p53基因突變與胃癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀

1、p53基因突變與胃癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】 胃癌 基因 突變 胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一。目前，胃癌在世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡中列第2位，占我國主要惡性腫瘤死亡之首位。研究表明,基因與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著非常密切的關(guān)系。而p53基因突變作為一種重要抑癌基因的生活方式,在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。本文對(duì)p53基因突變與胃癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀綜述如下。 1 p53基因突變與胃癌 p53基因是至今為止發(fā)現(xiàn)的與人類多種腫瘤相關(guān)性最高的基因，也是胃癌常見的基因改變，p53基因是正常細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控基因，它由11個(gè)外顯子及10個(gè)內(nèi)含子組成。p53基因表達(dá)產(chǎn)物p53蛋白為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分

2、化。通過生長阻止和凋亡機(jī)制在DNA損傷后控制細(xì)胞增長1，現(xiàn)p53被認(rèn)為是細(xì)胞周期控制的瞭望分子2。p53基因突變?cè)诟髌谖赴┚浅Ｆ毡椋^多地發(fā)生在晚期胃癌及轉(zhuǎn)移者。野生型p53基因是一個(gè)腫瘤抑制基因，而其突變型則具有致癌作用。Hong等3通過PCR-SSCP等方法對(duì)25例胃腺癌患者外科術(shù)后p53基因改變進(jìn)行了研究，結(jié)果25例原發(fā)性胃癌的48%有p53基因的突變；表明p53突變?cè)谠l(fā)性胃癌中是經(jīng)常發(fā)生的，并且p53基因在胃癌的致癌過程中起重要作用。Tamura等4學(xué)者從24個(gè)外科手術(shù)胃癌標(biāo)本中檢測(cè)出的14個(gè)非整倍體腫瘤中有9個(gè)（64%）在p53基因的48外顯子中檢測(cè)到突變。Hirohashi等

3、5用免疫組化分析方法發(fā)現(xiàn)很多胃癌表現(xiàn)出在腫瘤細(xì)胞核p53蛋白選擇性積聚。這一結(jié)果提示，在胃癌中p53突變可能發(fā)生非常頻繁，并且在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。有學(xué)者對(duì)人類腫瘤p53基因突變發(fā)生率作過統(tǒng)計(jì)，其中胃癌37%6。胃癌人群的p53基因突變率平均為32%。截至2007年10月,國際癌癥研究組織網(wǎng)站的p53突變數(shù)據(jù)庫共收錄了具有p53基因突變的胃癌患者954例,發(fā)現(xiàn)這些患者的p53基因主要發(fā)生點(diǎn)突變,其中p53基因第5外顯子的突變率最高（32.2%）,其次為第8外顯子（26.6%）和第7外顯子（24.2%）；此外,CpG島和非CpG島的G-C/A-T轉(zhuǎn)換或G-C/T-A顛換也較常見；偶見缺失或插

4、入突變；胃癌患者的p53基因突變率呈現(xiàn)種族差異,胃癌患者人群的p53基因突變高發(fā)于亞洲東部,其中中國香港達(dá)51.3%、中國內(nèi)地為30.6%、日本為32.2%、韓國為36.7%,南亞地區(qū)為23.1%。Unger等7應(yīng)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行染色體核型分析發(fā)現(xiàn)，p53蛋白陽性胃癌染色體畸變率為69%，而p53蛋白陰性胃癌為45%。 2 p53基因突變與胃癌病因的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)：不同類型及不同病因所致的胃癌患者的p53基因突變率不同。有萎縮性胃炎病史的胃癌患者的p53基因突變率顯著高于無萎縮性胃炎病理過程的胃癌,尤以經(jīng)萎縮性胃炎轉(zhuǎn)化所致腸型胃癌的p53基因突變率最高8。Oguria等9研究發(fā)現(xiàn)由增生性胃炎轉(zhuǎn)

5、化所致胃癌的p53基因突變率低于其他類型胃癌。Rugge等10對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),105例40歲以下的年輕人胃癌患者的p53基因突變率僅為7.61%,其中31例腸型胃癌中有3例發(fā)生p53基因突變（9.7%）,其突變率遠(yuǎn)低于老年人腸型胃癌（40%60%）,74例彌散型胃癌患者中僅5例發(fā)生p53基因突變,突變率（6.8%）也低于老年人同型胃癌（10%25%）。幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素,幽門螺桿菌的細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin associated gene A,CagA）陽性的胃癌患者常伴有p53基因突變11。 3 p53基因突變與胃癌病理類型的關(guān)系 根據(jù)Lauren分型,除

6、在意大利的兩組數(shù)據(jù)顯示12,13彌漫型胃癌的p53突變率低于腸型胃癌外，但彌漫型總有低于腸型突變率的趨勢(shì)。Shiao等13還發(fā)現(xiàn)在腸型胃癌中,p53突變類型相對(duì)以無義突變、內(nèi)含子突變、沉默突變多,這可能與其由多種組織形態(tài)組成、突變亦具有雜合性有關(guān)。對(duì)于分期,早期胃癌p53突變率多有低于進(jìn)展期胃癌的趨勢(shì)。Tamura等14認(rèn)為早期和進(jìn)展期分化型胃癌p53突變率與進(jìn)展期的未分化型相似,約40%,但早期未分化型胃癌突變率非常低,12例中僅1例（8.33%）,而且為沉默突變,在癌變過程中可能并不起作用。在青年人胃癌中發(fā)現(xiàn),位于賁門部者比位于胃體、幽門部者p53突變危險(xiǎn)性高7倍15。Flejou等16也

7、有相似報(bào)道,賁門部腺癌p53突變率高于幽門部。 4 p53基因突變與胃癌轉(zhuǎn)移關(guān)系 目前認(rèn)為有突變體p53基因表達(dá)者,胃癌轉(zhuǎn)移的可能性大,預(yù)后亦差。賀巖等17通過比較胃癌和癌旁組織中p53基因突變及p53蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究，采用PCR-SSCP技術(shù)和免疫組織化學(xué)SP法,對(duì)石蠟包埋組織進(jìn)行p53基因外顯子6、7和8、9以及p53蛋白的檢測(cè)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中,p53外顯子的突變率和蛋白的表達(dá)率均明顯增高,提示p53外顯子的突變?cè)谖赴┑陌l(fā)生發(fā)展中是一個(gè)重要因素,并促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。Deveci等18對(duì)42例胃癌患者術(shù)后標(biāo)本通過免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：p53蛋白表達(dá)與

8、惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目密切相關(guān)，有5個(gè)惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，p53蛋白表達(dá)達(dá)到23%，而多于5個(gè)更是高達(dá)60%，兩組比較差異顯著（P<0.05）。 5 p53基因突變與胃癌預(yù)后關(guān)系 p53基因突變與預(yù)后的關(guān)系目前研究認(rèn)為，p53基因突變水平與胃癌的整體預(yù)后有關(guān)系。澳大利亞的一組未經(jīng)測(cè)序而只靠PCR-SSCP判斷突變的數(shù)據(jù)19顯示,有突變組的5年生存率為9%,大大低于無突變組42%。對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者結(jié)果統(tǒng)計(jì),有突變組的5年生存率（11%）也大大低于無突變組（68%）。一組德國的研究20認(rèn)為p53突變是術(shù)后胃癌患者預(yù)后差的非常重要的指標(biāo)（P=0.0035）。Murakami等21對(duì)胃黏膜

9、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，具有突變p53蛋白表達(dá)的胃癌具有高增生能力并且易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有p53蛋白表達(dá)5年存活率為6%，無表達(dá)者為24%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Deveci等18認(rèn)為p53表達(dá)水平與惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目密切相關(guān)，具有5個(gè)以上惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，預(yù)后較差。 6 p53基因突變對(duì)細(xì)胞凋亡及抑瘤作用的影響 在人體內(nèi)，p53蛋白質(zhì)可通過DNA-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用而參與DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等過程的調(diào)控,呈現(xiàn)出阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和維持基因組穩(wěn)定的功能活性22。在細(xì)胞周期調(diào)控中,p53主要調(diào)節(jié)G1/S和G2/M期的校正點(diǎn),這些調(diào)節(jié)過程與p5

10、3蛋白質(zhì)對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活作用密切相關(guān)。p53蛋白質(zhì)通過與p21基因啟動(dòng)子特定序列結(jié)合而啟動(dòng)p21表達(dá),p21蛋白質(zhì)可與細(xì)胞周期素依賴性激酶（cyclin dependent kinase,CDK）CDK2結(jié)合而抑制其活性,阻礙DNA合成,使細(xì)胞停滯于G1期，最終使細(xì)胞不能進(jìn)入M期23。p53蛋白質(zhì)主要通過上調(diào)Bax表達(dá)和同時(shí)下調(diào)Bcl-2表達(dá)而調(diào)控細(xì)胞凋亡。p53直接參與DNA的修復(fù)而維持基因組穩(wěn)定,使具受損DNA的細(xì)胞停滯在G1期,以提供足夠的時(shí)間讓細(xì)胞修復(fù)受損的DNA而恢復(fù)其正常功能狀態(tài)24。若受損的DNA不能被修復(fù),野生型p53可通過多種途徑而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡25。 突變后的p53不僅失

11、去了抑瘤基因的功能,而且可能獲得原癌基因的特性26。突變后的p53蛋白質(zhì)可以促進(jìn)原癌基因c-myc27、抗凋亡基因bag-128、生長促進(jìn)基因hTERT29和多藥耐藥基因MDR130的轉(zhuǎn)錄激活；同時(shí)可下調(diào)p21、Bax及IGFBP3等顯著提高p21、Bax和p53誘導(dǎo)性基因的啟動(dòng)子活性31，32和降低腫瘤細(xì)胞的惡性表型33。 7 小結(jié) p53是目前被最為廣泛和深入研究的抑瘤基因,也是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的突變頻率最高和突變范圍最廣泛的抑癌基因。p53蛋白質(zhì)具有十分廣泛的基因表達(dá)調(diào)控譜,在細(xì)胞的生命周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。眾多研究證實(shí),p53基因是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。p53基因多態(tài)性影響個(gè)體的

12、胃癌易感性,p53基因突變是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要始動(dòng)因素之一；胃癌中p53基因突變受多個(gè)因素影響,并可能經(jīng)不同方式或機(jī)制介導(dǎo)胃癌的發(fā)生與發(fā)展。【參考文獻(xiàn)】 1 Victor EV,Wafik SE.Biological and clinical importance of the p53 tumor suppressor gene.Clin Chen,1996,42:858.2 Jacks T,Weinberg RA.Cell-cycle control and its watchman.Nature,1996，381（6584）:643-644.3 Hong SI,Hong WS,Jang J

13、J,et al.Alterations of p53 gene in primary gastric cancer tissues.Anticancer Res，1994，14（3B）:1251-1255.4 Tamura G,Kihana T,Nomura K.Detection of frequent p53 gene mutations in primary gastric cancer by cell sorting and polymerase chain reaction single-strand conformation polymorphism analysis.Cancer

14、 Res,1991，51（11）:3056-3058.5 夏建川.胃癌的細(xì)胞遺傳學(xué)研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)：遺傳學(xué)分冊(cè),1994，17（1）:30.6 許小平.轉(zhuǎn)移外源性野生型p53基因治療人類惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究.國外醫(yī)學(xué)：遺傳學(xué)分冊(cè),1995，18（2）:68.7 Unger Z,Molnar B,Prorai L,et al.Mutant p53 expression and apoptoic activity of Helicobacter pylori positive and negative gastritis in correlation with the presence of in

15、testinal metaplasia.Eur J Gastroenterol Hepatol,2003,15（4）:389-393.8 Taguchi A,Ohmiyan N,Itoh A,et al.Severity of atrophic gastritis related to antiparietal cell antibody and gastric carcinogenesis,including p53 mutations.J Gastroenterol Hepatol,2006,21（3）:545-551.9 Oguria A,Ohmiyan N,Taguchi A,et a

16、l.Rugal hyperplastic gastritis increases the risk of gastric carcinoma,especially diffuse and p53-independent subtypes.Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19（7）:561-566.10 Rugge M,Shiao YH,Bustto G,et al.The p53 gene in patients under the age of 40 with gastric cancer:mutation rates are low but are ass

17、ociated with a cardiac location.Mol Pathol,2000,53（4）:207-210.11 Shibata A,Parsonnet J,Longacre TA,et al.CagA status of Helicobacter pylori infection and p53 gene mutations in gastric adenocarcinoma.Carcinogenesis,2002,23（3）:419-424.12 Luinetti O,Fiocca R,Villani L,et al.Genetic pattern,histological

18、 structure,and cellular phenotype in early and advanced gastric cancers:evidence for structure-related genetic subsets and for loss of glandularstructure during progression of some tumors.Hum Pathol,1998,29（7）:702-709.13 Shiao YH,Palli D,Buzard GS,et al.Implications of p53 mutation spectrumfor cance

19、r etiology in gastric cancers of various histologic types from a high-risk area of central Italy.Carcinogenesis,1998,19（12）:2145-2149.14 Tamura G,Sato K,Akiyama S,et al.Molecular characterization of undifferentiated-type gastric carcinoma.Lab Invest,2001,81（4）:593-598.15 Rugge M,Shiao YH,Busatto G,e

20、t al.The p53 gene in patients under the age of 40 with gastric cancer:mutation rates are low but are associated with a cardiac location.Mol Pathol,2000,53（4）:207-210.16 Flejou JF,Gratio V,Muzeau F,et al.p53 abnormalities in adenocarcinoma of the gastric cardia and antrum.Mol Pathol,1999,52（5）:263-26

21、8.17 賀巖,張磊,葉菲，等.胃癌組織中p53基因突變和p53蛋白表達(dá).中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2006，16（9）:740-743.18 Deveci MS,Deveci G.Prognostic value of p53 protein and MK-1（a tumor-associated antigen） expression in gastric carcinoma.Gastric Cancer，2007，10（2）:112-116.19 Mrozek A,Petrowsky H,Sturm I,et al.Combined p53/ Bax mutationresults in ext

22、remely poor prognosis in gastric carcinoma with low microsatellite instability.Cell Death Differ,2003,10（4）:461-467.20 Kubicka S,Claas C,Staab S,et al.p53 mutation pattern and expression of cerbB2 and c-met in gastric cancer:relation to histological subtypes,Helicobacter pylori infection,and prognos

23、is.Dig Dis Sci,2002,47（1）:114-121.21 Murakami N,Koufuji K,Shirouzu K.Influence of hepatocyte growth factor secreted from fibroblasts on the growth and invasion of scirrhous gastric cancer.Int Surg,2001,86（3）:151-157.22 Hofseth LJ,Hissain SP,Harris CC.p53:25 years after its discovery.Trends Pharmacol

24、 Sci,2004,25（4）:177-181.23 Larongac C,Yang HY,Neal C,et al.Association of the cyclin-dependent kinases and 14-3-3 sigma negatively regulatescell cycle progression.J Biol Chem,2000,275（30）:23106-23112.24 Sacca P,Cabllero F,Batlle A,et al.Cell cycle arrest and modulation of HO-1expression induced by a

25、cetyl salicylic acid in hepatocarcinogenesis.Int J Biochem Cell Biol,2004,36（10）:1945-1953.25 Lu X.p53:a heavily dictated dictator of life and death.Curr Opin Genet Dev,2005,15（1）:27-33.26 Sigal A,Rotter V.Oncogenic mutations of the P53 tumor suppressor:the demons of the guardian of the genome.Cance

26、rRes,2000,60（24）:6788-6793.27 Frazier MW,He X,Wang J,et al.Activation of c-myc gene expression by tumor-derived p53 mutants requires a discrete C-terminal domain.Mol Cell Biol,1998,18（7）:3735-3743.28 Yang X,Pater A,Tang SC.Cloning and characterization of the human BAG-1 gene promoter:upregulation by tumorderived p53 mutants.Oncogene,1999,18（32）:4546-4553.2