高同型半胱氨酸血癥

1、高同型半胱氨酸血癥甲硫氨酸代謝障礙會導致高同型半胱氨酸血癥，引起甲硫氨酸代謝障礙的原因有遺傳和 環(huán)境營養(yǎng)兩種因素。遺傳因素引起三種關鍵酶即甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)、胱硫醚縮合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚縮合酶缺陷癥或胱氨酸尿癥 純合子表現(xiàn)為CBS酶嚴重缺乏，患者常早年發(fā)生動脈粥樣硬化，而且波及全身大、中、小動 脈，病變彌漫且嚴重，多較早死亡。囤高同型半胱氨酸血癥簡介六十年代末，Me Cully從病理上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥和胱硫醚尿癥患者早期即可發(fā) 生全身動脈粥樣硬化和血栓形成，七十年代初他又通過動物模型證實同型半胱氨酸血中蓄積可導致類似血管損害，八十年代

2、人們提出高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化和冠心病的一個獨立危險因素。同型半胱氨酸的代謝及測定1. 代謝過程同型半胱氨酸又稱為高半胱氨酸(Homocyste in e,Hcy)，是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，有兩種去路，一是Hey可在胱硫醚縮合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要維生素B6的參與，或經巰基氧化結合生成高胱氨酸，另外Hey還可在葉酸和維生素B12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸， 此過程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必須有N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體，后者是四氫葉酸經 5 ,10-甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化而產生。2.

3、存在形式及測定高半胱氨酸在體內主要以還原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血漿中有游離和蛋白結合體兩種， 前者占20%，后者與清蛋白結合，占70%80%，所有統(tǒng)稱為總 Hey。有人發(fā)現(xiàn)不同情況下游離形式和蛋白結合體可重新分布，較高的溫度或儲存時間較長，則高半胱氨酸迅速與蛋白結合，而游離體含量很少。血液離體后紅細胞仍可不斷地釋放Hey到細胞外液中，因此一般研究均以測定血漿標本為主，并且采血后應及時分離測定或冰凍。Hey測定過去曾用氨基酸分析儀測定，比較復雜且不穩(wěn)定，八十年代開始應用高壓液相 色譜技術(HPLC)檢測，質控穩(wěn)定，應用廣泛

4、。Hey的正常參考值隨測定方法和種族人群的不同而有所不同，一般正?？崭寡獫{總Hey水平為515卩mol/L。3. 影響因素(1) 性別和年齡：血漿總高半胱氨酸水平存在男女性別差異，可能與雌激素調節(jié)Hey的代謝有關，研究發(fā)現(xiàn)女性的水平低于男性。Jaeobsen等人應用HPLC檢測健康男性血漿總 Hey水平為9.26 ± 1.88卩mol/L，女性水平為 7.85 ± 2.29卩mol/L。絕經前女性水 平(8.9 ± 1.0卩mol/L低于絕經后女性水平 (10.2 ± 2.5卩mol/L)因此有人認為絕經前女性較 低的同型半胱氨酸水平為防止動脈粥樣硬化和

5、心血管疾病的預防因素之一。年齡越大其高半胱氨酸水平越高。（2）飲食和藥物：高動物蛋白飲食中甲硫氨酸含量較高，攝入過多易引起Hey水平升高，蔬菜和水果中葉酸和維生素B含量高，往往有助于降低Hey水平。藥物中如長期口服避孕藥的女性易致維生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗腫瘤藥物由于抑制葉酸代謝可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血漿Hey水平。（3）某些疾病狀態(tài)：慢性腎功能不全患者血漿Hey水平升高，并且與血清肌酐值呈正相關。接受腎臟移植的患者測定Hey水平也高于正常對照組。甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬等患者均可有輕中度高半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病原因目前研究較多的主要

6、是輕中度高同型半胱氨酸血癥，發(fā)現(xiàn)編碼MTHFR、CBS、MS酶的基因發(fā)生堿基突變或插入、缺失，引起相應的酶缺陷或活性下降。環(huán)境營養(yǎng)因素指代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、B12缺乏，這些因子在同型半胱氨酸代謝反應中為必需因子，均可導致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。許多研究已經證實冠心病患者 血漿同型半胱氨酸 升高以及血清葉酸、維生素 B6、B12水平下降 高同型半胱氨酸血癥和冠心病的關系1970年McCully利用高同型半胱氨酸飲食制作動物模型，結果小鼠發(fā)生全身動脈 粥樣硬化，累及大、中、小動脈，引起各臟器如心、腦、肺、脾、腎等組織梗塞。臨床 上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥患者早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成

7、，死于腦梗塞和心肌梗塞，與其血中同型半胱氨酸水平升高有關。近年來發(fā)現(xiàn)一些冠心病患者不存在傳統(tǒng)的危險因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、 吸煙等，其中輕、中度高同型半胱氨酸血癥占一定比例，尤其較年輕發(fā)病者，因此高同 型半胱氨酸血癥作為一種新的獨立的動脈粥樣硬化和冠心病危險因素在近十年來受到 人們關注。研究顯示，10%的冠心病患者與同型半胱氨酸升高有關，輕、中度同型半胱 氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加46倍，血漿總Hey水平每升高5卩mol/L則冠心病危險性男性增加60%，女性增加80%，相對危險性男性為1.6，女性為1.8，相當于總膽固醇每升高20mg/dL的危險性，因此成為冠心病的一個獨

8、立危險因素。Stampfer等人對血漿高半胱氨酸水平和心肌梗塞危險性進行前瞻性研究，結果表明患者組 Hey 水平高于對照組（分別為 11.1 ±4.0mmol/ml 和 10.5 ±2.8mmol/ml ，P=0.03），位 于最高5%區(qū)間與90%以下區(qū)間的人群相對危險性為 3.1（95%可信區(qū)間1.36.9）°Arn esen等研究表明冠心病患者組血清 Hey水平明顯高于正常組 （分別為12.7 ± 4.7卩mol/L 和11.3 ± 3.7卩mol/L,P=0.002），血清Hey水平每升高 4卩mol/L則冠心病相對危險性為 1.41 0

9、血漿同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變血管的支數(shù)有一定關系，有人研究結果表 明，單支、雙支、多支血管病變的患者血漿Hey水平呈逐級上升趨勢。并且與血管病變的嚴重程度有關，研究表明，冠狀動脈狹窄>99%的患者血漿Hey水平明顯高于狹窄v 75%的患者。血漿同型半胱氨酸水平還與冠心病患者的遠期預后、生存率、病死率有 關。發(fā)病機制高胱氨酸尿癥患者尸檢病理可見動脈內膜纖維性斑塊， 彈力層破壞， 疏松結締組織 增生，間質細胞部分溶解，線粒體破壞。同型半胱氨酸水平升高引起動脈粥樣硬化和冠 心病的作用機制可能有以下幾種。1. 內皮毒性作用同型半胱氨酸可引起內皮細胞損傷，尤其合并高血壓時更易受損，并且破壞血

10、管壁 彈力層和膠原纖維。機制可能是：(1) 自身氧化作用，產生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，引起蛋白質損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導產生應激蛋白，清除氧自由基的 酶活性降低。 (2) 一氧化氮合成酶受到抑制， 內皮依賴性血管舒張因子 (EDRF) 產生減少， 生物活性下降，使內皮依賴性血管擴張作用嚴重受損。 (3) 內皮細胞表型發(fā)生改變，干 擾纖溶酶原激活物的結合位點。 (4) 改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡。2. 刺激血管平滑肌細胞增生同型半胱氨酸可直接誘導血管平滑肌細胞增殖。與 fos 基因、 ras 基因、促有絲分 裂原、促絲裂素激酶等均有關。 并通過信號傳導方式， 干擾血管平滑肌細胞的正常功能。3. 致血栓作用Hey促進血栓調節(jié)因子的表達，激活蛋白C和凝血因子劉、V,血小板內前列腺素合成增加，從而促進血小板粘附和聚集。4. 脂肪、糖、蛋白代謝紊亂動脈內皮損傷， Hey 可促進脂質沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖 蛋白分子纖維化結構，促進斑塊鈣化， Hey 可促進低密度脂蛋白氧化。治療對于高同型半胱氨酸血癥的治療，針對其發(fā)病原因，一方面補充葉酸和維生素，有 人研究發(fā)現(xiàn)即使葉酸水平未降低的患者，補充葉酸和維生素也可促進Hey