原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于中年以上女性，多數(shù)病例明確診斷時(shí)并無臨床癥狀。血清AMA陽性率很高，但并非100%。盡管PBC通常進(jìn)展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏，以及復(fù)發(fā)性無癥狀尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來PBC檢出率越來越高，但其發(fā)病機(jī)制至今仍末完全闡明，治療上也缺乏上特異的防治措施。最近美國肝病學(xué)會(huì)推出PBC診治指南，旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生了解PBC的診斷、評估病情的嚴(yán)重程度及其伴發(fā)的其它異常，并就可能對病人有益的一些治療、預(yù)防措施

2、提出建議。一、PBC的診斷許多PBC病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線粒體抗體（AMA）陽性時(shí)，無任何癥狀及肝功能異常。當(dāng)然血清AMA檢測也有假陽性結(jié)果的可能。1 生化檢查： 肝源性血清鹼性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常見的生化異常。盡管診斷時(shí)少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，但高膽紅素血癥升高為PBC晚期的表現(xiàn)，并是判斷PBC預(yù)后的良好指標(biāo)。在任何慢性膽汁淤積性肝病中，血清總膽固醇均可升高。2 膽管影像學(xué)檢查： 對所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽性的病人，不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷PBC。如果PBC的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高，則必需進(jìn)行

3、膽管成像檢查。3 抗線粒體抗體（AMA）： 血清AMA陽性是PBC的一個(gè)重要免疫特征。最簡單和最經(jīng)濟(jì)有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進(jìn)行的免疫熒光法測定。在PBC病人，AMA通常呈現(xiàn)為高滴度（1：40），而低滴度（1：40）AMA陽性對PBC診斷并無特異性，在復(fù)測時(shí)可轉(zhuǎn)為陰性。用于測定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶，故可通過更特異的免疫斑點(diǎn)技術(shù)進(jìn)行檢測，其對PBC病例AMA陽性檢測的特異性和敏感性均超過95%。約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽性。4 免疫球蛋白： PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM為主，IgA通常正常，但有IgA缺乏的報(bào)道。Ig的檢測一般僅用于PBC可疑病例。在

4、AMA陰性的病人，免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見。5 肝活檢： 對AMA陽性并具有PBC典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人，肝活檢對診斷并非必須。PBC組織學(xué)上分為四期：期為門管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞；期為門脈周圍炎伴膽管增生；期可見纖維間隔和橋接壞死形成；期為肝硬化期。肝活檢見肝纖維化和肝硬化提示預(yù)后不良。由于PBC組織學(xué)表現(xiàn)主要為膽管破壞，因此標(biāo)本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。盡管PBC在組織學(xué)上明確分為四期，但在一份活檢標(biāo)本上，可同時(shí)具有不同時(shí)期表現(xiàn)的典型特征。然而，組織學(xué)檢查對于無肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性。6 AMA陽性而肝功能正常的PBC： 有學(xué)者對一組

5、無癥狀且ALP正常而AMA陽性的29例病人進(jìn)行肝活檢組織學(xué)隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者肝組織學(xué)改變具有診斷價(jià)值，僅2例患者肝組織學(xué)基本正常。24例隨訪10年發(fā)現(xiàn)其AMA仍陽性，并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù)，其中22例出現(xiàn)臨床癥狀。7 AMA陰性的PBC： 有幾位學(xué)者報(bào)道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學(xué)的所有表現(xiàn)，但AMA持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無器官特異性的抗體陽性（高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽性）與自身免疫性肝炎相似外，其很可能即為PBC的亞型。AMA陽性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均

6、極為相似。但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類似于自身免疫性肝炎，因此結(jié)合組織學(xué)和肝功能進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷至關(guān)重要。一個(gè)以組織學(xué)上具有PBC典型表現(xiàn)而診斷的200例病人進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中12%的病例無自身抗體標(biāo)記陽性。二、關(guān)于PBC診斷的建議1. 如病人有難以解釋的ALP升高（超聲示膽管正常），進(jìn)行AMA檢查有極大價(jià)值。2. AMA陽性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無其它原因可解釋時(shí)，可作出PBC的診斷，肝活檢組織學(xué)檢查有助于證實(shí)診斷。3. AMA陽性而ALP正常的病人，應(yīng)隨訪并每年進(jìn)行肝功能檢查。4. 患者無其它原因可以解釋的ALP升高（超聲上膽管正常）和AMA陰性，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行免

7、疫球蛋白的測定，甚至肝活檢組織學(xué)檢查。如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時(shí)，肝活檢對于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。有許多其它病因可導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積，大多數(shù)可以導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失。至晚期肝硬化階段，僅憑組織學(xué)表現(xiàn)難以作出PBC診斷。三、PBC的特異性治療所有肝功能異常的病人均應(yīng)進(jìn)行特異性的治療。至今尚無應(yīng)用免疫抑制劑治療延長PBC患者壽命的報(bào)道，熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能降低患者對肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標(biāo)，延緩病人需要進(jìn)行肝移植的時(shí)間，并有可能延長患者壽命。1.熊去氧膽酸 膽管破壞導(dǎo)致的疏水膽酸在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)留可能是P

8、BC病變進(jìn)展的主要原因。UDCA可促進(jìn)PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細(xì)胞分泌到膽小管，從而降低細(xì)胞內(nèi)疏水膽酸的水平，起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標(biāo)，延緩患者門脈高壓的發(fā)生，降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率，但其并不能降低曲張靜脈出血的概率，對乏力、瘙癢的療效不肯定，對骨質(zhì)疏松則無效。即使長期應(yīng)用UDCA也不能延緩PBC病程進(jìn)展，疾病的進(jìn)行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同，但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA副反應(yīng)少見，主要為腹瀉。有幾個(gè)小樣本的UDCA聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑

9、尼松治療PBC的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用UDCA好。建議：PBC的進(jìn)展極其多變，對無癥狀病人進(jìn)行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無癥狀的病人對UDCA治療的應(yīng)答不肯定。UDCA對肝功能恢復(fù)到正常的病人較那些肝功能從無改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應(yīng)用UDCA治療，劑量1315mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔4小時(shí)以上。2.免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病，已有數(shù)個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來研究免疫抑制藥物的療效。但尚無一種藥物有明顯的治療效益，且有較大的副反應(yīng)，如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前無足夠的證據(jù)支

10、持免疫抑制劑應(yīng)用于PBC病人。3.肝移植 PBC是肝移植的一個(gè)指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)率極低，并且病情進(jìn)展較慢。因此推薦對終末期PBC進(jìn)行肝移植是合理的。PBC預(yù)后最可靠的指標(biāo)是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險(xiǎn)度評分。Mayo危險(xiǎn)度評分：R=0.872e膽紅素（mg/dl）-2.53e白蛋白（g/dl）+0.039×年齡（歲）+2.38e凝血酶原時(shí)間（秒）+0.859×水腫評分（0、0.5、1分）。然而，在一些情況下膽紅素的升高并不一定導(dǎo)致PBC病變惡化，如Gilbers綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結(jié)石、未治療的甲狀

11、腺疾病、溶血和中毒性肝損傷。此外，近來有報(bào)道認(rèn)為膽紅素升高水平和Mayo危險(xiǎn)度評分對于已應(yīng)用UDCA治療的病人并無價(jià)值，且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結(jié)果。建議：對PBC的病人進(jìn)展到肝功能衰竭時(shí)、或有無法控制的皮膚瘙癢、重度骨質(zhì)疏松建議行肝移植術(shù)。四、PBC并發(fā)癥的處理針對PBC的癥狀和伴發(fā)癥（如吸收不良、門脈高壓和/或骨質(zhì)疏松）的治療也是必不可少的。1.皮膚瘙癢 目前對皮膚瘙癢尚無經(jīng)典有效的治療方法?？诜庪x子交換樹脂消膽胺是治療皮膚瘙癢的一線藥物。如果病人不能難受消膽胺的副反應(yīng)，利福平可作為二線用藥。利福平可以很好控制PBC的瘙癢癥狀，但其并非對所有病人均有效。其效果常在用藥1個(gè)月

12、后才顯著。利福平可能通過改變肝細(xì)胞內(nèi)膽酸的內(nèi)環(huán)境以及改善PBC病人的生化指標(biāo)，達(dá)到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鴉片類藥物可用于對消膽胺和利福平無效的病人。還有許多其它方法（如紫外線、光照和血漿驅(qū)除療法等）用于PBC瘙癢癥狀的控制，但均沒有通過正規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。對不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植手術(shù)。2骨質(zhì)疏松 明確PBC診斷后即應(yīng)定期檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。教育病人養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣（如正常作息、戒煙），并可補(bǔ)充維生素D和鈣。絕經(jīng)期后女性病人推薦應(yīng)用激素替代療法，并最好通過皮膚給藥。如果骨質(zhì)疏松很明顯，可應(yīng)用biophosphonate治療。3SICCA

13、綜合癥 對所有PBC的病人均應(yīng)詢問干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無，女性病人還要詢問有無性交困難，如有則應(yīng)給予相應(yīng)的治療措施。4雷諾綜合癥對于寒冷地區(qū)的病人，雷諾綜合癥的處理是一個(gè)棘手問題，病人應(yīng)避免將手和腳暴露于寒冷的環(huán)境中，吸煙者應(yīng)戒煙。必要時(shí)可應(yīng)用鈣離子拮抗劑，但有可能會(huì)加重食管下段括約肌功能不全。5門脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發(fā)展為竇前性門脈高壓，肝硬化病人的門脈高壓的處理同其它類型的肝硬化。但受體阻滯劑對于非肝硬化性竇前性門脈高壓的療效有待證實(shí)，必要時(shí)可考慮進(jìn)行分流手術(shù)。建議PBC第一次明確診斷時(shí)即應(yīng)篩查有無食管胃底靜脈曲張的存在，其后2年復(fù)查一次。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，即應(yīng)采取措施防止出血。6脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發(fā)脂溶性維生素缺乏和鈣質(zhì)吸收不良，在無黃疸病人，對其脂溶性維生素水平和口服補(bǔ)充的價(jià)值知之甚少。脂溶性性的維生素補(bǔ)充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發(fā)于維生素K缺乏所致的凝血病。7甲狀腺疾病甲狀腺疾病可以影響約15%25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時(shí)，應(yīng)測定其血清甲狀腺激素的含量，并定期檢查。 8妊娠關(guān)于PBC病人的妊娠問題少有報(bào)道。在多數(shù)病例，妊娠可導(dǎo)致病人出現(xiàn)瘙癢癥狀或瘙癢