CCTV方案治療難治性急性淋巴細胞白血病臨床觀察

1、CCTV方案治療難治性急性淋巴細胞白血病臨床觀察劉清池 梁春耕 馬亞輝 馬傳寶張慧敏 武大勇 馮新旺 吳維海石家莊平安醫(yī)院血液科 050021急性淋巴細胞白血病(ALL) 經(jīng)DVP方案或VDLP 方案(VCR+DNR+ Prep 或+Lasp)化療后, 其緩解率70 %80 %左右, 但仍有部分患者經(jīng)化療后未緩解或緩解后又復發(fā)(即復發(fā)與難治性) , 對這一部分患者治療起來較困難。在組織方案時，盡量選用與原用藥物無交叉耐藥的藥物組成新的治療方案，不失為一種較好的策略。大宗病例的急性白血病的臨床療效觀察表明，吡喃阿霉素(THP)明顯高于柔紅霉素、米托蒽醌等其他蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素12，卡鉑3（Car

2、boplatin）作為金屬鉑類藥物的第二代代表藥，由于其獨特的抗腫瘤作用，很少與其他藥物有交叉耐藥。我們以吡喃阿霉和卡鉑這兩種藥物為主與長春新堿（VCR）、環(huán)磷酰胺（CTX）組成CCTV方案，治療20例復發(fā)與難治性ALL患者, 取得一定效果, 現(xiàn)報告如下。病例和方法1.病例：20 例患者為2003年10月至2007年12月住院患者，均經(jīng)骨髓細胞學、組織化學染色及流式細胞儀檢測確診為ALL。其中男13例，女7例，年齡1334歲，平均19.8歲，其中B細胞RALL 18例，T細胞RALL 2例。曾用標準VDLP（長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑尼松）或VDCP（長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑

3、尼松）方案1個療程（4周）以上未緩解4例（其中T細胞ALL1例，B細胞ALL例），取得緩解后經(jīng)正規(guī)鞏固治療半年內(nèi)復發(fā)4例（均為B細胞ALL），緩解后半年以上兩次以上復發(fā)12例（其中T細胞ALL1例，B細胞ALL11例）。20例患者基本臨床資料見表1。表1 20例患者基本臨床資料及療效例 性 年齡免疫 病程 曾用方案 WBC 療號 別 （歲）表型 （月） （109/L） 效1 男 24 B系 22 VDCP3 CAE4 HD-MTX4 12 NR2 男 16 B系 3 VDCP1 MAE1 4.6 CR3 女 17 B系 7 VDLP1 CAE2 VDCP1 3.4 CR4 男 15 B系伴髓系

4、 2 VTCP1 MOAD1 5.6 PR5 男 30 T系 3 VDLP1 MAE1 3.8 NR6 男 19 B系 12 VDCP2 CAE2 HD-MTX2 3.2 CR7 女 13 B系伴髓系 3 VDCP1 MAE1 COAP1 4.5 NR8 女 16 B系 16 VDCP2 CAE2 DHD-Ara2 8.9 CR9 男 26 B系伴髓系 16 VDCP3 CAE3 DHD-Ara1 11.2 CR10 男 23 B系 14 VDCP2 CAE2 HD-MTX2 9.0 CR11 男 21 B系 26 VDCP6 CAE4 HD-MTX4 4.6 CR12 女 16 B系 32

5、VP1 VDCP3 CAE4 HD-MTX4 5.2 CR13 女 19 T系 14 VDCP3 CAE3 DHD-Ara1 6.7 PR14 男 20 B系伴髓系 18 VDCP4 CAE4 HD-MTX1 3.8 PR15 男 22 B系 6 VDCP2 CAE2 HD-MTX1 4.0 CR16 男 15 B系 8 VTLP2 VDCP2 CAE4 9.8 CR17 男 18 B系 18 VTLP2 VDCP2 CAE4 6.0 CR18 女 18 B系 10 VP1 VDCP3 CAE2 HD-MTX1 4.5 NR19 男 32 B系 2 VDCP1 CAE1 7.2 CR20 女

6、34 B系 15 VDCP2 CAE3 3.3 PR 注：CR 完全緩解，PR 部分緩解，NR 未緩解。MOAD：MTX,VCR,L-ASP,DEX.2.診斷標準：ALL的診斷標準按張之南主編血液病診斷及療效標準4。難治性白血病診斷標準參照第二屆全國難治性急性白血病研討會標準5: 正規(guī)化療2 療程未緩解者；6 個月內(nèi)及6 個月后復發(fā)者；多次復發(fā)者。3.治療方法：給予CCTV方案化療，即卡鉑（Carboplatin）100mg/d靜脈滴注第15天，環(huán)磷酰胺（CTX）200mg/d，靜脈滴注第17天，吡喃阿霉素（THP-ADM）20mg/d靜脈滴注第13天，長春新堿（VCR）1.4mg/m2，靜脈

7、滴注第1天。化療期間每23天查血常規(guī)一次，每周化驗肝腎功能、心肌酶，化療結(jié)束后2周行骨髓檢查，間歇23周行下一療程化療，2個療程未達到完全緩解者視為無效?；熎陂g患者住普通病房，每晚紫外線消毒一次，含氯消毒液拖擦地面每周二次，每日餐后用溫水刷牙，用洗必泰漱口液漱口，大便后用中藥四黃坐浴液坐浴，給予葸丹兩酮每天4mg8mg靜滴并配合應用中藥止吐臍膏每兩天1帖，防治化療嘔吐，有感染時及時應用抗生素治療，血紅蛋白低于60g/L給予輸注紅細胞懸液，出血明顯時給予血小板懸液。4.療效判定：療效評估按文獻3的標準判定。分為完全緩解(CR)、部分緩解。(PR) 及未緩解(NR)。不良反應判斷按照WHO急性和

8、亞急性毒副反應標準。5.毒副反應判斷標準：按WHO毒副反應分度標準6 觀察記錄。結(jié) 果1.療效：20例患者完全緩解（CR）12例，CR率60.0%(12/20)，部分緩解(PR)4例20%（4/20），總有效率80.0%(16/20)，復發(fā)性ALL16例中9例CR（56%，9/16），3例PR18.8%。有效患者中位緩解時間4.6 個月( 216個月) 。2.不良反應：主要表現(xiàn)為骨髓抑制，白細胞下降I+級為11例，+級為7例, 3例用G-CSF加益氣養(yǎng)血中藥、15例單用益氣養(yǎng)血中藥治療恢復。從治療開始至中性粒細胞缺乏的中位時間為8（212）天，粒細胞缺乏期中位時間為13（224）天；貧血I+級

9、為5例，+級為15例，血小板減少I+級為8例，+級為7例。非血液學不良反應，惡心嘔吐I+級10例，+級為8例；脫發(fā)I+級為15例，級為3例；ALI+級2例；合并口腔感染I+級2例，肺部感染級為3例。無1 例因毒副作用而終止治療，也無一例發(fā)生化療相關死亡。3 討論成人急性淋巴細胞白血病誘導緩解率80%左右, 有20%患者經(jīng)正規(guī)化療不能緩解，還有30%的患者緩解后短期內(nèi)復發(fā), 且復發(fā)后再誘導CR率低。選擇有效方案使復發(fā)與難治性ALL患者達到CR，是臨床治療中棘手問題。因為經(jīng)再次誘導化療能否達到CR是能否使患者無病生存期延長和爭取時間采取其他治療手段的關鍵。THP作為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素, 它可迅速進

10、入腫瘤細胞內(nèi), 阻抑核酸合成,使腫瘤細胞在G2 期中止增生直至死亡。具有較強的抗腫瘤活性, 而心臟毒性等毒副作用明顯減低, 且與其他蒽環(huán)類藥物交叉耐藥率低7。國外Yamada 等8單用THP 治療21例急性白血病總有效率33.3 %。國內(nèi)張霞等9報道THP 聯(lián)合化療方案治療ALL總誘導CR率77.77 %。廣州難治性白血病研究協(xié)作組10報道THP聯(lián)合化療治療復發(fā)、難治急性淋巴細胞白血病，CR率54.2%。卡鉑為無機重金屬化合物，鉑類抗腫瘤藥物的第二代產(chǎn)品，鉑能與DNA的相鄰鳥嘌呤基團結(jié)合產(chǎn)生鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)，使DNA結(jié)構(gòu)改變，合成受抑，還能直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞死亡，為細胞周期時相非特異性

11、藥。其多用于實體瘤的治療。鑒于其獨特的分子結(jié)構(gòu)，很少與其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥。近幾年國外有用卡鉑治療急性白血病的報道11，12。Kaufmann SH等13用卡鉑、拓樸替康（topotecan）組成的聯(lián)合化療方案治療復發(fā)難治急性白血病，CR率33%。選用卡鉑、THP-ADM為主組成CCTV方案，與治療ALL的常用方案所用藥物，很少交叉耐藥。治療復發(fā)與難治性急性淋巴細胞白血病20例, CR率60.0%， PR 20%，總有效率80.0%，患者有效中位緩解時間4.6 個月( 216個月)。可見該方案對復發(fā)難治性ALL有較高的CR率, 且毒副反應低。通過本方案的治療為一部分患者贏得了采用其他后續(xù)

12、治療手段的有利時間。聯(lián)系方式：石家莊市倉豐路34號，石家莊平安醫(yī)院血液科 050021聯(lián)系電話1陳立,張舜玲,許先吟.等. 不同蒽環(huán)類抗腫瘤藥物在急性白血病化療中療效觀察. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學生物工程學雜志,2005 ,11 (2 ):123124.2上海市白血病協(xié)作組. 以吡柔比星為主的聯(lián)合化療方案治療惡性血液病212 例臨床觀察. 中華血液學雜志,2005,26 (1 ):5859.3 王彥美1, 韓杰2, 周紹兵，等. 鉑抗癌藥物研究進展J. 合成化學，2003，11（1）2731.4 張之南, 沈悌. 血液病診斷及療效標準M.第2 版. 北京: 科學出版社, 1

13、998: 214215.5 關于難治性急性白血病診斷標準的建議(草案)J. 白血病淋巴瘤, 2000, 9(1): 63.6孫燕. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊M . 第2 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1991. 23.7 馮奉儀, 孫燕. THP阿霉素J. 北京醫(yī)學,1992, 14(2):177.8 Yamada K, Shirakawa S, Ohno R, et al. A phase II study of (2R)$ 4% 0& tetrahydropyranyladriamycin (THP) in hematological malignanciesJ. Invest New Drugs,

14、 1987, 5(3):299305.9.張霞，萬楚成，章正華, 等. THP,VCR,CTX,Pred聯(lián)合治療復發(fā)與難治性急性淋巴細胞白血病J. 白血病淋巴瘤，2005 ，14（5） ：30610 廣州難治性白血病研究協(xié)作組.吡柔比星聯(lián)合化療治療初治高危、復發(fā)難治性急性白血病111例療效分析.中華血液雜志，2006，27（7）481382.11 Belhabri A, Thomas X, Troncy J, et al.Continuous-infusion carboplatin in combination with idarubicin or mitoxantrone for high

15、-risk acute myeloid leukemia: a randomised phase II study. Leuk Lymphoma. 1999 Dec;36(1-2):45-55.12Cooper BW, Veal GJ, Radivoyevitch T, et al. A phase I and pharmacodynamic study of fludarabine, carboplatin, and topotecan in patients with relapsed, refractory, or high-risk acute leukemia.Clin Cancer Re