產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程(精)

1、一、目的：為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期和貯存運(yùn)輸條件提供 科學(xué)依據(jù)；對公司產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，以監(jiān)控在有效期內(nèi) 藥品的質(zhì)量；由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。二、適用范圍：適用于公司新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的投產(chǎn)穩(wěn)定性考察、公司 產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察、由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品 需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。三、責(zé)任：質(zhì)量保證部、質(zhì)量檢驗(yàn)部。四、內(nèi)容:1. 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的一般規(guī)定1.1產(chǎn)品穩(wěn)定性考察分類1.1.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù) 據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察；1.1.2為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合

2、同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性 考察；1.1.3由其他原因引起公司產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品需要進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。1.131重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品;1.1.3.2任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次;1.1.3.3改變主要物料供應(yīng)商時所作驗(yàn)證的批次。1.2產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品批次的規(guī)定1.2.1為公司新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù) 據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，這種情況的穩(wěn)定性考察需要連續(xù)試制的三批樣品；1.2.2公司新產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn) 定性考察計劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。1.2.3為監(jiān)控公司產(chǎn)品以及合同加

3、工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性 考察批次按產(chǎn)品不同規(guī)格每年 考察一批，除當(dāng)年沒有生產(chǎn)外。所考察 批次采取隨機(jī) 抽取的方式；1.2.4重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次;1.2.5任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次;1.2.6改變主要物料供應(yīng)商時所作驗(yàn)證的批次。127有效期短的原料藥，在進(jìn)行穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。1.3關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。應(yīng)保存持 續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。1.4作產(chǎn)品穩(wěn)定性考察批次，除了留足穩(wěn)定性考察的樣品外，還需留足一次全 檢量樣品。2. 制定穩(wěn)定性計劃2.1質(zhì)量保證部QA人員于每

4、年年初依據(jù)本年度的生產(chǎn)計劃制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn) 計劃，確定本年度將進(jìn)行的和可能要增加進(jìn)入穩(wěn)定性試驗(yàn)程序的品種，并于每年年 終對本年度公司的穩(wěn)定性試驗(yàn)工作做出年度總結(jié)報告。2.2對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告；還應(yīng)考慮是 否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)實(shí)施召回。3. 建立穩(wěn)定性試驗(yàn)方案3.1QA應(yīng)負(fù)責(zé)建立各個產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，由質(zhì)量保證部經(jīng)理批準(zhǔn)實(shí)施, 在方案中應(yīng)明確考察對象、考察項(xiàng)目、考察時間、考察條件等；同時注明樣品包 裝，要求所用材料和封裝條件及厚度等與市場包裝一致。3.2考察對象與批

5、次：針對1.1.1條款所敘述情況進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的產(chǎn)品，一般 破壞性試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行；針對 1.1.2和1.1.3的情況，只需進(jìn)行長期試驗(yàn)。3.3考察項(xiàng)目：依據(jù)中國藥典2010版二部中原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行確定。3.4考察條件、時間:3.4.1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為：溫度（40坐）C, RH : 755%;取樣時 間為：0個月，1個月，2個月，3個月，6個月；如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符 合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30立C, RH : 655%同法進(jìn)行 6個月試驗(yàn)。而對于溫度敏感藥物（需在冰箱中 2-8 C冷藏保存

6、）的加速試驗(yàn)可在 25C、RH: 655%條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 對于包裝在半透明性容器中的藥物制劑，如塑料袋溶液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻劑 等，則應(yīng)在溫度（40i2）r，相對濕度（202） %的條件下，進(jìn)行試驗(yàn)。36個月；48個2-8 C條件下進(jìn)酸、堿及3.4.2長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為：溫度 252C, RH : 605%;取樣時間 為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月，24個月， 月；可繼續(xù)延長至產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化為止；對溫度敏感的藥物可在 行試驗(yàn)，取樣時間同上。3.4.3破壞性試驗(yàn)(即影響因素試驗(yàn))包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射、 氧化降解等。3

7、.4.3.1高溫試驗(yàn)：供試品置密封潔凈容器中，在 60C條件下放置10天，于第 5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在 40C下同法進(jìn) 行試驗(yàn)。如60C無顯著變化，則不必進(jìn)行 40C試驗(yàn)。3.4.3.2高濕試驗(yàn)：供試品置恒溫密閉容器中，于 25C，相對濕度為90%5% 條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若 吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25C, RH75 5%下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5%以 下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體可不進(jìn)行高濕試驗(yàn)。3.4.3.3光照試驗(yàn)：供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度不V 50

8、00LX的條件下，放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。3.4.3.4以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求，根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以 設(shè)計其他試驗(yàn)，如酸、堿及氧化降解等。344檢測時間的規(guī)定:3.4.4.1取出時間：1個月加速絕不允許提前和推遲；兩個月允許 1天；三個 月允許周；六個月允許2周；一年后允許四周。3.4.4.2樣品取出先放在常溫下，一般要求一周內(nèi)完成檢測；溫濕度敏感的產(chǎn) 品要及時檢測。345恒濕條件的獲得方式恒濕條件可以通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液而獲得。根據(jù)不 同濕度要求可以選擇 NaCI飽和溶液相對濕度為(75) %, 155C60C卜 KNO 3飽和溶液相對濕度

9、為92.5%, 25 C卜NaNO3飽和溶液相對濕度為 61.5%64%, 25C 40C 卜 CH3COOK 1.5H2O 飽和溶液相對濕度為(202) %,(402) C 卜 Na2CrO4 飽和溶液相對濕度為 64.8%, 30C 。3.5穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的實(shí)施3.5.1穩(wěn)定性試驗(yàn)前，留樣管理員應(yīng)檢查儲存條件是否合格。檢查合格后將樣 品逐個按一定的次序放入。3.5.2留樣管理員負(fù)責(zé)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)工作，該管理人員應(yīng)每天上、下午各 一次做好留樣室的 溫濕度記錄表”；萬一出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)時，應(yīng)做好登記，并根據(jù) 異常登記記錄時間，累計總時間而適當(dāng)延長放置時間。3.5.3留樣管理員依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案確

10、定的考察對象、考察項(xiàng)目、考察時 間，于每月20號前通知相關(guān)QC人員樣品檢測，內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品名稱批號和檢測 項(xiàng)目；QC依據(jù)該通知，安排好檢測。3.5.4QC檢測員在收到樣品后，依據(jù)本公司制定的該產(chǎn)品的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”或穩(wěn)定性檢測方案進(jìn)行檢測。檢測結(jié)束后，檢測報告單交留樣管理員。留樣管理員 依據(jù)檢測報告做好穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總工作。3.5.5穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常情況，調(diào)查原因，并將情況及時向質(zhì)量部經(jīng)理 匯報。如果只有一項(xiàng)次要的檢測指標(biāo)有變化，則繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，觀察其變 化趨勢。若發(fā)生顯著變化，則應(yīng)調(diào)整試驗(yàn)條件，重新進(jìn)行試驗(yàn)。3.5.6穩(wěn)定性試驗(yàn)中的 顯著變化”包括:3.561物理性質(zhì)如顏色、比旋度、

11、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3.5.6.2含量超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3.5.6.3有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超標(biāo)。3.5.7穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)束后，QA應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)暫定或確定產(chǎn)品的有效期以及保 存條件；并且總結(jié)完成穩(wěn)定性考察報告。3.6編制穩(wěn)定性試驗(yàn)報告3.6.1報告的內(nèi)容3.6.1.1試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)開始時間以及各試驗(yàn) 批次產(chǎn)品的批產(chǎn)量。3.6.1.2穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。明確包 裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3.6.1.3穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。3.6.2研究起始和試驗(yàn)期間的各個取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)（以表格形 式），并附上相應(yīng)的圖譜。數(shù)據(jù)應(yīng)如實(shí)填寫，不宜采用符合要求”。3.6.3偏差調(diào)查和處理情況。364穩(wěn)