2新藥藥理毒理研究問題分析定稿成都程魯榕

1、 程魯榕程魯榕 2010.11.242010.11.24 新藥申報(bào)的新藥申報(bào)的藥理毒理藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析技術(shù)要求與問題分析 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新藥研發(fā)的環(huán)境新藥研發(fā)的環(huán)境 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物( new molecular entity drugs-( new molecular entity drugs-NMEsNMEs) ) FDA FDA 石永進(jìn) 中國處方藥 , 2010, (02) 121121項(xiàng)項(xiàng)NMENME臨床研究臨床研究 - - 有效性（缺乏或太弱）有效性（缺乏或太弱） - - 安全性（毒性反應(yīng)大）安全性（毒性反應(yīng)大） - - 經(jīng)濟(jì)等

2、（市場、投資回報(bào)）經(jīng)濟(jì)等（市場、投資回報(bào)） 有效性有效性 4646 安全性安全性 4040 經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì) 7 7 其他其他 7 7 失敗原因分析失敗原因分析 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADRADR 占占NCENCE中止的中止的 50508686 期臨床：期臨床： 30%30% 期臨床：期臨床： 33%33% 期臨床：期臨床： 30%30% IV IV期、上市后：期、上市后： ？ 失敗原因分析失敗原因分析 我國加強(qiáng)藥品注冊審批力度我國加強(qiáng)藥品注冊審批力度 20082008年年: :受理注冊受理注冊34133413件件 與與20062006、20072007年比：下降年比：下降7

3、5%75%、18%18% 仿制藥、簡單改劑型：下降仿制藥、簡單改劑型：下降85%85%、46%46% 批件：批件： 20062006年：年：7761 7761 2007 2007年：年： 758 758 張華吉 2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析 中國新藥雜志 2009, 18 (7) 張華吉 2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析 中國新藥雜志 2009, 18 (7) 涉及內(nèi)容涉及內(nèi)容 問題環(huán)節(jié)問題環(huán)節(jié) 關(guān)注要點(diǎn)關(guān)注要點(diǎn) 藥理研究藥理研究 - - 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué)體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué)體內(nèi)藥效學(xué) 作用機(jī)制作用機(jī)制 - - 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 涉及內(nèi)容涉及內(nèi)容 毒理研究毒理研究 一般藥

4、理一般藥理 急性毒性急性毒性 長期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)）長期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)過敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn) 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅據(jù)統(tǒng)計(jì)僅5% 5% 化合物通過初篩進(jìn)入化合物通過初篩進(jìn)入INDIND 其中其中 2% 模型組模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 藥理毒理研究主要

5、內(nèi)容與常見問題藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 - - 確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性 適應(yīng)證：治療肝癌適應(yīng)證：治療肝癌 藥效學(xué)：移植性藥效學(xué)：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40% 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：30%30% 生命延長率：生命延長率：28%28% 定位：肝癌治療？定位：肝癌治療？ 輔助治療？輔助治療？ 指標(biāo)改善？指標(biāo)改善？ 適應(yīng)證：適應(yīng)證：治療皮膚損傷治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：結(jié)論：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定不足以證明其目標(biāo)設(shè)定

6、1) 1) 抑菌作用抑菌作用 2) 2) 對毛細(xì)血管的通透性對毛細(xì)血管的通透性; ; 3) 3) 抗?jié)B出作用抗?jié)B出作用; ; 4) 4) 創(chuàng)面組織含水量測定創(chuàng)面組織含水量測定 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松 動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥 治療的有效性？治療的有效性？ - 預(yù)防：使用卵巢切除動(dòng)物模型的預(yù)防試驗(yàn)預(yù)防：使用卵巢切除動(dòng)物模型的預(yù)防試驗(yàn)研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。 - 治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松在明顯的骨質(zhì)疏松 結(jié)論：結(jié)論： 由于試驗(yàn)周期較長由于試驗(yàn)周期較長-

7、- 重新申報(bào)重新申報(bào) 適應(yīng)證：適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒治療乙型肝炎病毒 體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱 無作用機(jī)制研究無作用機(jī)制研究 文獻(xiàn)報(bào)道不支持文獻(xiàn)報(bào)道不支持 根據(jù)其他同類成分提示根據(jù)其他同類成分提示 降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶 適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型） 藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- - 補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn) 對動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響 對豚鼠離體回腸收縮的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響 對整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變

8、化影響對整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響 與與5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。 XXX XXX 注射液注射液 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 一般藥理：一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 急毒：急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在禁，死亡多在5 5min內(nèi)內(nèi) 長毒：長毒：大鼠安全范圍大鼠安全范圍 2 2倍倍 犬為犬為1.51.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥）倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 治療心血管疾病？治療心血管疾??？ 生殖毒：生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系雄性體重增長緩

9、慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 XXX 注射液 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 藥效與中毒劑量接近：藥效與中毒劑量接近：2 2倍倍 毒性：死亡快毒性：死亡快 - CNS- CNS毒性毒性 - - 嚴(yán)重肺水腫和出血嚴(yán)重肺水腫和出血 - - 嚴(yán)重的局部刺激性嚴(yán)重的局部刺激性 含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)/ /成成分：如嗎啡、罌粟分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn)遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn) - -重新立項(xiàng)：退審重新立項(xiàng)：退審 - -依賴性試驗(yàn)資料依賴性試驗(yàn)資料 預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過補(bǔ)充時(shí)限預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過補(bǔ)充時(shí)限- - 退審?fù)藢?某他

10、汀片改為分散片某他汀片改為分散片 藥學(xué)物理特性：水溶性藥學(xué)物理特性：水溶性 審評結(jié)論審評結(jié)論: : 不批準(zhǔn)不批準(zhǔn) 藥典藥典- -制劑通則制劑通則 分散片藥物分散片藥物: : 應(yīng)是難溶性的應(yīng)是難溶性的 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片易溶藥物不宜開發(fā)為分散片 原料藥存在異構(gòu)體，請說明選擇原料藥存在異構(gòu)體，請說明選擇R R構(gòu)型開構(gòu)型開發(fā)的依據(jù)，發(fā)的依據(jù)，比較說明比較說明R R構(gòu)型和構(gòu)型和S S構(gòu)型在藥構(gòu)型在藥理毒理上的差異，以說明本品構(gòu)型選擇理毒理上的差異，以說明本品構(gòu)型選擇的合理性。的合理性。 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2 2個(gè)有遺傳毒性個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)雜質(zhì)的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)B B的控制，的控制，其制定的限度為其制定的限度為10ppm10ppm，大于歐盟對遺傳，大于歐盟對遺傳毒性雜質(zhì)限度的規(guī)定，需進(jìn)一步補(bǔ)充提毒性雜質(zhì)限度的規(guī)定，需進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。供毒理學(xué)研究。 原規(guī)格：原規(guī)格：20mg/20mg/瓶瓶 說明書用法用量：說明書用法用量：20-40mg/20-40mg/次次 增加規(guī)格：增加規(guī)格：規(guī)格規(guī)格15mg/15mg/瓶瓶 - - 小于臨床單次最小劑量小于臨床單次最小劑量 - - 變更規(guī)格的依據(jù)？變更規(guī)格的依據(jù)？新藥的評價(jià)新藥的評價(jià) 安全安全可控可控有效有效 以人為本以人為本綜合考慮綜合考慮 權(quán)衡利弊權(quán)衡利弊利利弊弊 有效性的支持力