省教育廳科研申請書.doc

1、省教育廳科研申請書項(xiàng)目類別 學(xué)科代碼 編號 A 360.7 江蘇省高校自然科學(xué)研究計(jì)劃 項(xiàng)目申請書 學(xué) 學(xué) 科 門 類：中醫(yī)學(xué)與中 藥學(xué) 項(xiàng) 目 名 稱：糖脂清顆粒防治糖尿病合并高脂血癥的機(jī)理研究 申 請 者：王 旭 所 在 學(xué) 校：南京中醫(yī)藥大學(xué) 申 請 日 期：20_4 年 年 3 月 月 江蘇省教育廳制 2 填 填 表 說 明 1.填寫申請書前，請認(rèn)真查閱江蘇省普通高校自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目管理辦法，申請書各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)實(shí)事求是，認(rèn)真填寫，表達(dá)要明確、嚴(yán)謹(jǐn)。外來語要同時用原文和中文表達(dá)。第一次出現(xiàn)的縮寫詞，須注出全稱。2“學(xué)科代碼”，請使用國家技術(shù)監(jiān)督局于 1992 年 11 月 1 日發(fā)布的

2、學(xué)科分類與代碼（GB/T13745-92）。3.封面上的學(xué)科門類填該項(xiàng)目所屬的一級學(xué)科， 簡表上所屬學(xué)科填該項(xiàng)目所屬的學(xué)科領(lǐng)域，即三級學(xué)科，沒有三級學(xué)科的填到二級學(xué)科。封面右上角的項(xiàng)目類別和學(xué)科代碼與簡表相同。4封面右上角的項(xiàng)目類別和學(xué)科代碼由申請者填寫。5“項(xiàng)目名稱”應(yīng)簡潔明了，字?jǐn)?shù)不超過 25 個字。6申請書一律用 A 4 紙打印，左側(cè)裝訂，一式三份。3 簡表：項(xiàng) 項(xiàng) 目 目 概 概 況 況 項(xiàng)目名稱 糖脂清顆粒防治糖尿病合并高脂血癥的機(jī)理研究 項(xiàng)目類別 A A.一般項(xiàng)目 B.重點(diǎn)項(xiàng)目 研究 類別 A A.基礎(chǔ)研究 B.應(yīng)用基礎(chǔ) 申請 經(jīng)費(fèi) 3 萬元 學(xué)科代碼 360.7 學(xué)科名稱 中醫(yī)內(nèi)

3、科學(xué) 起止 年限 20_4 年 9 月 至 20_6 年 9 月 申 申 請 請 人 人 姓 名 王旭 性 別 女 出生年月 1960.10 身份證號 320216601031042 專業(yè)技術(shù) 職 務(wù) 副教授 學(xué) 歷 研究生 學(xué)位 博士 民 族 漢族 聯(lián)系電話 86798128 傳 真 86798131 電子信箱 njwang_usohu. 申請者所在單位 位 學(xué)校名稱 南京中醫(yī)藥大學(xué) 所在院系 第一臨床醫(yī)學(xué)院 參加單位一 參加單位二 總?cè)藬?shù) 高級 中級 初級 博士生 碩士生 參加單位數(shù) 10 5 2 0 0 3 1 項(xiàng) 項(xiàng) 目 目 組 組 主要參加人員 姓 名 職 稱 身份證號 工作單位 項(xiàng)

4、目分工 簽 名 王 旭 副教授 320216601031042 南京中醫(yī)藥大學(xué) 全面負(fù)責(zé) 方泰惠 教 授 320212440819062 南京中醫(yī)藥大學(xué) 負(fù)責(zé)藥理 章永紅 教 授 320216510708044 南京中醫(yī)藥大學(xué) 負(fù)責(zé)臨床 狄留慶 副教授 320216640928045 南京中醫(yī)藥大學(xué) 負(fù)責(zé)制劑 何曉瑾 講 師南京中醫(yī)藥大學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究 孫麗霞 講 師 320216680320_44 南京中醫(yī)藥大學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究 祁曉霞 研究生 320214790226002 南京中醫(yī)藥大學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究 王玉成 研究生 372801750309405 南京中醫(yī)藥大

5、學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究 馬書玖 研究生 3202161972092111643 南京中醫(yī)藥大學(xué) 實(shí)驗(yàn)研究 周仲瑛 教 授 320216280607041 南京中醫(yī)藥大學(xué) 指導(dǎo)研究 主 主 要 要 研 研 究 究 內(nèi) 內(nèi) 容 容 及 及 技 技 術(shù) 術(shù) 指 指 標(biāo) 標(biāo) （限 20_字） 本研究力求通過系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究，從整體-局部-超微結(jié)構(gòu)，組織細(xì)胞-亞細(xì)胞分子水平-基因水平等多層次、多角度，全面客觀的評價(jià)全國著名老中醫(yī)周仲瑛教授經(jīng)驗(yàn)方糖脂清顆粒治療糖尿病合并高脂血癥的藥效機(jī)理，著重探討該方對糖尿病合并高脂血癥大鼠載脂蛋白E2 等位基因（ApoE 2 ）的基因表達(dá)異常及其對高脂血癥的影響，頗具創(chuàng)新性，這對于積

6、極防治糖尿病合并高脂血癥，阻止和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，提高中醫(yī)藥學(xué)術(shù)水平具有極大的現(xiàn)實(shí)意義和實(shí)用價(jià)值。詞 主題詞（不超過 3 個） 糖尿病合并高脂血癥 Apo E 2 基因 中醫(yī)藥防治 4 一、 立項(xiàng)依據(jù)（包括項(xiàng)目研究意義，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢，并附主要【參考文獻(xiàn)】：p 及出處 糖尿病是一種全球性的常見病和多發(fā)病，隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，人均壽命的延長，糖尿病的患病率正逐年增加，已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告全球范圍內(nèi)糖尿病患者高達(dá) 1.25 億，預(yù)計(jì)這一數(shù)字到 2025 年增加到 2.99 億。由于人口基數(shù)大，現(xiàn)在我國

7、的糖尿病患者約 3000 萬以上，絕對患病人數(shù)居世界首位 1 。糖尿病合并疾病和并發(fā)癥很多，其中本課題所研究的高脂血癥是最常見的合并疾病之一。2 型糖尿病常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，脂質(zhì)代謝異常又進(jìn)一步加重糖代謝紊亂，二者之間的因果關(guān)系越來越引起人們的重視。2 型糖尿病患者脂代謝紊亂以甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平增高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低為特征，這些異常構(gòu)成了一組易導(dǎo)致動脈粥樣硬化及冠心病的血脂譜。流行病學(xué)研究表明，糖尿病對冠心病的影響是獨(dú)立的，血漿總膽固醇對冠心病死亡率的絕對危險(xiǎn)性隨年齡的增加而上升。在 2 型糖尿病中，低密度脂蛋白膽固醇和脂蛋白&

8、;alpha;是動脈粥樣硬化及腦血管意外的主要的、明確的危險(xiǎn)因素，而富含甘油三酯的脂蛋白、膽固醇水平升高及基因多形性亦可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展 2 。同時，大量資料證實(shí)，高脂血癥可加重糖尿病患者脂質(zhì)過氧化損傷，而抑制機(jī)體抗氧化酶活性的保護(hù)作用，致氧自由基產(chǎn)生及清除失衡現(xiàn)象加重，使糖尿病血管病變發(fā)生率提高 3 。目前已明確糖尿病的脂代謝紊亂的危險(xiǎn)性以及冠心病、高血壓、心肌梗死、腦卒中等心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率較非糖尿病人群高 3 倍以上 4 。因此，探討 2型糖尿病發(fā)生高脂血癥的機(jī)制并予以相應(yīng)治療，對阻止或延緩其動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。目前，2 型糖尿病

9、合并高脂血癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，可能與糖代謝異常、環(huán)境因素及遺傳缺陷等多方面因素有關(guān)。其研究主要集中于以下幾方面：胰島素作用障礙。2 型糖尿病病人體內(nèi)胰島素相對不足及胰島素抵抗不僅體現(xiàn)在糖代謝方面，還表現(xiàn)在對皮下及內(nèi)臟脂肪組織的脂解抑制作用降低，血漿中游離脂肪酸水平升高，刺激肝臟再脂化，使血中 TG、LDL-C 水平增高。分子遺傳學(xué)機(jī)制。研究表明胰島素抵抗和高脂血癥的發(fā)生可能有著共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，包括一些控制糖脂代謝的基因的變化。這些基因的遺傳缺陷導(dǎo)致糖脂代謝的異常，在疾病過程中常常同時或先后發(fā)生糖耐量異常和高脂血癥。研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白 Apo 基因通過參與脂蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)參與體內(nèi)脂

10、質(zhì)代謝的酶和識別脂蛋白受體而影響脂蛋白代謝，人體內(nèi) Apo 主要有 A 、 A 、 B、C 、 C 、 E 等，均存在著基因多態(tài)性。有研究認(rèn)為 Apo A - C - A 基因簇多態(tài)性在糖尿病合并高脂血癥發(fā)病中存在復(fù)雜的協(xié)同作用 5 。另有研究認(rèn)為載脂蛋白 B_+和 E-等位基因可能是 2 型糖尿病和高脂血癥的一個危險(xiǎn)因子 6 。而最新研究表明，主要存在于富含甘油三酯(TG)的脂蛋白中的載脂蛋白 E(ApoE)，通過其與低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合，在脂蛋白代謝中起重要作用 7 。其結(jié)構(gòu)基因位點(diǎn)上存在 3 個常見顯性等位基因 E 2、 E 3 和 E 4，其中 Apo E 2 等位基因可能是

11、 2 型糖尿病與高脂血癥之間的一個重要聯(lián)系因素，攜帶 Apo E 2 的 2 型糖尿病患者尤其是代謝不良者極易并發(fā)高脂血癥 8 。5 臨床觀察顯示，多數(shù)調(diào)脂西藥都存在著停藥反跳、肝腎損害、橫紋肌融解癥 9 等副作用。而中醫(yī)防治糖尿病合并高脂血癥歷史悠久，方藥眾多，療效較持久，且多數(shù)無明顯毒副作用。但多偏于單方、驗(yàn)方，缺乏系統(tǒng)完善的臨床研究，更缺少對其作用機(jī)理的研究。故立足中醫(yī)中藥，積極尋找和努力探索治療本病高效無毒，攜帶方便的藥物，闡明其作用機(jī)理逐漸成為國內(nèi)外糖尿病研究的熱門課題。本課題以中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床及分子生物學(xué)理論為指導(dǎo)，從整體-分子-基因水平，整體-局部-超微結(jié)構(gòu)，著重研究中醫(yī)藥

12、對糖尿病合并高脂血癥模型大鼠載脂蛋白 Apo E 2 等位基因的影響，同時觀察其對模型大鼠血糖、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清過氧化脂質(zhì)、血液流變學(xué)等指標(biāo)以及動脈粥樣硬化斑塊、肝腎功能的影響，從而揭示其降糖、調(diào)脂、抗脂質(zhì)過氧化、阻止或延緩動脈粥樣硬化機(jī)理，深化對中醫(yī)藥治療糖尿病并發(fā)高脂血癥機(jī)制的認(rèn)識，為臨床防治本病提示新的治療途徑。按新藥審批辦法三類新藥要求完成糖脂清新藥基礎(chǔ)研究，對本病病因病機(jī)的認(rèn)識、本藥作用機(jī)理的分析p 力求達(dá)到國內(nèi)外領(lǐng)先水平。糖脂清所用中藥藥豐富，價(jià)格低廉、制劑先進(jìn)、服用方便、無毒副作用，可積極有效的防治本病，提高患者的生活質(zhì)量，具有良

13、好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】：p ：1 李會芳,宋滇平,張敏.2 型糖尿病的分子遺傳學(xué)新進(jìn)展J.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).20_3,(4):6467 2Bon F,Looper ME.Potential influence of lipid in diabetic nephropathy: insights from e_perimental data and clinical study.Diabetes Metab 20_,26(4):254 3朱慧琴.112 例糖尿病患者血液流變學(xué)結(jié)果分析p .中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,20_2,25(3):180-181.4陳小霽.血脂康治療型糖尿病患者高脂血癥

14、臨床療效觀察.第三屆糖尿病(消渴病)國際會議論文集.北京國際文化出版公司,20_2,306-308.5任艷.2 型糖尿病合并高脂血癥發(fā)病機(jī)制探討J.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊.20_,27(5):205 6鄭景晨,俞康,沈飛霞.型糖尿病患者載脂蛋白基因型頻率分布的初步探討J.浙江臨床醫(yī)學(xué),20_2,2（1）：67.7Davignon J,Gregg RE,Sing CF.Apolipoprotein E polym orphism and atherosclerosis.Arterosclerosis, 1988,8:1.8向光大,蔣文,復(fù)邦順等, 型糖尿病患者 ApoE 等位基因與高脂蛋白血癥的關(guān)系

15、 中國糖尿病雜志,20_,8（5）:259262 9副正昭典.系.橫紋肌融解癥.日本床，1991，49(6):98 6 二、研究目標(biāo)、研究內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問題（一）研究目標(biāo)：1、在理論上從基因?qū)W和分子生物學(xué)角度，進(jìn)一步闡明中醫(yī)藥防治糖尿病合并高脂血癥的作用機(jī)理，探明本病中醫(yī)基本病機(jī)的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵及其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識的對應(yīng)之處，充實(shí)提高中醫(yī)學(xué)對本病的理論認(rèn)識和學(xué)術(shù)水平，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，治療糖尿病合并高脂血癥，阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。2、通過系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，從整體水平、分子水平、基因水平等多層次，闡明糖脂清防治糖尿病合并高脂血癥的作用機(jī)理，使中醫(yī)藥治療本病在實(shí)踐中有所創(chuàng)新和發(fā)展。3、通

16、過專家評議，進(jìn)一步擴(kuò)大驗(yàn)證，研制成治療糖尿病合并高脂血癥的三類中藥新藥，轉(zhuǎn)讓廠方，進(jìn)行新藥生產(chǎn)。（二）研究內(nèi)容：1、理論研究：通過系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究，著重從分子和基因水平，探討中醫(yī)藥治療糖尿病合并高脂血癥，阻止和延緩動脈粥樣硬化的機(jī)理，深化中醫(yī)對本病的認(rèn)識，闡述糖脂清治療本病的作用機(jī)制，證實(shí)所倡理論和治療方藥的正確性和可行性。2、實(shí)驗(yàn)研究：開展系統(tǒng)的動物實(shí)驗(yàn)研究，著重觀察糖脂清對糖尿病合并高脂血癥大鼠載脂蛋白ApoE2 等位基因、血糖、糖化血紅蛋白、血液流變學(xué)、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、過氧化脂質(zhì)以及動脈粥樣硬化斑塊、肝腎功能的影響，揭示治療本病的作用機(jī)制。3、制

17、劑研究：按新藥審批辦法三類新藥要求完成糖脂清基礎(chǔ)研究。在明確各藥味的基、產(chǎn)地、炮制規(guī)格及主要活性成分的基礎(chǔ)上，采用適宜的提取、分離方法，獲得質(zhì)量相對穩(wěn)定、可控的提取物，并建立中間提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以便開發(fā)出治療糖尿病合并高脂血癥療效高、無毒副作用、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、服用方便的中藥新制劑。（三）擬解決的關(guān)鍵問題 建立糖尿病合并高脂血癥大鼠模型，應(yīng)用 Northern blotting 及 Western blotting 等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，通過觀測模型大鼠載脂蛋白 Apo E 2 等位基因、血糖、糖化血紅蛋白、血液流變學(xué)、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、過氧化脂質(zhì)等指標(biāo)以及對

18、動脈粥樣硬化斑塊、肝7 腎功能的影響，對其結(jié)果進(jìn)行科學(xué)統(tǒng)計(jì)和分析p ，深化對中醫(yī)藥防治本病機(jī)理的認(rèn)識，研制有效、安全的中藥制劑，闡述其藥效機(jī)理，以達(dá)到更好地防治目的。8 三、課題的研究方法、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方案及可行性分析p （一） 研究方法、技術(shù)路線及實(shí)驗(yàn)方案：1、 理論研究：其一，我們認(rèn)為高脂血癥屬于中醫(yī)“痰濁”、“濕阻”、“胸痹”、“眩暈”等范疇。消渴病多可合并或?qū)е赂咧Y，其多見于中老年，且多有家族遺傳傾向，故從中醫(yī)學(xué)角度來看，本病病位主要在腎，腎虛致使膏脂不能正化。而肝腎同，腎精不足，日久必累及于肝，致使肝腎精血不足，陰虛燥熱，虛火灼津?yàn)樘?。痰阻血絡(luò)，脈絡(luò)滯而不暢而致血瘀，痰瘀互結(jié)為患，日久終致脈痹、中風(fēng)等變端發(fā)生。治療上當(dāng)痰瘀并重，肝腎兼顧，此與目前多數(shù)學(xué)者主張本病病變以脾虛為主，運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生，滲入血脈而為病的認(rèn)識有明顯區(qū)別，是中醫(yī)藥在治療本病上理論的突破。其二，本研究治療用藥上有所突破。本方是根據(jù)全國著名老中醫(yī)周仲瑛教授治療糖尿病合并高脂血癥的經(jīng)