的建議?！娟P(guān)鍵字】腫瘤增長的Malthus模型 腫瘤增長的Logistic模型 放射性治療的對數(shù)殺滅 微分方程原理1問題重述1.1問題背景細(xì)胞生長失控是腫瘤最基本的生物學(xué)行為。惡性腫瘤的生長呈現(xiàn)相對無限制性，在晚期的癌癥患者體質(zhì)極差

2、的情況下，腫瘤細(xì)胞照生長不誤。因此，腫瘤細(xì)胞的生長失控是腫瘤一切惡性行為的生物學(xué)基礎(chǔ)，研究腫瘤的生長生物學(xué)在腫瘤防治中具有極其重要的作用。1.2問題描述腫瘤在生長過程中的特點(diǎn)并不是一成不變的，故需要針對不同時期的腫瘤細(xì)胞增殖特點(diǎn)，建立不同的數(shù)學(xué)模型，并尋找最佳治療時間與治療措施，本文以肺部腫瘤細(xì)胞為例。2問題分析對腫瘤的防治除了在病因?qū)W上積極做好工作，另外主要就是“三早”措施，我們就“早期發(fā)現(xiàn)”結(jié)合模型做重點(diǎn)的分析與研究。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞癌變的途徑主要有兩種。第一種是通過檢測血液與體液中的腫瘤標(biāo)志物的濃度可以有效地反映病情的狀況，即腫瘤越大或者越晚期，腫瘤標(biāo)志物的濃度越高。第二種則是通過X線、B超或C

3、T測出腫瘤的直徑，并且，只有當(dāng)腫瘤生長到一定的體積，才可利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)儀器檢測。目前，檢查腫瘤最好的設(shè)備目前是PET/CT檢查，可以發(fā)現(xiàn)直徑大于0.5cm的腫瘤病灶，使得患者得以早發(fā)現(xiàn)早治療。在此我們主要研究第二種方法，因此，我們需要分析腫瘤體積（或直徑）與時間的關(guān)系，并從較簡單的模型入手，逐步遞進(jìn)，使模型逐步優(yōu)化，更好的刻畫實際問題。3.模型假設(shè)在建立模型之前，做如下的基本假設(shè)：1. 假設(shè)腫瘤細(xì)胞前期不凋亡，不轉(zhuǎn)移；2. 腫瘤體積的變化率與腫瘤當(dāng)前的體積成正比；3. 在腫瘤生長中后期，由于生理條件的限制，腫瘤的數(shù)量逐漸趨于一個穩(wěn)定值。4符號說明符號說明如表1所示符號說明Vtt時刻腫瘤的體積t時

4、刻tV0t0時刻腫瘤的體積D腫瘤的直徑r單位時間內(nèi)腫瘤的增長率、相關(guān)系數(shù)Vm腫瘤的最大體積t'腫瘤體積增大一倍所需的時間F放射性治療的殺滅率5模型的建立與求解5.1Malthus模型的建立與求解1）記t時刻腫瘤的體積為Vt，在一定時間t內(nèi), Vt的增量V=Vt+t-V(t)，即t時刻到t+t時刻的體積增量為Vt+t-Vt=rV(t)t,即：limt0Vt+t-V(t)t=dVdt=rVt (t0)并得到如下方程：dVdt=rV(t)V0=V0分離變量求解得：Vt=V0er(t-t0)其中t0為初始時刻，V0為腫瘤的初始體積。2）腫瘤的直徑比腫瘤的體積更容易測出。將腫瘤近似地看成一個球體

5、，利用球的體積公式 ： V=6D3 (D為直徑）可得：D=D0ert-t0 T=t-t0易見該模型服從指數(shù)模型，即Malthus 模型。5.2Logistic模型的建立與求解根據(jù)Malthus模型，我們考慮體內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)是有限的，隨著腫瘤數(shù)的增多，腫瘤細(xì)胞的增長速度會慢慢減小，故對中晚期腫瘤增長的更好描述是Logistic模型，即：dVdt=V-V2,其解為：V(t)=+V0-e-t并設(shè)Vm是腫瘤的最大體積，則=Vm，則方程為：dVdt=Vt1-VtVm求解得：Vt=Vm1+VmV0-1e-rt-t0該表達(dá)式更加貼切的描述了中晚期腫瘤細(xì)胞的體積V與時間t的關(guān)系。6結(jié)果分析及結(jié)論Malthus模型

6、適用于分析腫瘤細(xì)胞增長前期的體積與時間的關(guān)系及增長速率，而Logistic模型則適用于腫瘤細(xì)胞中后期增長的特征分析；6.1Malthus模型再分析根據(jù)Malthus模型的特征，腫瘤體積增大一倍所需要的時間是一個常數(shù)t', t'是腫瘤生長的一個重要的參數(shù)。Nathan等人統(tǒng)計了177例肺部腫瘤病人的依據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積增大一倍的時間均在7465之間，他們認(rèn)為，當(dāng)肺部腫瘤體積增倍時間位于7,465之間時應(yīng)懷疑其為肺癌，t'<7時常為感染或炎癥，t'>465則常為良性腫瘤。根據(jù)計算，我們也可得到t'的值：由Malthus模型可得：在t1、t2時刻的細(xì)

7、胞體積分別為V1=V0er(t1-t0)、V2=V0er(t2-t0)假設(shè) V2=2V1，可得: t'=t2-t1=ln2r故腫瘤細(xì)胞體積增大一倍所需時間為t'=ln2r(其中r為增長率)。根據(jù)Malthus模型，我們可以得出一個直徑為10m，重為0.001g的腫瘤細(xì)胞由初始形成到臨床上可檢測出的直徑1cm的腫塊約需經(jīng)過30次倍增，而從直徑1cm到置人于死地的1kg的癌癥腫塊體積約增大1000倍，只需經(jīng)過10次倍增。這說明癌癥在發(fā)現(xiàn)前的平均增長期約為發(fā)現(xiàn)后的平均存活期的3倍，故及早發(fā)現(xiàn)、及早治療在癌癥診治中起著至關(guān)重要的作用。6.2Logistic模型再分析在Logistic模

8、型中，加入環(huán)境限制，所以腫瘤數(shù)量只能趨于一個最大值，不可能無限制增長。從模型得出的數(shù)據(jù)可以看出在第30次倍增時，所得腫瘤細(xì)胞直徑與數(shù)量的數(shù)據(jù)與實際相吻合，并發(fā)現(xiàn)Logistic模型預(yù)測與在臨床試驗中后期腫瘤細(xì)胞觀測結(jié)果較為一致。7進(jìn)一步討論7.1腫瘤的治療相關(guān)背景過去的研究認(rèn)為腫瘤生長迅速的原因是由于腫瘤細(xì)胞增殖過快，且有不受控制的繁殖，而增殖過快是由于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期過短。今年的研究發(fā)現(xiàn)情況并非如此。絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的周期，不僅不比它們相應(yīng)的正常細(xì)胞短，而是相同或較長。其原因是正常細(xì)胞在分裂時有控制點(diǎn)，受p53基因的控制，不正常的細(xì)胞或修補(bǔ)或凋亡自毀，而腫瘤細(xì)胞不具備這種控制作用，仍能繁殖

9、。而腫瘤增殖過快的真正原因是它可以無限制增殖，且細(xì)胞的死亡相對或絕對減少。因此，在腫瘤治療當(dāng)中，一般采用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、限制腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期或在某一期特異的將其殺死。7.2放射性癌癥治療模型在此我們研究放射性治療方法，即放射性治療的對數(shù)殺滅：Skiper等人用老鼠做實驗啊，研究了放射性治療殺滅白血病細(xì)胞的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)按指數(shù)增長的腫瘤經(jīng)化療后也按指數(shù)規(guī)律消退，即V(t0+t)=V(t0)et(<0,與劑量有關(guān)，t為放療時間)從而退出了“對數(shù)殺滅”的概念。記放療的殺滅率為F，則F=1-V(t0+t)V(t0)=1-et若殺滅率為0.9，則殘存率為0.1，醫(yī)學(xué)上稱之為一個對數(shù)殺滅；若殺滅率為0

10、.99，則殘存率為0.01（即殘存率為1%），醫(yī)學(xué)上稱之為兩個對數(shù)殺滅等。7.3結(jié)果分析及相關(guān)結(jié)論從理論上講，要根治腫瘤，應(yīng)當(dāng)殺死所有的腫瘤細(xì)胞。因為實驗證明，即使是接種一個癌細(xì)胞也有可能引發(fā)癌癥并最終導(dǎo)致死亡。但另一方面，對數(shù)殺滅又不可能殺死所有的腫瘤細(xì)胞，這是一對矛盾。況且，放療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也會在一定程度上傷及正常細(xì)胞，導(dǎo)致病人免疫功能的降低，因此，一次放療的劑量不能過大，要兼顧病人的承受能力。從基于對數(shù)的模型可以看出：癌癥的醫(yī)治必須堅持及早發(fā)現(xiàn)及早治療的原則。早期癌細(xì)胞少，用放療將體內(nèi)癌細(xì)胞降低到105以下較易辦到，對身體的傷害也較?。ㄒ驗槭褂梅暖煹目倓┝枯^?。?在病人可以承受

11、的前提下，每一療程的用藥量盡可能大（用較大的對數(shù)殺滅）。每次的劑量確定以后，兩次放療間的間隔時間應(yīng)精確計算（間隔期間中免疫能力得以恢復(fù)，但腫瘤也將恢復(fù)增長）。在病人可承受的前提下，間隔時間盡量短些，尤其對倍增時間較短的腫瘤更應(yīng)如此。放療結(jié)束后，病人體內(nèi)一般殘存有一定數(shù)量的癌細(xì)胞。雖然病人自身的免疫能力有可能殺滅殘存的癌細(xì)胞，但殘存的癌細(xì)胞也有恢復(fù)增長的可能。病人切不可認(rèn)為及、已經(jīng)得到了根治，可以萬事大吉，還應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行檢查，觀察體內(nèi)腫瘤究竟在向那一方向發(fā)展，千萬不可麻痹大意。8.模型的優(yōu)缺點(diǎn)1）優(yōu)點(diǎn)1.根據(jù)閱讀腫瘤細(xì)胞增長的相關(guān)資料，給出了對應(yīng)腫瘤細(xì)胞不同時期（前期和中后期）的積增長與時間的關(guān)系，較為完整吻合實際情況；2依據(jù)模型及資料中得到的數(shù)據(jù)，補(bǔ)充了腫瘤治療的相關(guān)知識以及對應(yīng)結(jié)論，使得該研究報告更加完整，更有科學(xué)性和信服力。2）缺點(diǎn)建模過程中沒有考慮腫瘤細(xì)胞具有的擴(kuò)散作用、凋亡情況、增長速率與營養(yǎng)供應(yīng)的具體關(guān)系，將問題簡化的同時，使得模型的適用性降低，無法準(zhǔn)確解釋臨床醫(yī)學(xué)中更為復(fù)雜的癌癥轉(zhuǎn)移情況。9參考文獻(xiàn)【1】. 陳意生，史景泉. 腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué).2