輔酶A口服劑對(duì)大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用(1)

1、    輔酶A口服劑對(duì)大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用(1)    】 目的 觀察經(jīng)保護(hù)處理后的輔酶A口服制劑經(jīng)口給藥對(duì)大鼠及家兔食餌性高脂血癥的作用。方法 采用雄性SD大鼠及雄性新西蘭白兔以高脂飲食制備高脂血癥模型，高脂飲食同時(shí)每日經(jīng)口給予高中低3個(gè)劑量的輔酶A口服劑，對(duì)照采用輔酶A前體藥泛硫乙胺、輔酶A口服劑的保護(hù)劑、輔酶A原藥經(jīng)口給藥，以及注射用輔酶A肌肉注射。給藥前后取血測(cè)定血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平。結(jié)果 輔酶A口服劑可以減輕大鼠及家兔食餌性高脂血癥，減輕高脂飲食誘發(fā)的

2、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的升高程度，大劑量輔酶A尚可降低家兔甘油三酯水平，且降脂作用呈劑量依賴性。輔酶A原藥未見(jiàn)明顯的降脂作用。結(jié)論 輔酶A經(jīng)保護(hù)處理后的口服制劑可以減輕高脂飲食誘發(fā)的高脂血癥。        【關(guān)鍵詞】 高脂血癥 輔酶A 大鼠 家兔        Effects of an oral preparation of coenzyme A on food-induced     

3、        【Abstract】 Objective To evaluate the effects of an oral preparation of coenzyme A(CoA) hyperlipidemia in rats and rabbits fed on high-lipid food.Methods Normal rats and rabbits were fed high-lipid food and oral CoA was administered intragastrically for

4、 2 weeks.Results Oral CoA reduced total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol dose dependently in rats and rabbits.Large dose of CoA also reduced triglyceride in rabbits.Conclusion The oral preparation of CoA could ameliorate hyperlipidemia in rats and rabbits.    &

5、#160;   【Key words】 hyperlipidemia coenzyme A rats rabbits        高脂血癥是誘發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降血脂治療可以顯著減少冠心病患者心血管事件及死亡率。以他汀類為代表的3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑為最有效的降血脂治療藥物1，其他的降脂藥包括煙酸類、膽固醇螯合劑等。但目前所使用的各種降血脂治療藥物多

6、有肝臟損害等副作用，HMG-CoA抑制劑尚有少見(jiàn)但嚴(yán)重的橫紋肌溶解作用，嚴(yán)重者可致死亡2。因此，尋找有效而不良反應(yīng)小的降脂藥物仍是目前降脂藥研究的重課題。輔酶A是廣泛參與體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的重生物活性物質(zhì)，尤其是參與脂肪酸-氧化，產(chǎn)生的乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)為機(jī)體提供能量。Consolo等報(bào)道高血脂患者靜脈注射輔酶A可降低血甘油三酯水平3。但輔酶A口服易被破壞，其巰基在胃腸道中亦被氧化，并在消化道中降解脫磷而失去活性。目前僅有注射制劑，不利于高血脂患者長(zhǎng)期的降脂治療。因此對(duì)輔酶A制劑進(jìn)行改造，加入一定的保護(hù)劑后制成口服劑，觀察該口服制劑對(duì)高血脂的作用。   

7、; 1 材料與方法         試驗(yàn)動(dòng)物 雄性SD大鼠，體重180220g。雄性新西蘭白兔，體重1.62.2kg。試驗(yàn)動(dòng)物由第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。         試驗(yàn)藥物 輔酶A口服劑及口服輔酶A保護(hù)劑由上海本草生物醫(yī)學(xué)工程研究所提供；輔酶A原料藥為山東濟(jì)南生化藥廠生產(chǎn)；輔酶A前體藥泛硫乙胺(潘特生，Pantethine)由黑龍江省豪康制藥廠生產(chǎn)。     

8、60;   血脂測(cè)定 用OLYMPUS AU1000自動(dòng)生化分析儀對(duì)血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別以膽固醇氧化酶法、甘油磷酸氧化酶法、酶法及選擇遮蔽酶法測(cè)定。         高脂血癥模型及藥物給藥方法及分組         試驗(yàn)一 健康成年雄性SD大鼠70只，觀察10天后在乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血測(cè)定血脂基礎(chǔ)水平，然后分組，每組10只，

9、開始喂高脂飼料(膽固醇1%，豬油5%，基礎(chǔ)飼粒94%)并同時(shí)給予下列藥物每日2次灌胃：陰性對(duì)照組喂輔酶A口服保護(hù)劑1100mg/kg/日；陽(yáng)性對(duì)照組喂食泛硫乙胺2000mg/kg/日；輔酶A口服劑每日200U/kg、600U/kg及2000U/kg；正常動(dòng)物對(duì)照組除喂食普通飼料外，每日以20ml/kg蒸餾水灌胃?？诜幬锶苡谡麴s水給藥，容積同正常動(dòng)物組。給藥后第14天乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血復(fù)查血脂。         實(shí)驗(yàn)二 健康雄性新西蘭白兔56只，觀察10天后耳靜脈采血測(cè)定血脂基礎(chǔ)水平，然后分組，每組8只，開

10、始喂高脂飼料(膽固醇0.5%，豬油2.5%，基礎(chǔ)飼料97%)并同時(shí)給與下列藥物(藥物拌入部分高脂飼料中喂給，待含藥高脂飼料進(jìn)食完后再補(bǔ)足高脂飼料)：陰性對(duì)照組喂輔酶A口服保護(hù)劑825mg/kg/日；陽(yáng)性對(duì)照組喂食泛硫乙胺1200mg/kg/日；輔酶A口服劑每日100U/kg、400U/kg及1500U/kg；正常動(dòng)物對(duì)照組除喂食普通飼料外，每日以20ml/kg蒸餾水灌胃。給藥后第20天耳靜脈采血復(fù)查血脂。         試驗(yàn)三 在確定了輔酶A口服劑的降脂作用后，進(jìn)一步以該口服劑為對(duì)照觀察其與不加保護(hù)劑的輔酶A原藥

11、口服對(duì)高血脂的作用進(jìn)行比較：健康成年雄性SD大鼠60只，觀察10天后在乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血測(cè)定血脂基礎(chǔ)水平，然后分組，每組10只，開始喂高脂飼料(膽固醇1%，豬油5%，基礎(chǔ)飼料94%)，并同時(shí)給與下列藥物每日2次灌胃：陰性對(duì)照組喂輔酶A口服保護(hù)劑1100mg/kg/日；輔酶A口服劑每日800U/kg及2000U/kg；輔酶A原藥每日800U/kg及2000U/kg；正常動(dòng)物對(duì)照組除喂食普通飼料外，每日以20ml/kg蒸餾水灌胃。口服藥物溶于蒸餾水給藥，容積同正常動(dòng)物組。給藥后第14天乙醚麻醉下眼球后靜脈叢采血復(fù)查血脂。      

12、;   統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 試驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(x±s)表示，用方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P0.05判斷為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有顯著性。        2 結(jié)果         輔酶A口服劑對(duì)大鼠高脂血癥的作用 試驗(yàn)前各組大鼠血脂無(wú)顯著差異，見(jiàn)表1。高脂飲食同時(shí)給藥結(jié)果表明大劑量輔酶A口服劑(2000U/kg)灌胃2周可以顯著降低大鼠血清總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平，與陽(yáng)性對(duì)照藥泛硫乙胺相似，中劑量輔酶A口

13、服粉劑(600U/kg)亦可顯著降低大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇水平(圖1)。輔酶A對(duì)高密度脂蛋白膽固醇未見(jiàn)明顯影響。             作者：董娜 潘靜薇張妲 蘇定馮陳紅【摘】目的觀察經(jīng)保護(hù)處理后的輔酶A口服制劑經(jīng)口給藥對(duì)大鼠及家兔食餌性高         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否

14、者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。        表1 輔酶A口服劑治療前各組大鼠血脂水平 (x±s，n=10)            注：上述各指標(biāo)單位均為mmol/L                圖1

15、0;   圖1不同劑量輔酶A口服劑口服后對(duì)高脂飲食大鼠血脂的影響(x±s，n=10)        注；*P<0.01versus正常對(duì)照；P<0.05，P<0.01 versus高脂(保護(hù)劑)對(duì)照             輔酶A口服劑對(duì)家兔高脂血癥的作用 家兔實(shí)驗(yàn)前血脂水平見(jiàn)表2?？诜髣┝枯o酶A口服劑(1500U/kg)可以顯著降低家兔

16、血清總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平，與陽(yáng)性對(duì)照藥泛硫乙胺相似；輔酶A口服劑尚可顯著降低血清甘油三酯水平。藥物治療后高密度脂蛋白膽固醇水平呈下降趨勢(shì)，但輔酶A組下降比陽(yáng)性對(duì)照組泛硫乙胺程度輕(表2，表3)。            表2 輔酶A口服劑治療前家兔基礎(chǔ)血脂水平 (x±s，n=8)              

17、0; 注：上述各指標(biāo)單位均為mmol/L                表3 不同劑量輔酶A口服劑口服20天對(duì)高脂飲食家兔血脂的影響 (x±s，n=8)                注：*P0.05，*P0.01versus正常對(duì)照；P0.05，P0.01v

18、ersus高脂(保護(hù)劑)對(duì)照；P0.05，P0.01versus泛硫乙胺。上述各指標(biāo)單位均為mmol/L            2.3 輔酶A口服劑與輔酶A原料藥口服對(duì)大鼠高血脂作用的比較 輔酶A口服劑經(jīng)口給藥可以顯著降低高脂飲食大鼠血清總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平；大劑量輔酶A口服劑尚可進(jìn)一步降低甘油三酯水平；但輔酶A原料藥口服對(duì)血脂無(wú)明顯影響(圖24)。         &#

19、160;      圖2 輔酶A口服劑及輔酶A原藥口服后對(duì)高血脂家兔總膽固醇的影響(x±s，n=10)        注：*P<0.01 versus正常對(duì)照；P<0.05 versus高脂(保護(hù)劑)對(duì)照                圖3 輔酶A口服劑及輔酶A原藥口服后對(duì)高血

20、脂家兔低密度脂蛋白膽固醇的影響(x±s，n=10)        注：*P<0.01 versus 正常對(duì)照；P<0.05，P<0.05 versus高脂(保護(hù)劑)對(duì)照                圖4 輔酶A口服劑及輔酶A原藥口服后對(duì)高血脂家兔甘油三酯的影響(x±s，n=10)   &#

21、160;    注：*P<0.01 versus正常對(duì)照：P<0.05versus高脂(保護(hù)劑)對(duì)照3 討論        降血脂藥物可以顯著改善冠心病患者的心血管預(yù)后，目前常用的HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降血脂治療藥物1，5，但與其他許多降血脂藥物相似，這類降脂藥亦有肝臟損害甚至嚴(yán)重的致死性橫紋肌溶解的不良反應(yīng)作用，尤其是在疾疾治療過(guò)程中與其他藥物合用時(shí)2。因此，有效而不良反應(yīng)小的降脂藥物有利于患者長(zhǎng)期用藥及降少與其他藥物合并用藥時(shí)的不良反應(yīng)。輔酶A是廣

22、泛參與體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的重生物活性物質(zhì)，尤其是參與脂肪酸-氧化，產(chǎn)生的乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)為機(jī)體提供能量。有報(bào)道高血脂患者靜脈注射輔酶A可通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的氧化，促進(jìn)甘油三酯分解代謝，從而降低血甘油三酯水平3，4。但輔酶A口服易被破壞，其巰基在胃腸道中亦被氧化，并在消化道中降解脫磷而失去活性，目前僅有注射制劑，不利于高血脂患者長(zhǎng)期的降脂治療。因此對(duì)輔酶A制劑進(jìn)行改造，加入一定的保護(hù)劑后制成口服劑觀察其降血脂療效。研究表明，輔酶A口服劑可有效改善大鼠及家兔高脂飲食誘發(fā)的高脂血癥，降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，大劑量時(shí)還可降低甘油三酯水平。   

23、0;    本試驗(yàn)選用的陽(yáng)性對(duì)照藥泛硫乙胺為泛酸的衍生物，在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化生成輔酶A，在日本1966年作為維生素類藥物上市，后又開發(fā)為調(diào)脂藥6。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)輔酶A口服劑的降低血膽固醇的療效與泛硫乙胺相似，而且輔酶A還可以降低甘油三酯水平，泛硫乙胺則未見(jiàn)降低甘油三酯作用。泛硫乙胺降低膽固醇時(shí)伴有高密度脂蛋白膽固醇顯著降低，而輔酶A對(duì)高密度脂蛋白膽固醇的影響較小(表3)。輔酶A原藥未見(jiàn)顯著降低血脂作用(圖24)。輔酶A作為體內(nèi)代謝的生物活性成分參與對(duì)血脂的調(diào)節(jié)，具有潛在的治療意義。其口服劑降低血膽固醇及甘油三酯作用的其臨床療效及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。 

24、;            【參考文獻(xiàn)】        1 Best JD，Jenkins AJ.Novel agents for managing dyslipidaemia.Expert Opin Investing Drugs，2001，10：1901-1911.        2 Williams D，F(xiàn)eely J.Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors.Clin Pharmacokinet，2002，41