肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學科分類解讀

1、肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學科分類解讀引引最快也是最常見的惡性腫瘤，臨床上分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。肺腺癌是原發(fā)性非小細胞肺癌中最常見的，也是組織學類型最多變的一個亞型。n根據(jù)2004年WHO組織學分型規(guī)定，肺腺癌可分為混合型、腺泡樣型、乳頭狀型、細支氣管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以及一些變異型。2引引種特殊亞型，其組織學特點是腫瘤內含有豐富的黏液，具有獨特的臨床病理特征和免疫表型。nMPA主要包括肺原發(fā)性印戒細胞性腺癌（SRCC）、原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌（SA）、原發(fā)性肺黏液性細支氣管肺泡癌（M-BAC）、原發(fā)性肺黏液（膠樣）腺癌（MCA）等。由于MPA發(fā)病率較低，臨床上少見，人們對其仍缺

2、乏深入了解。3流流行行今國際上沒有確切的MPA發(fā)病率統(tǒng)計，但其各亞型仍時有報道。n肺原發(fā)性印戒細胞性腺癌約占肺癌的0.14%1.9%，發(fā)病率差異較大因診斷標準尚未確立。n原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌報道相對較少，約占肺腺癌的4.8%。n原發(fā)性肺黏液性細支氣管肺泡癌（M-BAC），又叫杯狀細胞型腺癌，屬于細支氣管肺泡癌的特殊類型，約占全部BAC的1/4，占肺腺癌的1%5%。n原發(fā)性肺黏液（膠樣）腺癌（MCA）屬于發(fā)病率較低的一種亞型，約占肺部腫瘤的0.24%。4臨臨床床他亞型相似，缺乏特異性表現(xiàn)。MPA多見于中老年患者，但平均發(fā)病年齡可因不同亞型而有差異。與其他3種亞型不同的是，肺原發(fā)性印戒細胞性腺癌

3、(SRCC)更傾向于年輕患者，且其細胞比例與發(fā)病年齡呈負相關，肺腺癌一般以女性較多見，但據(jù)目前文獻報道，MPA的男女發(fā)病比例無明顯差異。MPA是否與吸煙有關目前尚不清楚，需大量的臨床資料證實。5臨臨床床6診診早期無特異癥狀和體征，容易誤診，患者確診時大多已屬中晚期，其中一部分患者已錯過手術治療最佳時機。胸部CT是目前應用最多且最有價值的影像學檢查，具有結構顯示清晰、病變診斷敏感性和特異性高等優(yōu)點。PET/CT可準確顯示病灶、孤立性肺結節(jié)及可疑的病變區(qū)域，在確定臨床分期有較高的價值。7診診8鑒鑒別別療選擇及預后關系密切，因此，鑒別MPA的原發(fā)部位十分重要。MPA的組織學特征與轉移性胃腸道腺癌極為

4、相似，憑肉眼在形態(tài)學上鑒別較為困難，需要結合免疫組化檢測免疫表型以鑒別。9鑒鑒別別10鑒鑒別別KDa,主要標記腺上皮和移行上皮，在肺呈陽性表達，而在胃腸道常呈陰性表達，因此也常用于肺癌（CK7+）與胃腸道腫瘤（CK7 -）的鑒別。研究表明，原發(fā)性肺腺癌和MPA各亞型均高表達CK7(80%100%），轉移性腺癌陰性表達CK7。nCK20也是角蛋白家族的-個亞型，分布于上皮細胞的中間纖維絲，主要標記胃腸道腺上皮，也常用于鑒別腫瘤是否來源于胃腸道。CK20在轉移性腺癌成陽性表達，原發(fā)性肺腺癌呈陰性表達，但MPA有部分陽性表達。因此，CK20陽性表達并不能排除MPA。11鑒鑒別別志物，研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌部

5、分表達CK5/6和p63，而MPA陰性表達p63，部分表達CK5/6；鱗癌低表達CK7，高表達p63。因此，結合CK5/6和p63的表達亦有助于與低分化鱗癌的鑒別。n綜上發(fā)現(xiàn)，MPA具有獨特的免疫表型：MPA高表達CK7，部分表達TTF-1、CK20，而轉移性胃腸道腺癌高表達CK20，而陰性表達CK7和TTF-1。結合上述結果，基本可以鑒別出腫瘤的原發(fā)部位，尤其是對于TTF-1陰性表達的MPA病例，CK7的陽性表達有助于鑒別診斷，而CK20有一定局限性。12治治主要包括手術切除、化療、放療等。n早期手術切除被認為是治愈MPA的惟一方式，標準手術方式是肺葉切除術+系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃術。n隨著胸

6、腔鏡技術（VATS）的成熟，VATS下肺葉切除術也可作為早期MPA的選擇之一。13化化手段，目前尚沒有專門針對MPA的標準化療方案，一般認為與肺腺癌相同，常用以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案，如TP、GP等。近年來K-ras、表皮生長因子、血管內皮生長因子作為非小細胞肺癌的治療靶點受到關注，部分靶向藥物在延長患者生命、降低患者病痛等方面有較好的效果，但目前尚沒有專門針對MPA的相關研究。14治治印戒細胞性腺癌（SRCC）和原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌（SA）由于惡性度高，易轉移，爭取手術完全切除是關鍵，術后一般輔以化療。n原發(fā)性肺黏液性細支氣管肺泡癌（M-BAC）則視其病變情況而定，單肺多結節(jié)者，臨床

7、治療以手術為主，輔以化療或放療；雙肺彌漫或多結節(jié)，手術后預后差，以化療和放療綜合治療為主。n原發(fā)性肺黏液（膠樣）腺癌（MCA）惡性度相對較低，一般以手術治療為主，術后可加或不加化療。15肺腺癌IASLC/ATS肺癌的治療效果往往是南轅北轍，由此，肺癌領域的臨床研究和臨床處理，重要的一環(huán)是對肺癌進行分類和分期以盡量減少其異質性，從而達到治療的歸一。n從肺癌的分類歷史看，分類逐漸從粗放型向精致型演進。先是上個世紀小細胞肺癌和非小細胞肺癌的簡單分類，而后是早期、局部晚期和晚期的分類，接著是病理學家對各種亞型的進一步形態(tài)學分類。16肺腺癌IASLC/ATS自娛自樂，并沒有多學科的融匯和貫通，特別是非小

8、細胞肺癌的病理學分類幾乎對治療和預后沒有重大的指導作用，以至于在相當長的一段時間內，臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細胞肺癌這一粗放的分類就可以進行無差別的治療了，這也是半個世紀來肺癌治療裹足不前的重要原因之一。n2011年國際肺癌研究學會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）公布了肺腺癌的國際多學科分類。17肺癌的WHO組18/ERS分類（2011年）浸潤前病變微浸潤性腺癌（MIA）浸潤性腺癌非典型腺瘤性增生（AAH）原位腺癌（AIS） 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性貼壁狀為主 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性腺泡性為主乳頭狀為主微乳頭狀為主實性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤性腺

9、癌變型膠樣型胎兒型腸型浸潤性黏液腺癌19新分類病變；微浸潤性腺癌；浸潤性腺癌。n提出原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA）的新概念。n增加貼壁狀為主型腺癌、微乳頭狀為主型腺癌、腸型腺癌。n取消黏液性囊腺癌、印戒細胞癌、透明細胞癌。20新分類肺泡癌”（BAC）的診斷作了嚴格的規(guī)定，只有腫瘤細胞沿著以前存在的肺泡貼壁生長（lepidic growth、）并且無間質、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為BAC。但由于多種因素，許多病理醫(yī)生還是將一些有或似沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌、以沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌、混合型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都歸為“BAC”

10、，給臨床診治和研究造成很大混亂。21新分類主要變化強調了放射影像學對肺孤立性小結節(jié)的診斷價值和臨床意義。TNM分期中的T (腫瘤)可能有浸潤成分的體積。軸向CT（A）示位于左肺上葉的部分實性結節(jié)；矢狀面(B)和(C)顯示自動測量實性成分(1.188cm3)及整個病灶(8.312cm3)的體積。在此病例中，若腫瘤大小僅測量浸潤成分，則T因子的大小將由T2a(3.2cm)降至T1a(1.8cm）。在明確浸潤范圍比實際腫瘤范圍更能有效預測預后之前，建議同時記錄整個腫瘤大小及浸潤范圍浸潤型腺癌浸潤增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。n523%的腺癌旁見到AAH。在7%的腺癌發(fā)現(xiàn)有多個AAH。n分子生物

11、學顯示與肺腺癌相關基因改變相似。nAAH與AIS可是一個連續(xù)過程，有時僅憑細胞學難以區(qū)分。AAH不再分高、低級別。24非典型腺瘤樣H的毛玻璃樣結節(jié)（GGN），但少數(shù)可達1.2cm。病變可為單個或多個，密度很低，有時需在高分辨率CT掃描（HRCT）上才能顯示出來。表現(xiàn)為純GGN，病變內任何正常結構如血管都能清楚顯現(xiàn)。nAAH可長期穩(wěn)定不變，臨床上不需要處理，通常每年CT隨訪一次。252mm層厚橫斷面圖像示左肺上葉一枚0.5cm大小的GGN,保持穩(wěn)定狀態(tài)已8年浸潤前病變(AAH或AIS)的CT表現(xiàn)體檢發(fā)現(xiàn)pGGO 手術病理AAH AAH：純毛玻璃樣結節(jié)(pGGO) 5mm，偶可達12mm，可單個或

12、多個。生長非常緩慢AAH薄層CT特征27AAH28原位腺癌（AdenocarS樣結節(jié)(GGN)，在HRCT上比AAH的密度稍高，有時病變?yōu)椴糠謱嵭越Y節(jié)，偶為實性結節(jié)。黏液性AIS常表現(xiàn)為實性結節(jié)或實變。nAIS的大小不一，但大多數(shù)2cm，生長緩慢，臨床上不需要立即干預。對于1cm的AIS通常至少每年CT隨訪一次，當病變增大或密度增高，提示可能進展為浸潤性癌。如最初病變較小，隨訪中病變增大至1cm時，需密切隨訪，每6個月至1年做一次CT檢查。nAIS切除后預后極好，5年無瘤生存率達100%。29AIS薄-混合毛玻璃樣結節(jié)mGGNn大多2cm，生長慢。5mm可疑的GGN，1次/年隨訪。病灶增大或密

13、度增高，可能向浸潤型腺癌進展。10mm，1次/6月-1年隨訪。粘液型AIS通常表現(xiàn)為實性或大部分實性病變。30A 橫斷面 B 冠狀面最大密度投影(MIP)示左肺下葉一枚2.0cm大小的純GGN,透過結節(jié)可見血管及肺組織結構2.0cm大小的周圍型非粘液性AIS的CT表現(xiàn)A與B.多發(fā)亞實性結節(jié)在3mm層厚的CT橫斷面顯示不同大小及衰減，推測可能為浸潤前病變(AAH)或(AIS)。由于右肺上葉的最大結節(jié)靠近肺裂，顯示較致密。手術切除后證實為非粘液性AIS.AIS的多中心34粘液性呈柱狀。n細胞漿富含粘液。n細胞核位于基底部并無明顯異型。n同時肉眼檢查腫瘤與周圍肺組織界線清楚。n無鄰近肺組織的粟粒樣播

14、散等。35左肺上葉2.0cm大小的實性結節(jié)伴充氣支氣管征原位粘液性腺癌的CT表現(xiàn)微浸潤性腺癌（Minimally invoma, MIA）種以貼壁狀生長為主的孤立性小腺癌（3cm），伴有病變內1個或多個浸潤灶，其中任何一個病灶浸潤的最大直徑0.5cm。n多個浸潤性以最大直徑浸潤灶為準，而不是將多個大小不等浸潤灶的直徑相加。大多數(shù)MIA也為非黏液性。38微浸潤性A胞除沿著肺泡壁生長外，還有腺癌的其他組織學亞型（即腺泡、乳頭、微乳頭和/或實性）成分；（2）腫瘤細胞浸潤到肌纖維母細胞性間質中。n當腫瘤內存在淋巴管、血管或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時，不能診斷為MIA，應直接診斷為浸潤性腺癌。39微浸

15、潤性A液性MIA通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主的部分實性結節(jié)，實性成分位于病變中央，0.5cm。黏液性MIA很少見，表現(xiàn)為實性或部分實性結節(jié)。n影像學定義CT上的結節(jié)其最大直徑3cm，如病變3cm則稱為腫塊。影像學上結節(jié)3cm的閾值與病理診斷AIS或MIA最大直徑一致。40微浸潤性腺A節(jié)，標準外科治療仍考慮為肺葉切除術，5年無瘤生存率接近100%。最近，許多研究顯示腫瘤2cm的早期肺癌行肺段切除，其局部復發(fā)率和生存率與肺葉切除沒有區(qū)別。n新分類中確定AIS和MIA的大小為3cm，但實際上2cm的腺癌，尤其AIS非常少見，對于2cm的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚無循證醫(yī)學資料。41軸向2mm層厚

16、CT切面示右肺上葉外周一明顯的毛玻璃樣部分實性的結節(jié)，其包括4x3mm大小的實行成分與病理學證實的浸潤一致非粘液性微浸潤型腺癌(MIA)的CT表現(xiàn)浸潤潤性腺癌，其中約80%由多種組織學亞型混合組成。新分類最重要的變化之一是提出按腺癌中最主要的組織學亞型分類，而不再使用混合性亞型。n取消混合型腺癌的理由：1.更利于研究各亞型與臨床及分子生物學的關系；詳細的亞型分析有利于對肺內多病灶來源進行分析。2. 5%的分型分析更有利于對組織亞型的分析；對臨床有意義的一些亞型如微乳頭型、實性型等在以往因量相對較少而被忽視。43浸潤BAC）主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑0.5cm，診斷為貼壁為主的

17、浸潤性腺癌。n其他亞型分別為腺泡性為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主和實性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤性腺癌。n浸潤性腺癌按主要的組織學亞型命名，如腫瘤內其他亞型成分5%，也應在病理報告中注明，并報告各亞型所占百分比。44浸潤性腺癌沿肺泡壁生長還是浸潤性生長，分類為黏液性AIS、黏液性MIA和浸潤性黏液腺癌。n原來的黏液性BAC，無論在臨床、影像學、病理學和遺傳學都不同于原來的非黏液性BAC。因此，新分類將原來的黏液性BAC分到不同類型中，其中除少數(shù)是粘液性AIS外（其發(fā)生率不到全部AIS的10%），絕大多數(shù)為浸潤性黏液腺癌，并將后者歸入浸潤性腺癌的一種形態(tài)學變型。45浸潤性腺癌沿著肺泡貼壁生長（lep

18、idic growth），無間質、血管或胸膜浸外，其細胞呈柱狀、細胞漿富含粘液、細胞核位于基底部并無明顯異型，同時肉眼檢查腫瘤與周圍肺組織界線清楚，無鄰近肺組織的粟粒樣播散等。n高達56%腫瘤中有棘皮動物微管相關蛋白樣物質4（EML4）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的融合（EML4-ALK），有此易位的腫瘤與EGFR和KRAS基因突變互相排斥。ALK抑制劑克立唑替尼（crizotinib）對有ELM4-ALK易位的肺腺癌治療有效。46浸潤性AC生長方式，浸潤灶5mm）；n腺泡性為主；n乳頭狀為主；n微乳頭狀為主；n實性為主伴有黏液產(chǎn)物；n浸潤性腺癌變異型。47貼壁狀為主的浸潤性腺癌（lepi

19、dic inoma, LPA)II型細胞組成，腫瘤細胞沿肺泡壁表面生長，形態(tài)學相似于上述的AIS和MIA，但浸潤灶至少一個最大直徑0.5cm。n浸潤的定義同微浸潤性腺癌（MIA），即除了貼壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或實性生長方式以及腫瘤細胞浸潤肌纖維母細胞間質。n如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性壞死，應診斷為LPA，而不是MIA。48貼壁狀為主非黏液性腺癌，而不能用于以貼壁狀生長為主的浸潤性黏液腺癌。這不同于微浸潤性腺癌（MIA），后者偶爾可以為黏液性MIA。n貼壁狀生長方式可見于轉移性癌。nLPA區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個亞型，還由于與其它組織學亞型為主浸潤性腺癌相

20、比，其預后較好。nI期LPA的5年無復發(fā)生存率達90%。49腺泡性為主腔內或瘤細胞內可含有粘液。n常需要與有塌陷的AIS鑒別：肺泡結構消失；有肌纖維母細胞間質。n篩孔樣結構是腺泡性腺癌的特點之一。50乳頭狀為主在含有纖維軸心的乳頭狀結構表面，突向肺泡腔內。n不必考慮是否有肌纖維母細胞的間質。n要與制切時切面等因素導致肺泡壁伸向肺泡腔內的假乳頭鑒別。52乳頭狀腺癌UHRCT示左肺上葉尖后段65mm mGGO結節(jié)，類圓形，密度較高而均勻，邊界清楚。鏡下示腫瘤細胞中-高分化。腫瘤內殘留的少量含微氣腔是不含BAC成分的腺癌在UHRCT上表現(xiàn)為mGGO的病理基礎之一。微乳頭狀為主乳頭呈簇狀生長，中央缺乏纖維血管軸心，這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內。常有血管和間質侵犯，有時可見到砂粒體。n這一組織學亞型在2004年WHO分類中沒有列為獨立的亞型。n最近研究顯示以微乳頭狀為主的腺癌具有較強的侵襲行為，易發(fā)生早期轉移。n與實性為主腺癌一樣，預后很差。55微乳頭狀為主的浸潤性腺癌實性為主的排成實團狀。不見有貼壁狀、腺泡、乳頭及微乳頭等形態(tài)特征。如100%為實體型成份，則應做粘液染色，以與低分化鱗癌和大細胞癌相鑒別。57浸潤性腺癌（