合理運(yùn)用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌

1、合理運(yùn)用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌    關(guān)鍵詞：肝腫瘤；肝動脈；化學(xué)栓塞，治療性中圖號：R735.7；R730.53文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A迄今為止，手術(shù)切除和肝移植仍是肝癌治療中最徹底的方法。但是，由于腫瘤部位、大小、肝臟儲備功能及病人全身情況等的限制，能采用此兩種根治方法的病人仍是少數(shù)，為此，許多姑息性治療方法如經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)、瘤內(nèi)酒精注射、微波固化、冷凍治療、門靜脈栓塞等在治療肝細(xì)胞癌(HCC)中仍有一定的地位。在眾多的姑息性治療方法中，TACE最為重要和常用。在臨床實(shí)踐中，TACE已作為治療HCC，尤其是不能切除的HCC的重要手

2、段。但如何正確運(yùn)用TACE及其在HCC治療中的價(jià)值，近年來卻有不少的爭議。作者結(jié)合中山醫(yī)科大學(xué)附一院和腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)，對如何合理運(yùn)用TACE進(jìn)行討論。1TACE的方法與標(biāo)準(zhǔn)化雖然在臨床上應(yīng)用TACE已超過二十年，但迄今為止，TACE的方案在幾乎每個(gè)環(huán)節(jié)上都仍難有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如栓塞劑的種類、碘油的使用、化療藥物的應(yīng)用、TACE的次數(shù)和間隔等各方面均存在不同意見，即使前瞻性隨機(jī)對照研究的結(jié)果也莫衷一是1，2?？偟膩碚f，目前最常見的組合為化療藥物碘油明膠海綿顆粒。其治療作用主要在于：(1)正常肝組織門靜脈血供占75，肝動脈僅占25，而肝癌的血供則90來源于肝動脈。栓塞肝動脈可導(dǎo)致腫瘤組織大量壞死，而對

3、正常肝組織損傷較輕。(2)碘油可選擇性滯留在瘤內(nèi)數(shù)周甚至數(shù)月，一方面有栓塞瘤內(nèi)末梢血管的作用，另一方面與化療藥物混合后可延長藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸時(shí)間，增強(qiáng)藥物效果。(3)經(jīng)肝動脈途徑注入化療藥物并阻斷腫瘤的血供，使藥物集中在瘤內(nèi)，增強(qiáng)了殺瘤效果。栓塞劑和碘油對腫瘤血管的阻塞作用為大多數(shù)學(xué)者肯定，但對化療的作用則仍有一定的爭議。常用的化療藥物有5?FU，MMC，ADM或E?ADM，順鉑。其中碘油順鉑的抗肝癌效應(yīng)較強(qiáng)，但對肝臟的損害也較大3。相比之下，卡鉑在保留其抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，副作用有所減輕4。這些化療藥物均為水溶性，與碘油的混合不穩(wěn)定，不能充分發(fā)揮與碘油的協(xié)同作用。脂溶性的化療藥如SMANC

4、S可望解決這個(gè)問題，但效果有待進(jìn)一步證實(shí)5。但由于肝癌組織存在多耐藥基因的表達(dá)和p53功能的異常6，化療藥物在TACE中的作用有限。2TACE對腫瘤與肝臟、機(jī)體的雙向作用TACE在引起肝癌大面積壞死、腫瘤體積縮小方面的療效已得到充分的肯定。我們對117例術(shù)前曾接受TACE的切除標(biāo)本的大體病理觀察，壞死占90以上為31例(26.5)，5090為54例(46.2)7。Higuchi8報(bào)告的84例中完全壞死達(dá)29例(34.5)，5090為43例(51.2)。二期切除標(biāo)本與術(shù)前影像學(xué)檢查比較，腫瘤體積明顯縮小(50)的占6181911。而對無法切除病例，腫瘤明顯縮小率一般也在50以上12。但應(yīng)指出，大

5、體病理觀察到的完全壞死并不等于顯微鏡下的完全壞死(顯微鏡下無存活腫瘤細(xì)胞)。根據(jù)我們二期切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查，腫瘤完全壞死率不足57。能進(jìn)行二期切除的腫瘤多屬于對TACE治療反應(yīng)較好的病例，可以推測，對于不能二期切除的腫瘤完全壞死的比例會更低。存活的腫瘤細(xì)胞主要位于腫瘤的周邊部，即包膜內(nèi)外兩側(cè)。原因主要與門靜脈參與腫瘤周邊部的血供和栓塞后側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)，這是現(xiàn)階段各種TACE方案在技術(shù)上都無法解決的。因此，除少數(shù)包膜完整的小肝癌，TACE對肝癌只能起姑息治療作用。TACE造成的肝臟損害已引起了大家的注意。雖然在治療中碘油和化療藥物大部分選擇進(jìn)入腫瘤組織，但仍有部分不可避免地進(jìn)入無瘤肝組織，對

6、肝臟造成損害。多次的TACE還可引起進(jìn)行性的肝臟萎縮13。但由于目前尚無真正反映肝儲備功能的敏感指標(biāo)，而病人TACE后肝功能逐漸變差也往往歸咎于病人本身肝硬化的進(jìn)展，因此，TACE對肝臟的損害往往被掩蓋。此外，TACE還可導(dǎo)致栓塞后綜合征、異位栓塞、肝膿腫、膽管壞死、誘發(fā)上消化道出血等并發(fā)癥。3TACE治療不可切除肝癌的效果如上所述，TACE在引起腫瘤壞死的同時(shí)也對肝臟造成一定的損害，衡量其治療價(jià)值最終取決于它是否能夠延長病人的生存。根據(jù)近年的大組資料顯示，TACE治療不能切除肝癌的1年、3年和5年生存率分別為7780，3546，152314，15。由此判斷，TACE有一定的治療價(jià)值。但結(jié)果均

7、來自回顧性研究，不能排除病例選擇造成的偏差。要準(zhǔn)確地評價(jià)TACE的治療價(jià)值，必須依靠根據(jù)腫瘤情況以及肝硬化程度仔細(xì)分組作前瞻性隨機(jī)對照研究。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些TACE治療對不可切除肝癌的隨機(jī)對照研究，為我們更清楚地了解TACE的治療價(jià)值提供了較為可靠的證據(jù)(表1)。表中的三組病例均將腫瘤和肝硬化各方面的因素進(jìn)行較為嚴(yán)格的分層對照，結(jié)果顯示與一般的保守治療相比，TACE在引起腫瘤壞死和體積縮小方面有明顯優(yōu)勢的同時(shí)并不能提高不可切除肝癌病人的生存率，據(jù)此部分學(xué)者開始對TACE持否定態(tài)度。表1近年的4個(gè)前瞻性隨機(jī)對照研究比較 作者 治療方案 例數(shù) 生存率 P值 Pelletier等2 阿

8、霉素明膠海綿顆粒 21 24* 保守治療 21 31* NS 法國協(xié)作組16 順鉑碘油明膠海綿顆粒 50 62* 保守治療 46 43.5* NS Bruix等12 明膠海綿鋼絲圈 40 13 保守治療 40 27 NS*1年生存率4年生存率我們認(rèn)為肝癌多變的生物學(xué)行為(不同病人及不同時(shí)期均存在的生物學(xué)差異)和目前準(zhǔn)確評價(jià)肝儲備功能的困難，決定了在隨機(jī)分組上很難做到真正的平衡。而治療方案的多樣化也增加了評價(jià)的難度。再者這些隨機(jī)對照研究均來自西方國家，不能排除東西方HCC的生物學(xué)特性的差異。所以也不宜因此斷然否定TACE在不能切除肝癌中的治療價(jià)值。但從上述研究應(yīng)當(dāng)清楚的看到，TACE對肝臟的損害

9、不容忽視。不予以足夠的重視效果可能會適得其反，反而縮短病人的生存。要得到更大宗的隨機(jī)對照研究并不容易，尤其在東方國家TACE被普遍作為不能切除肝癌的有效手段，設(shè)立對照組將十分困難。因此，在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)爭議仍然存在。我們認(rèn)為目前對于大部分不可切除的肝癌TACE仍然是不可替代的。但在選擇病例時(shí)應(yīng)首先排除有嚴(yán)重禁忌癥的病人，如嚴(yán)重的腹水、黃疸、嚴(yán)重門脈高壓、全身情況較差等。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，仔細(xì)地權(quán)衡病人各方面的因素，尤其是肝功能狀態(tài)，做到揚(yáng)長避短，才能使病人真正受益。另外，我們認(rèn)為必須嚴(yán)格掌握的是如何正確劃分HCC的“不可切除”。由于當(dāng)前評價(jià)HCC“不可切除”無確切的客觀指標(biāo)，主觀性相當(dāng)大?，F(xiàn)在有不

10、少醫(yī)院將一些可切除的HCC誤認(rèn)為不可切除，先做TACE，延誤了病人的治療時(shí)間。我們最近對11例不可切除性HCC接受了TACE的病人作回顧性分析，復(fù)習(xí)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診的資料，包括腫瘤大小、部位、肝功能及全身狀況，可以明確判斷腫瘤是可切除的。但在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院作了TACE，214月后才轉(zhuǎn)來我院，病人已發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，失去切除根治的機(jī)會。4TACE后二期切除問題二期切除問題包括兩方面的概念：(1)對原來不可切除肝癌TACE后二期切除問題。(2)可切除肝癌術(shù)前輔助性TACE。TACE后瘤體縮小，部分原來不能切除的腫瘤可轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢郧谐Ｊ┬卸谇谐?，使不完全壞死的腫瘤得以清除，只要掌握好適應(yīng)證，理論上可進(jìn)一步提

11、高療效。因?yàn)椴豢汕谐臉?biāo)準(zhǔn)不同，各家報(bào)告的生存率差異較大。同樣，不可切除者轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐叩拇_切比例也很難估計(jì)，據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)僅在10左右。關(guān)于二期切除時(shí)機(jī)的掌握問題，目前尚無統(tǒng)一意見。一般認(rèn)為經(jīng)13次TACE后腫瘤縮小2550后較適合行二期手術(shù)。手術(shù)距末次TACE的時(shí)間一般在13個(gè)月。此時(shí)炎癥已基本消退，手術(shù)出血及術(shù)后并發(fā)證等與一期手術(shù)無顯著差別。而短于1個(gè)月因肝十二指腸韌帶炎癥和新生的側(cè)支血管會使出血增多，增加手術(shù)的困難9。但對此應(yīng)具體問題具體分析，尤其對腫瘤的縮小程度，只要判斷腫瘤可安全切除，應(yīng)盡早手術(shù)而不必等待腫瘤進(jìn)一步縮小。因?yàn)楦伟┣谐g(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)6075，為減少復(fù)發(fā)，不少學(xué)者提倡

12、對可切除肝癌術(shù)前行輔助性TACE。其目的除了減少肝內(nèi)復(fù)發(fā)，還可使腫瘤縮小易于切除，同時(shí)碘油對腫瘤的選擇性聚集可顯示一些其他方法難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶。但據(jù)近幾年的前瞻性的隨機(jī)對照研究和回顧性病例分組對照研究，輔助性TACE并不能延長病人的生存，也不能降低腫瘤的復(fù)發(fā)，甚至使肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率升高9，1719?？赡艿脑蛴校?1)輔助性TACE延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)，TACE后要等13個(gè)月，待肝功能恢復(fù)和炎癥消退才能行二期手術(shù)，腫瘤發(fā)生播散的機(jī)會可能增加。(2)TACE后殘存的腫瘤可能更富侵襲性。我們發(fā)現(xiàn)TACE后殘存的腫瘤細(xì)胞PCNA指數(shù)顯著高于無TACE組7，提示TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞增殖更快，惡性程度更

13、高。原因可能與肝癌細(xì)胞的多樣性有關(guān)。TACE也許主要?dú)绶只^好的細(xì)胞，而剩下分化較差的細(xì)胞因失去制衡而更富侵襲性。再者輔助性TACE也增加了切除的難度。而在我國不少病人往往因?yàn)楦鞣N原因不能得到準(zhǔn)確的病情判斷和嚴(yán)密隨訪，不少醫(yī)生(外科和介入放射科醫(yī)生)對TACE的姑息性缺乏足夠的認(rèn)識，有濫用TACE的情況，對所有HCC病人不加選擇一律先行TACE，從而使部分病人錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)使可切除變?yōu)椴豢汕谐?，失去根治機(jī)會。因此，我們認(rèn)為可切除的肝癌不要在術(shù)前做TACE，而應(yīng)當(dāng)爭取作一期切除。5肝移植術(shù)前輔助性TACE供體缺乏和術(shù)后復(fù)發(fā)(5年復(fù)發(fā)率可達(dá)41)是肝移植治療HCC面臨的兩個(gè)難題。術(shù)前輔助性TACE

14、有助于解決上述難題。TACE一方面可抑制腫瘤的進(jìn)展，延長HCC病人的等候時(shí)間，另一方面可降低術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率，尤其對>3cm的腫瘤，術(shù)前TACE后5年無瘤生存率可與<3cm者媲美9。但也要注意術(shù)前TACE會增加移植術(shù)后血管病發(fā)展的發(fā)生。我院目前共行原位肝移植23例，有4例術(shù)前曾作TACE，當(dāng)中即有1例術(shù)后因腹腔動脈內(nèi)膜剝離出現(xiàn)肝動脈血栓形成。6小結(jié)對于不能切除的肝癌的治療，TACE的作用目前仍然不可替代。但我們應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識它是一把雙刃劍，在引起腫瘤壞死的同時(shí)也對肝臟和機(jī)體造成一定的損害。因此，要嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)證，切不可濫用，少部分不可切除性HCC，可在TACE后行二期切除。對可

15、切除的肝癌應(yīng)立足于一期切除，不宜行輔助性TACE，以免延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。對等待供體進(jìn)行肝移植的HCC病人術(shù)前TACE可延長等待時(shí)間，減少腫瘤復(fù)發(fā)。參考文獻(xiàn)1Kawai S, Okamural J, Ohashi Y, et al. Prospective and randomized clinica trials for treatment of hepatocellular carcinoma: a comparison of lipiodol-transcatheter arterial embolization with and without adiamycin (fisrst coope

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