尾加壓素Ⅱ及其在缺血-再灌注損傷中的作用

1、尾加壓素及其在缺血-再灌注損傷中的作用    【摘要】  尾加壓素(U)參與器官的缺血-再灌注損傷的病理生理過程，但其機(jī)制仍未闡明。本文就U的結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)效應(yīng)及在器官缺血-再灌注損傷中的作用作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  尾加壓素；血管效應(yīng)；缺血-再灌注損傷    自首次從人體中克隆出尾加壓素(Urotensin,U)以來，又發(fā)現(xiàn)人體中的G蛋白偶聯(lián)受體-14(GPR-14)是U的特異性受體(UT),其主要存在于心血管系統(tǒng)1，2。U同其受體結(jié)合后引起多種生物效應(yīng)，其中的舒血管效應(yīng)可能對器官缺血-再灌注損傷有

2、保護(hù)作用。本文就U的結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)效應(yīng)及其在器官缺血-再灌注損傷中的作用作一綜述。1  U及其UT的結(jié)構(gòu)與分布    魚的U由12個氨基酸殘基組成，C末端611位環(huán)狀六肽序列為半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收縮血管的最小活性中心3。蛙的U由13個氨基酸殘基組成,人的U僅有11個氨基酸殘基,且其6肽結(jié)構(gòu)十分保守1。研究發(fā)現(xiàn),U環(huán)形區(qū)域中的苯丙氨酸、色氨酸和賴氨酸是其受體的識別部位4。UT有7個跨膜段的膜受體，人U第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是U結(jié)合UT的一個作用位點5。

3、60;   U主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管，而人類主要分布于脊髓的運動神經(jīng)元、骨骼肌和大腦皮質(zhì),在腎皮質(zhì)和左心室分布水平較低，心房、心臟傳導(dǎo)組織及肺實質(zhì)分布量少6。進(jìn)一步研究表明，在心肌細(xì)胞和冠狀動脈粥樣硬化斑塊中可見U高表達(dá)；在心室、心房、主動脈、冠狀動脈、胰腺、丘腦枕葉及皮質(zhì)和黑質(zhì)等組織中均有UT表達(dá)7。2  U的生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)制2.1  縮血管效應(yīng)    U收縮人冠狀動脈、乳動脈、隱靜脈及臍靜脈，其縮動脈血管作用是內(nèi)皮素-1的50多倍，縮靜脈血管作用約為內(nèi)皮素-1的10倍，而血管對U的最大反應(yīng)約為KCl對照反應(yīng)的20

4、%，明顯低于內(nèi)皮素-1(約為KCl的80%)7。此種低效的縮血管作用也被Maclean等8所證實，他們研究U對人和鼠肺動脈的不同效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)U是直徑23mm肺動脈的強(qiáng)縮血管劑；但是,U不能收縮直徑更小的肺動脈。U縮血管作用機(jī)制,目前認(rèn)為是U與其受體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。Gibson等9發(fā)現(xiàn)U能促進(jìn)大鼠胸主動脈攝Ca2+增加,這種攝Ca2+增加和血管收縮作用能被Ca2+通道阻斷劑尼群地平阻斷,推測U主要通過電壓依賴性Ca2+通道促進(jìn)Ca2+內(nèi)流。U還可以激活磷脂酶C,誘導(dǎo)第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明顯增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。在U發(fā)揮縮血管效應(yīng)時蛋白激酶C(PKC)的

5、活性增強(qiáng)，PKC/和肌球蛋白輕鏈出現(xiàn)磷酸化，而PKC抑制劑可以削弱U的縮血管效應(yīng)10。    在一定情況下,U需要和其它因素聯(lián)合運用才具有收縮血管作用。Gray等11在離體大鼠冠狀動脈的研究中發(fā)現(xiàn),U單獨作用不能使冠狀動脈產(chǎn)生收縮效應(yīng),但當(dāng)其與一氧化氮合酶抑制劑左旋硝基精氨酸(L-NAME)或環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛共同作用時,則可明顯增加其對冠狀動脈的收縮作用，說明U對血管平滑肌的收縮作用受舒張因子釋放的調(diào)控,包括NO和前列環(huán)素。2.2  舒血管效應(yīng)    Stirrat等12研究了U對人類肺小動脈(內(nèi)徑約70m)和腹部阻力

6、動脈(內(nèi)徑約20m)的生物效應(yīng),并與已知的舒張藥物腎上腺髓質(zhì)素、硝普鈉、乙酰膽堿作對照,發(fā)現(xiàn)U不但沒有引起這些血管的收縮,反而有一個強(qiáng)有力的舒張作用,其舒張血管的強(qiáng)度等于腎上腺髓質(zhì)素而大于硝普鈉。但其機(jī)制尚不明確。Lacza等13發(fā)現(xiàn)U能以劑量依賴方式擴(kuò)張直徑100120m的新生小豬腦血管，而該效應(yīng)可被L-NAME完全阻斷，表明U的舒張血管效應(yīng)可能是通過內(nèi)皮源性NO介導(dǎo)的。U的舒血管效應(yīng)提示其有可能會減輕缺血缺氧對器官的損傷作用。2.3  其它生物效應(yīng)    U亦有調(diào)節(jié)心肌功能和促進(jìn)細(xì)胞增殖等效應(yīng)。體外實驗表明，U對人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右

7、心房肌小梁收縮力14，能以劑量依賴性的方式通過與UT結(jié)合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及鈣調(diào)磷酸酶途徑,引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,最終導(dǎo)致氣道平滑肌細(xì)胞增殖15。3  U在缺血-再灌注損傷中的作用    缺血-再灌注損傷是臨床常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，包括氧自由基生成、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、心血管活性物質(zhì)分泌紊亂等多因素參與，血管緊張素、內(nèi)皮素和NO在這一病理過程中的病理生理學(xué)意義已獲證實。作為內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的U，由于具有雙重血管效應(yīng)及其他多種生物學(xué)效應(yīng)，引起了眾多研究者探討其對缺血-再灌注損傷作用的興趣。3.1

8、0; U在缺血缺氧組織中的表達(dá)水平    有人采用放射免疫法測定心血管疾病患者血漿U含量,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈輕度粥樣硬化和冠心病患者血漿U水平明顯低于冠狀動脈粥樣硬化患者16。穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗死患者血漿U明顯下降,并且在心肌梗死發(fā)病2周內(nèi)持續(xù)保持在低水平17。而在慢性缺氧大鼠心肌，U的表達(dá)水平顯著增加18，提示U參與心肌缺血缺氧損傷的病理過程。3.2  U預(yù)處理對缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用    劉秀華等19發(fā)現(xiàn)U預(yù)處理與經(jīng)典缺血預(yù)處理效果相似，能減輕缺血-再灌注對離體大鼠心臟所造成的損傷：心肌收縮力增高與舒張功能的恢復(fù)、心肌

9、組織Ca2+超載及脂質(zhì)過氧化的減輕、高能磷酸化合物的消耗減少、細(xì)胞膜穩(wěn)定性的升高等；而且發(fā)現(xiàn)U可明顯改善冠狀動脈循環(huán)、增加冠狀動脈流出量、升高心肌組織NO代謝產(chǎn)物NO2/NO3含量，從而推測U可能通過NO介導(dǎo)的冠狀動脈擴(kuò)張效應(yīng)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。這一觀點與Katano等20的不謀而合。Prosser等21的研究證實U預(yù)處理可降低再灌注心肌的肌酸激酶水平和心房利鈉肽的分泌，認(rèn)為U除了擴(kuò)張冠狀動脈、改善冠狀動脈循環(huán)外還可降低心肌的能耗，從而發(fā)揮對缺血-再灌注心肌的保護(hù)作用。3.3  U對缺血-再灌注損傷的加重作用    周萍等22發(fā)現(xiàn)：在正常灌流的離體大鼠心

10、臟，U使冠狀動脈血流減少、心功能抑制，并引起心肌損傷；在缺血-再灌注心臟，U受體上調(diào)，U與受體結(jié)合后引起冠狀動脈強(qiáng)烈收縮，減少冠狀動脈血流、加重心功能抑制和心肌損傷。而這種縮血管效應(yīng)可能與細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流、PKC的激活以及Roh激酶的激活等多通路有關(guān)23。    目前，關(guān)于U與缺血-再灌注損傷關(guān)系的研究尚處在起步階段，主要集中在動物實驗和心臟缺血-再灌注損傷方面，而在人體實驗及其他器官的缺血-再灌注損傷方面則未見相關(guān)報道。U在心臟缺血-再灌注損傷中的作用及機(jī)制尚存爭議，有待進(jìn)一步研究。因此，研究U與缺血-再灌注損傷的關(guān)系對進(jìn)一步闡明缺血-再灌注損傷的病理機(jī)制、探

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