基于MATLAB程序求解血管外給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

1、動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2009,30(10):49253ProgressinVeterinaryMedicine基于MATLAB程序求解血管外給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)楊帆,曾振靈3(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,廣東廣州510642)3摘要:利用MATLAB程序中的inline和nlinfit兩個(gè)命令對(duì)血藥濃度2時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行非線(xiàn)性擬合,求解血管外給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。同時(shí)與3P97軟件計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了比較,結(jié)果表明,基于MATLAB程序可方便快速地求解血管外給藥的各個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù),計(jì)算結(jié)果與3P97軟件計(jì)算值相當(dāng),且本方法操作簡(jiǎn)便、界面直觀、易于推廣,可用于臨床教學(xué)或?qū)嶒?yàn)中藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算。關(guān)鍵詞:非線(xiàn)性回歸;擬合;MATL

2、AB程序;血管外給藥;藥動(dòng)學(xué)參數(shù)中圖分類(lèi)號(hào):S859.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A2()1020049205收、分布、生物轉(zhuǎn)化(代謝)一門(mén)科學(xué)。,其中應(yīng)用最房室模型就是按照機(jī)體對(duì)藥物的不同處置速度把機(jī)體分為抽象的“一室”、“二室”或“多室”。這樣可以推導(dǎo)出每個(gè)隔室內(nèi)藥物的濃度與時(shí)間的關(guān)系,可以進(jìn)一步預(yù)測(cè)某一時(shí)刻某一隔室內(nèi)藥物濃度,以更好地指導(dǎo)臨床用藥。目前,國(guó)內(nèi)學(xué)者一般使用3P97軟件來(lái)進(jìn)行藥時(shí)曲線(xiàn)的擬合和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算,但該軟件只能在DOS環(huán)境下運(yùn)行,操作繁瑣。因此,本文探索了基于MATLAB程序進(jìn)行非線(xiàn)性擬合及求解各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法,并比較了MATLAB和3P97的擬合效果。A=,X0為給藥劑量,V

3、為(ka-k)V表觀分布容積,t為時(shí)間,其他參數(shù)還包括消除速率常數(shù)k,吸收速度常數(shù)ka,生物利用度F,半衰期t1/2,體清除率Cl,藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC等。血管外給藥,二室模型的藥動(dòng)學(xué)方程及參數(shù)1如下:(2)c=L×e-t+M×e-t-(L+M)×e-kat其中,L=,)(-)V1(ka-M=,其他參數(shù)還包括中)(-)V1(ka-央室表觀分布容積V1,吸收速率常數(shù)ka,分布速率常數(shù),消除速率常數(shù)等。血管外給藥,三室模型的藥動(dòng)學(xué)方程過(guò)于復(fù)雜,在此不作敘述。1.1.2數(shù)據(jù)來(lái)源丁煥中等2利用10只健康艾維茵雞進(jìn)行二氟沙星的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),給藥途徑包括肌肉注射和灌服,給藥劑量

4、均為10mg/kg。試驗(yàn)中獲得的血藥濃度2時(shí)間數(shù)據(jù)如表1。1材料與方法1.1材料1.1.1房室模型及參數(shù)血管外給藥,一室模型的藥動(dòng)學(xué)方程及參數(shù)1如下:c=A×(e-ktkat-e)(1)g/mL)(X表1雞肌注及灌服10mg/kg二氟沙星后血藥濃度2時(shí)間數(shù)據(jù)( ,n=10)Table1TheValuesofconcentrationtotimeaftersingleintramuscularandoraladministrationatadosageof10mg/kginchickens(g/mL)(X ,n=10)給藥途徑Administration0.081.04-0.252.0

5、40.220.52.390.400.752.700.51時(shí)間/hTime12.490.6022.300.843-1.1041.771.1661.401.0790.870.69120.570.55160.390.37240.250.27肌注Intramuscularinjection口服Oraladministration注“:”表示未采樣。Note:“”representsnosampling.3收稿日期:2009205218作者簡(jiǎn)介:楊帆(1982-),男,河北盧龍人,碩士研究生,主要從事獸醫(yī)藥物動(dòng)力學(xué)研究。3通訊作者© 1994-2010 China Academic Journ

6、al Electronic Publishing House. All rights reserved. 501.2方法動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展2009年第30卷第10期(總第195期)1.2.1MATLAB編程324為了簡(jiǎn)化計(jì)算過(guò)程及便于該方法的推廣應(yīng)用,本研究在MATLAB平臺(tái)上編制了血管外給藥途徑下的一室和二室模型程序,并通過(guò)殘差平方和(SUM)來(lái)判定應(yīng)用哪一隔室模型擬合更精確,進(jìn)而按照這一隔室模型的藥動(dòng)學(xué)方程計(jì)算出各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。最后將該程序以extra2vascular.m的文件名保存在MATLABwork子目錄下,以便調(diào)用。因篇幅所限,現(xiàn)僅對(duì)該程序內(nèi)的幾個(gè)主要命令及程序結(jié)構(gòu)加以介紹。(1)利用n

7、=length(t)計(jì)算出參加擬合的藥物濃度數(shù)據(jù)個(gè)數(shù),其中t為行向量,賦值過(guò)程在Com2mandWindow中進(jìn)行;(2)利用“f=inline()”來(lái)定義模型函數(shù),按照之前的公式(1)(2)分別定義不同的隔室模型5;(3)利用“nlinfit”,得到(1)(2)(4)利用”結(jié)構(gòu),計(jì)算經(jīng)非線(xiàn)性擬合后得到的兩個(gè)隔室模型各自的殘差平方和SUM7。SUM的計(jì)算公式是:n加以介紹:首先在MATLAB的CommandWindow中輸入采樣時(shí)間數(shù)據(jù),即“t=0.080.250.50.7512469121624;”,再輸入濃度數(shù)據(jù),即“c=1.042.042.392.702.492.301.771.400.

8、870.570.390.25;”,接下來(lái)輸入給藥劑量“,dose=10;”,以上每次輸入“”內(nèi)部分后敲回車(chē),最后輸入“extra2vascular”,回車(chē)。自編程序自動(dòng)執(zhí)行后,相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)就會(huì)自動(dòng)在CommandWindow窗口中顯示出來(lái),自編程序還會(huì)自動(dòng)繪出文件名為“Figure1”的擬合曲線(xiàn)圖。口服給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也按以上步驟進(jìn)行計(jì)算。2結(jié)果2.12,執(zhí)行自編程序,最佳擬合模型均為一室開(kāi)放模型。同時(shí)利用3P97軟件,依據(jù)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算,并與MATLAB自編程序的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了比較(表2)。由自編程序得到的肌注及口服二氟沙星后雞體內(nèi)血藥濃度2時(shí)間曲線(xiàn)及與3P97軟件計(jì)算結(jié)

9、果的比較見(jiàn)圖1。2.2結(jié)果比較對(duì)MATLAB自編程序及3P97軟件對(duì)表1中數(shù)據(jù)的擬合效果進(jìn)行了比較,結(jié)果見(jiàn)表2、表3、表4及圖1。由表2可見(jiàn),除Lagtime外,基于MAT2LAB計(jì)算出的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均與3P97計(jì)算結(jié)果相當(dāng)。由表3及表4可見(jiàn)MATLAB擬合結(jié)果的平均絕對(duì)誤差均小于3P97擬合結(jié)果。在模擬肌注給藥時(shí),兩條擬合曲線(xiàn)幾乎重合,MATLAB計(jì)算結(jié)果的殘差平方和為0.0616(g/mL)2,3P97計(jì)算結(jié)果的殘差平方和為0.0620(g/mL)2,說(shuō)明MAT2LAB擬合效果略?xún)?yōu)于3P97。在模擬口服給藥時(shí),兩條擬合曲線(xiàn)在吸收后相和消除相(曲線(xiàn)下降部分)幾乎重合,但在吸收相(曲線(xiàn)上升

10、部分),兩者擬合值均與實(shí)測(cè)值有一些偏差。另外,在模擬口服給藥時(shí),MATLAB計(jì)算結(jié)果的殘差平方和為g/mL)2,3P97計(jì)算結(jié)果的殘差平方和為0.0421(g/ml)2,說(shuō)明MATLAB擬合效果也略?xún)?yōu)0.0458(于3P97。SUM=i=1(Ci-i)其中Ci為i時(shí)刻的實(shí)測(cè)濃度,i為i時(shí)刻的預(yù)測(cè)濃度。SUM越小說(shuō)明擬合效果越好。(5)利用“ifelseend”結(jié)構(gòu)來(lái)確定兩個(gè)SUM中的較小值,進(jìn)而確定最優(yōu)擬合模型,并按該模型求出各相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。(6)利用plot命令分別畫(huà)出擬合濃度和實(shí)測(cè)濃度對(duì)時(shí)間的曲線(xiàn),并借助title、xlabel、ylabel和leg2end等命令對(duì)所得的圖形進(jìn)行標(biāo)注。E

11、xtravascular.m程序中主要包括以上內(nèi)容,在進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算時(shí),只需在CommandWindow中依次輸入采樣時(shí)間t、藥物濃度c和給藥劑量dose數(shù)據(jù),再輸入extravascular,回車(chē)即可自動(dòng)運(yùn)行該M文件,進(jìn)行各參數(shù)的計(jì)算,計(jì)算結(jié)果直接在Com2mandWindow界面中顯示,而且該程序會(huì)自動(dòng)繪出擬合濃度2時(shí)間曲線(xiàn)。1.2.2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算利用預(yù)先編寫(xiě)好的Ex2travascular.m程序進(jìn)行計(jì)算。以下以肌注數(shù)據(jù)為例© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights

12、reserved. 楊帆等:基于MATLAB程序求解血管外給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表2MATLAB和3P97計(jì)算得到的雞單劑量肌注和口服10mg/kg二氟沙星后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較51Table2Comparisonofmainpharmacokineticparametersofdifloxacinaftersingleintramuscularandoraladministrationatadosageof10mg/kginchickenbasedonMATLABand3P97藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥途徑Adminstrationk/(h-1)ka/(h-1)5.30485.26300.51050.5068

13、PharmacokineticparametersLagtime/h-0.0002-0.0042Tmax/h0.72150.72653.89143.9612Cmax/AUC/(gmL-1)(ghmL-1)2.58682.58241.09631.072322.404822.454415.655215.7514Cl/F0.44630.44530.63880.6349V/F3.52863.53356.04766.2270肌注IntramuscularinjectionMATLAB0.12653P970.1260口服OraladministrationMATLAB0.10563P970.1020注:M

14、ATLAB及3P97擬合時(shí)權(quán)重均為1(根據(jù)“AIC最小為優(yōu)”,權(quán)重為1),MATLAB自編程序中未考慮Lagtime的計(jì)算方法,因此表中該參數(shù)以“”表示。Note:OnthebasisofAkaikesinformationcriterion(AIC)1thethebestfit,so1waschosenastheweightwhenbothfitsweredonebasedonMAandIn,thebasedonMATLABisnotabletocalculatethepharmacokineticparameterof“,stparameterinthistable.圖1單劑量肌肉注射和口

15、服給藥后血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)及實(shí)測(cè)濃度值Fig.1Concentration2timecurveaftersingleintramuscularandoraladministrationandobservedvalues© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 52動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展2009年第30卷第10期(總第195期)表3肌注給藥后MATLAB模擬值、3P97模擬值及實(shí)測(cè)值比較Table3Comparisonofsimulatedvaluesafterintra

16、muscularadministrationbasedonMATLABand3P97andobserveddata時(shí)間/hTime0.080.250.500.7512469121624gmL-1)3P97模擬值/(gmL-1)MATLAB絕對(duì)誤差/(gmL-1)3P97絕對(duì)誤差/(gMATLAB模擬值/(mL-1)SimulatedvaluesSimulatedvaluesAbsoluteerrorAbsoluteerrorbasedonMATLABbasedon3P97ofMATLABof3P970.97482.04212.52072.58622.54392.25421.75041.3592

17、0.93000.63630.38360.1395-1)0.9662.0312.5142.5822.5412.2531.7511.3610.9330.6390.3860.1410.0652-0.0021-0.13070.1138-0.05390.04580.01960.0408-0.0600-0.06630.00640.110500740.07400.0090-0.12400.1180-0.05100.04700.01900.0390-0.0630-0.06900.004010900.00930.0620平均絕對(duì)誤差/(gmLMeanabsoluteerror殘差平方和/(gmL-1)2Resi

18、dualsumofMA模擬值及實(shí)測(cè)值比較administrationbasedonMATLABand3P97andobserveddata時(shí)間/hTime0.250.500.75123469121624gmL-1)3P97模擬值/(gmL-1)MATLAB絕對(duì)誤差/(gmL-1)3P97絕對(duì)誤差/(g/(mL-1)valuesSimulatedvaluesAbsoluteerrorAbsoluteerrorbasedonMATLABbasedon3P97ofMATLABof3P970.195470.362430.504420.624570.936831.067901.095901.008800

19、.784760.582440.384130.16525-1)0.1860.3480.4860.6030.9091.0411.0720.9950.7820.5870.3930.1740.02450.03760.0056-0.0246-0.09680.03210.06410.0612-0.0948-0.0324-0.01410.10480.00560.04210.03400.05200.0240-0.0030-0.06900.05900.08800.0750-0.0920-0.0370-0.02300.09600.01700.0458平均絕對(duì)誤差/(gmLmeanabsoluteerrorg殘差平

20、方和/(mL-1)23討論本文建立了基于MATLAB程序求解血管外給藥途徑下各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法,并將擬合結(jié)果與3P97進(jìn)行了比較,結(jié)果表明MATLAB自編程序計(jì)別的原因。當(dāng)然,MATLAB自編程序與3P97軟件相比還存在一些不足:3P97軟件既能進(jìn)行房室模型分析,又能利用統(tǒng)計(jì)矩原理來(lái)計(jì)算主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),而本研究所建立的MATLAB自編程序只能進(jìn)行房室模型分析,且未考慮三室模型。此外,3P97軟件既能進(jìn)行線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)分析,還能進(jìn)行非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)分析,而本研究所建立的MATLAB自編程序只能用來(lái)分析藥物的線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。另外,3P97軟件還考慮了權(quán)重對(duì)計(jì)算結(jié)果的影響,該軟件提供了1、1/c和

21、1/c/c三個(gè)權(quán)重供使用者選擇,而本研究自編的MAT2LAB程序權(quán)重僅固定為1,這也會(huì)對(duì)計(jì)算結(jié)果的精確算結(jié)果準(zhǔn)確可靠,精確度與3P97相當(dāng),但計(jì)算過(guò)程簡(jiǎn)便、迅速,更易于應(yīng)用。MATLAB自編程序與3P97的計(jì)算原理一樣,都是采用非線(xiàn)性最小二乘法進(jìn)行擬合,但MATLAB自編程序是基于Gauss2Newton迭代法8,而3P97則是基于Marquardt法9210,這兩種方法都是根據(jù)極值原理化為求解非線(xiàn)性方程組的解,但前者采用阻尼因子的算法,后者采用最優(yōu)步長(zhǎng)因子的算法,在一收斂性差的缺點(diǎn)10。這也是兩者擬合結(jié)果有微小差定程度上克服了Gauss2Newton迭代法計(jì)算速度慢、度產(chǎn)生一定的影響,尤其是

22、當(dāng)試驗(yàn)中測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)誤差較大時(shí),影響會(huì)更顯著一些。而且,如前所© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2009,30(10):53258ProgressinVeterinaryMedicine雞新城疫和傳染性法氏囊病二聯(lián)滅活疫苗的制備及檢驗(yàn)李林,景小冬,張建偉,章振華,鄭小蘭,姜北宇3(北京市農(nóng)林科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所,北京100097)摘要:采用NDVLaSota株毒種接種雞胚制備N(xiāo)DV抗原液,IBDVBJQ902細(xì)胞適應(yīng)毒接種雞胚成纖

23、維細(xì)胞制備IBDV抗原液,用甲醛溶液滅活后,按一定比例混合,加入油佐劑乳化制成ND2IBD二聯(lián)滅活疫苗。共制備了3批疫苗,對(duì)其進(jìn)行各項(xiàng)檢驗(yàn)。結(jié)果表明,疫苗無(wú)菌;外觀為乳白色均勻乳劑,劑型為W/O/W型,黏度為1.0s1.2s,粒度均勻,99%以上為1m,個(gè)別為2m3m,3500r/min離心15min,管底出水在0.5mm以下;疫苗安全性檢驗(yàn),接種24日齡28日齡SPF雞后,觀察14d,良反應(yīng);疫苗ND部分效檢,免疫接種3周后NDHI3.03.9/10、9/10和10/10,IBD部分效檢免疫接種后4周,20,攻毒保護(hù)率均為100%(10/10)。結(jié)果證實(shí)3關(guān)鍵詞:LaSota株;IBDVBJ

24、中圖分類(lèi)號(hào):S852.5:A文章編號(hào):100725038(2009)1020053206雞新城疫disease,ND)是由新城疫病毒(Newcastlediseasevirus,NDV)引起的主要侵害雞和火雞的急性高度致死性的傳染病,該病已為獸醫(yī)工作者熟知,自1926年發(fā)現(xiàn)以來(lái),至今仍是危害養(yǎng)雞業(yè)的主要疫病之一122。收稿日期:2009205208作者簡(jiǎn)介:李林(1962-),女,北京人,高級(jí)獸醫(yī)師,主要從事禽病學(xué)研究。3通訊作者述利用MATLAB自編程序來(lái)計(jì)算血管外給藥途徑下的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí),未把遲滯(Lagtime)這一參數(shù)考慮進(jìn)去,這也是MATLAB自編程序的一個(gè)不足之處。參考文獻(xiàn):1魏樹(shù)

25、禮,張強(qiáng).生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)M.2版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:902143.2丁煥中,曾振靈,楊桂香,等.二氟沙星在雞體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究J.中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào),2004,34(6):20224.3薛定宇,陳陽(yáng)泉.基于MATLAB/Simulink的系統(tǒng)仿真技術(shù)與應(yīng)用M.北京:清華大學(xué)出版社,2002:50259.4蘇金明,王永利.MATLAB7.0實(shí)用指南:上冊(cè)M.北京:電子工業(yè)出版社,2004:50263.5盧翼飛.非線(xiàn)性方程幾種數(shù)值解法的MATLAB程序J.岳陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2008(1):90293.6唐家德.基于MATLAB的非線(xiàn)性擬合J.計(jì)算機(jī)與現(xiàn)代化,2008(6):15218.7毛宗秀.高等數(shù)學(xué)M.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:3252329.8RecktenwaldG,伍衛(wèi)國(guó),萬(wàn)群,等.數(shù)值方法和MATLAB實(shí)現(xiàn)與應(yīng)用M.北京:機(jī)械工業(yè)出版社,2004:3162356.9魏亞濱,張華,楊亞群,等.兩款藥動(dòng)學(xué)軟件處理一室靜注模型數(shù)據(jù)對(duì)比分析J.衛(wèi)生職業(yè)教育,2006(11):141.10孫瑞元,鄭青山.數(shù)學(xué)藥理學(xué)新論M.北京:人們衛(wèi)生出版社,2004:2292242.Calculatio