EASL乙肝診治指南整理

1、2009 EASL乙肝診治指南（一）為什么出現(xiàn)58周這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，而不是48周?歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請(qǐng)兩位教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。 慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進(jìn)展為肝硬化或肝癌密切相關(guān)。對(duì)慢性乙肝患者的縱向研究表明，患者被確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%20%，肝臟失

2、代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬化患者5年生存率約為8086%，失代償性肝硬化患者預(yù)后不好，5年生存率為1435%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%5%，不過，HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關(guān)。新版指南闡述了慢性乙肝診治中的10個(gè)重要問題：1. 治療前如何對(duì)肝病進(jìn)行評(píng)價(jià)？2. 治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)是什么？3. 如何定義治療應(yīng)答？ 4. 一線治療的最理想選擇是什么？5. 療效的預(yù)測(cè)因素是什么？6. 耐藥相關(guān)的定義是什么，如何處理耐藥？7. 如何進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)？8. 何時(shí)停藥？9. 特殊人群如何治療？10. 目前尚未

3、解決的問題是什么？一 肝臟疾病治療前評(píng)估 首要一步，應(yīng)確定肝病與HBV感染的的因果關(guān)系并評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）都持續(xù)增高。免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常，一部分HBeAg陰性的慢性乙肝患者ALT可間斷正常。因此，適當(dāng)?shù)?、縱向長(zhǎng)期隨訪是重要的。 （1） 對(duì)肝病嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估的生化指標(biāo)包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和ALT、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血清白蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)。通常，ALT高于AST。然而，當(dāng)疾病進(jìn)展為肝硬化時(shí)，AST/ALT比值逆轉(zhuǎn)，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長(zhǎng)以及血小板計(jì)數(shù)降

4、低。還可采用肝臟超聲進(jìn)行評(píng)估。（2） 檢測(cè)HBV DNA水平對(duì)于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測(cè)是必要的（A1）。強(qiáng)力推薦采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法進(jìn)行隨訪，主要因?yàn)槠漭^高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動(dòng)態(tài)范圍(A1)。世界衛(wèi)生組織確定了一個(gè)表達(dá)HBV DNA水平的國際正常標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用IU/ml表示血清HBV DNA在08年亞太肝病會(huì)議上 發(fā)表的新指南建議實(shí)用國際單位 1 IU/ml 5.6 copy/ml 。所謂的International Unit，是為了統(tǒng)一各個(gè)檢測(cè)方法而設(shè)定的單位。本身PCR檢測(cè)的拷貝數(shù)是無法絕對(duì)定量的，可以理解為，為了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，WHO制定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，賦予

5、其IU值，發(fā)放給各個(gè)PCR試劑廠商，如羅氏，Abbott，Qiagen等，讓他們把各自檢測(cè)結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)比較，從而得出各自的換算系數(shù)。羅氏Taqman 48的轉(zhuǎn)換系數(shù)為5.82，即1 IU=5.82copies，西門子VERSANT HBV DNA（即bDNA）為5.7，雅培Molecular為3.41。水平，以確保所測(cè)數(shù)值具有可比性。對(duì)同一例患者應(yīng)采用一種測(cè)量方法，以便評(píng)估抗病毒效果(A1)。（3） 應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病(A1)。（4） 肝臟的形態(tài)學(xué)檢測(cè)結(jié)果有助于決定是否開始治療，因此對(duì)于A

6、LT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度,因?yàn)楦闻K形態(tài)學(xué)檢查有助于決定治療時(shí)機(jī)(A1)。本制定主席Professor Patrick Marcellin：本次用藥指征肝功由2倍變?yōu)?倍以上。主要依據(jù)也是發(fā)現(xiàn)許多肝功在正常上限12倍之間的患者，其肝臟炎癥和纖維化程度進(jìn)展是嚴(yán)重的。并且肝功是始終是處于活動(dòng)變化的指標(biāo)，ALT在疾病進(jìn)展時(shí)也可能正常。通常肝功是正常且病毒定量是104以下的患者是沒有必要做肝穿的必要。肝組織活檢也常應(yīng)用于評(píng)估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。盡管肝穿是一項(xiàng)侵襲性操作，但嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)很

7、?。?/4000-10000），肝穿針的大小應(yīng)當(dāng)能夠達(dá)到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。穿刺活檢的樣本應(yīng)該足夠大，以精確分析肝臟損傷和纖維化的程度(A1).對(duì)于具有肝硬化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動(dòng)度或纖維化分期的患者，通常不需要進(jìn)行肝穿(A1)。應(yīng)用無創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像法解放軍302醫(yī)院有，對(duì)肝纖維化和肝硬化可以定性，但具體分級(jí)沒有病理1清楚！，評(píng)估肝纖維化越來越受到關(guān)注，這些方法是對(duì)肝活檢的補(bǔ)充或替代，可以避免肝活檢。二 治療目的治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。如果乙肝病

8、毒復(fù)制能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)性、肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)、肝癌發(fā)生危險(xiǎn)均降低，治療乙肝的目的就達(dá)到了（B1）。然而，由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝細(xì)胞核中，HBV感染不能完全被清除。三 治療終點(diǎn)通過治療必須將HBV DNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測(cè)下限（1015 IU/ml），病毒被抑制的程度應(yīng)確保能使生化指標(biāo)復(fù)常、組織學(xué)改善和并發(fā)癥得以預(yù)防。干擾素和核苷類似物治療使HBV DNA 降至低水平與疾病緩解有關(guān)。持續(xù)保持HBV DNA低至檢測(cè)不到水平，是降低病毒對(duì)核苷類似物發(fā)生耐藥危險(xiǎn)的關(guān)鍵。持續(xù)保持HBV DNA低至檢測(cè)不到水平也增加了HBeAg陽性

9、患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中長(zhǎng)期HBsAg轉(zhuǎn)陰的可能性。如果無法采用實(shí)時(shí)PCR法，應(yīng)盡可能應(yīng)用敏感的方法檢測(cè)HBV DNA。（1） 對(duì)于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)性完全并明確的緩解和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善(A1)。（2） 在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)(A1)。（3）未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV DNA在檢測(cè)不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV D

10、NA持續(xù)檢測(cè)不到，是其次滿意的治療終點(diǎn)(A1)。四 應(yīng)答的定義 兩類藥物可用于慢性肝炎的治療：干擾素和核苷/核苷酸類似物（本指南中統(tǒng)稱為NUC）。對(duì)抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答的定義，依據(jù)治療方法的不同而不同。（1） 干擾素治療 原發(fā)性無應(yīng)答是指治療3個(gè)月后，HBV DNA較基線降低不到1log10 IU/ml。 病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時(shí)，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。 血清學(xué)應(yīng)答是指HBeAg陽性的慢性乙肝患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。（2） 核苷類似物治療 原發(fā)性無應(yīng)答是指治療3個(gè)月后，HBV DNA較基線降低不到1log10IU/ml。 病毒學(xué)應(yīng)答是指治療48周時(shí)實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不

11、到HBV DNA。（和以往的概念有所區(qū)別） 部分病毒學(xué)應(yīng)答是指HBV DNA降低超過1log10IU/ml但通過實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)仍可檢測(cè)到HBV DNA。 采用中等強(qiáng)度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時(shí)，應(yīng)在24周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案。采用強(qiáng)效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時(shí)，應(yīng)在48周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案時(shí)間點(diǎn)的確定主要是考慮：抗病毒強(qiáng)度和耐藥基因屏障低的藥物容易耐藥，應(yīng)該及時(shí)檢查，防止耐藥病毒的出現(xiàn)。 病毒學(xué)突破是指在治療過程中HBV DNA水平比最低值升高超過1log

12、10IU/ml。 病毒學(xué)突破常常發(fā)生于生化學(xué)突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破的主要原因是，治療的依從性差和出現(xiàn)HBV耐藥病毒株 （A1）。對(duì)話專家（金清龍 ?？∑妫﹩枺褐改现刑岬降娜齻€(gè)治療終點(diǎn)是層層遞進(jìn)關(guān)系嗎？答：在該指南中提到的三個(gè)治療終點(diǎn)，闡述的是三種不同情況下的治療終點(diǎn)，并非循序遞進(jìn)的關(guān)系。對(duì)于不同的患者，治療終點(diǎn)不同，應(yīng)個(gè)體化判斷。指南明確了什么樣的患者何時(shí)可以停藥。問：指南中對(duì)于應(yīng)答的定義，跟我國和美國指南不一樣，其中對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答還有時(shí)間要求，而且將干擾素和核苷類似物的治療應(yīng)答分開定義，如何看待這種定義？答：與我國和美國指南相比，歐洲指南對(duì)于應(yīng)答的定義分

13、類清晰，更加明確。在臨床工作中，醫(yī)生往往比較迷茫，不知何時(shí)停止治療。該指南對(duì)時(shí)間上的要求更加明晰，有助于臨床醫(yī)生加以借鑒。 五 最新治療結(jié)果目前有7種藥物可用于慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準(zhǔn)治療HIV感染。 以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所評(píng)價(jià)。在某些亞組患者中，已得到拉米夫定、阿德

14、福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長(zhǎng)期治療結(jié)果（接近5年）。圖1和圖2為在不同試驗(yàn)中上述藥物的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)采用不同的HBV DNA測(cè)定方法，所有的藥物也并非頭對(duì)頭比較。 （1）對(duì)于HBeAg陽性患者，聚乙二醇干擾素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（不同試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同，主要是對(duì)HBV DNA檢測(cè)不到的定義不同）分別為24、3639、21、67、60和74（圖1）。普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30，核苷類似物約為20，隨著核苷類似物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可以增高，但如果發(fā)生耐藥

15、則會(huì)受影響（B1）。應(yīng)用聚乙二醇干擾素1年時(shí)HBsAg消失率為34，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0，替諾福韋為3。 （2） 對(duì)于HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素-2a、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（不同試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同）分別為63、72、51、90、88和91。1年時(shí)聚乙二醇干擾素的HBsAg消失率為3，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0。圖1 采用聚乙二醇干擾素-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）治療H

16、BeAg陽性慢性乙肝患者，1年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測(cè)不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測(cè)方法，所有藥物并非頭對(duì)頭比較。圖2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，1年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測(cè)方法，所有藥物并非頭對(duì)頭比較。 六 治療適應(yīng)證 治療適應(yīng)證對(duì)于HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者大致相同，主要基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級(jí)和分期。 當(dāng)患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大

17、約10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），且（成軍版翻譯時(shí)加上）肝活檢采用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)（或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實(shí)的無創(chuàng)標(biāo)志物；類似中國的肝纖維化四項(xiàng)。）顯示中度至重度活動(dòng)性壞死炎癥和（或）纖維化（例如METAVIR評(píng)分至少A2級(jí)或F2期）時(shí)，應(yīng)考慮治療（A1）。治療的適應(yīng)證也必須考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的應(yīng)用狀況。肝活檢評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)介 肝活檢時(shí)，醫(yī)師取出非常小的一塊肝組織，在顯微鏡下檢查，通過組織的異常表現(xiàn)確定肝損傷的程度。活組織檢查可提供與CHB患者肝內(nèi)纖維化和可能的肝硬化整體程度相關(guān)的全部信息。 目前常用的肝纖維化和炎癥壞死評(píng)

18、分系統(tǒng)有： Knodell 組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI） Ishak 系統(tǒng) Metavir 系統(tǒng) Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）是最早發(fā)展的評(píng)分系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用了4個(gè)與壞死（細(xì)胞/組織死亡）和炎癥壞死的部位及程度相關(guān)的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。四個(gè)指標(biāo)各自的得分之和為總得分，范圍從0-22。 HAI評(píng)分系統(tǒng)目前雖仍在使用，但在大部分情況下已被后來出現(xiàn)的Ishak和Metavir系統(tǒng)取代，這兩個(gè)系統(tǒng)對(duì)分級(jí)和分期進(jìn)行了區(qū)別。分級(jí)評(píng)價(jià)的是炎癥壞死活動(dòng)的程度衡量進(jìn)展性疾病，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和治療而變化。分期則是指纖維化程度和肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管結(jié)構(gòu)的改變程度。分期也可說明疾病的進(jìn)展，且與分級(jí)相比，更加穩(wěn)定

19、。 Ishak系統(tǒng)是HAI的改良版本。該系統(tǒng)炎癥壞死的分級(jí)評(píng)分范圍為0-18，另外還對(duì)纖維化程度進(jìn)行了7個(gè)分期。因而和HAI相比，Ishak系統(tǒng)能對(duì)纖維化改變做出更為細(xì)致和準(zhǔn)確的評(píng)估（見表1）。 Metavir系統(tǒng)是由一個(gè)法國的研究小組為研究慢性丙型肝炎的組織學(xué)分級(jí)而開發(fā)的。該系統(tǒng)包括四級(jí)組織學(xué)活性評(píng)分（A0，無；A1，輕度；A2，中度；A3，重度）和五期纖維化評(píng)分（見表1和圖1）。 表 1 改良HAI的Ishak評(píng)分系統(tǒng)和Metavir評(píng)分系統(tǒng)改良HAI的Ishak系統(tǒng)Metavir 系統(tǒng)得分說明得分說明F0無纖維化F0無纖維化F1纖維化擴(kuò)展到部分門管區(qū)，有或沒有短的纖維間隔(dividin

20、g walls)F1肝門束擴(kuò)大，但未形成間隔 F2纖維化擴(kuò)展到絕大部分門管區(qū)（圍繞肝小葉中門靜脈分支開口的區(qū)域），有或沒有短的纖維間隔F2肝門束擴(kuò)大，有小的間隔形成 F3纖維化擴(kuò)展到一些門管區(qū)，偶見門-門（P-P）橋接*F3間隔很多，無肝硬化F4纖維化擴(kuò)展到一些門管區(qū)，有明顯的P-P橋接和門靜脈-中心靜脈（P-C）橋接F4肝硬化F5顯著的橋接（P-P和/或P-C），偶見結(jié)節(jié)形成（不完全肝硬化） F6肝硬化，可能的或確診的 * 橋接是指一個(gè)區(qū)域（例如門管區(qū)）的纖維化范圍延伸，和另一個(gè)區(qū)域（如另一個(gè)門管區(qū)或中心靜脈）的纖維化相連 表2對(duì) HAI、Ishak和 Metavir評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了比較。 表

21、2 肝活檢評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)炎癥壞死纖維化總分HAI 01804022Ishak 改良的 HAI01806024Metavir030407 肝活檢在診斷和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答中的作用 肝活檢被認(rèn)為是確定纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，而且對(duì)肝損傷的預(yù)測(cè)作用比ALT水平更為靈敏和準(zhǔn)確，因而肝活檢可用于CHB 的確診。在開始CHB治療前行肝活檢不僅有助于確定肝損傷的程度，而且有助于排除引起肝臟疾病的其他可能原因。 由于肝活檢提供了有關(guān)肝臟病變的活動(dòng)程度和纖維化的準(zhǔn)確評(píng)估，因而在評(píng)價(jià)CHB患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答時(shí)，它也被作為一種理想的方法加以應(yīng)用。肝活檢已經(jīng)在治療乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中廣泛用于評(píng)價(jià)治療結(jié)果。然而，肝活檢是侵

22、入性的，有產(chǎn)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，還可伴隨顯著的疼痛和不適感。更嚴(yán)重的并發(fā)癥包括出血、膽漏和敗血癥休克一種可能致命的血液并發(fā)癥。肝活檢禁用于失代償性肝硬化，在代償性肝硬化中通常也盡量避免。因而臨床中肝活檢不作為一個(gè)常規(guī)的檢查手段。 應(yīng)考慮到下列特殊患者群。 (1)免疫耐受患者 對(duì)于大多數(shù)30歲以下ALT持續(xù)正常、HBV DNA水平較高（通常超過107 IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點(diǎn)，也沒有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進(jìn)行隨訪（B1）。 (2)輕度慢性肝炎患者 對(duì)于ALT輕度升高（小于2ULN）、組織學(xué)檢查示輕度病變（METAVIR評(píng)分低于A2 F2）的患者，可以不

23、治療，但必須隨訪(B1)。 (3)代償性肝硬化患者 如果可檢測(cè)到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（約10000 copies/ml），也應(yīng)考慮治療（B1）。 (4)失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療。對(duì)此類患者尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒，并應(yīng)有效預(yù)防耐藥的發(fā)生。臨床癥狀的顯著改善與病毒復(fù)制得到控制密切相關(guān)，但極晚期肝極晚期肝病患者的具體概念怎么定？大概是指：肝硬化分級(jí)靠后，肝硬化失代償期！病患者可能不會(huì)從治療中受益，應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植。 成軍版：但進(jìn)展到晚期肝病患者，如果從晚期開始治療，并非總能從中獲益，應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植（A1）。七 預(yù)測(cè)應(yīng)

24、答 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些基線特征和治療中指標(biāo)，是治療后應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。 抗病毒治療在不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，因抗病毒藥物的不同而不同。（1） 以干擾素為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活檢示活動(dòng)性評(píng)分較高（至少A2）（B2）。成軍版：肝活檢高炎癥活動(dòng)性評(píng)分。 治療過程中，12周時(shí)HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對(duì)于HBeAg 陽性患者病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時(shí)，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。，發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的概率為50；對(duì)于HBeAg陰性

25、患者，獲得持久應(yīng)答的概率為50。 治療過程中，24周時(shí)HBeAg水平下降可以預(yù)測(cè)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（B2）。 需要更進(jìn)一步的研究來確定HBsAg定量分析在預(yù)測(cè)獲得持久應(yīng)答和HBsAg消失中的作用。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對(duì)干擾素有更好的應(yīng)答。然而，HBV基因型對(duì)個(gè)體的預(yù)測(cè)價(jià)值較差，目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法（B2）。注意在丙肝的治療中病毒基因型已經(jīng)開始指導(dǎo)臨床的治療方案。（2） 以核苷類似物為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（3ULN

26、），肝活高炎癥活動(dòng)性評(píng)分（至少A2）。病毒學(xué)應(yīng)答是指治療48周時(shí)實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到HBV DNA。 拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中，在24周或48周時(shí)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答（實(shí)時(shí)PCR法測(cè)不到HBV DNA）與耐藥率低密切相關(guān)，這種情況下維持病毒學(xué)應(yīng)答可能性較高，對(duì)于HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的概率也較高（A1）。HBV基因型不影響對(duì)任何核苷類似物的應(yīng)答。 八 治療策略：治療策略 從理論上講，干擾素（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點(diǎn)是不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，使HBV DNA達(dá)到并維持檢測(cè)不到的患者，有機(jī)會(huì)獲得治療結(jié)束后持久應(yīng)答和HBsAg消失的機(jī)會(huì)。頻發(fā)的

27、副作用和需要皮下注射是干擾素的主要缺點(diǎn)。干擾素禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴(yán)重抑郁癥或精神病患者。（A1） 恩替卡韋和替諾福韋能強(qiáng)效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療（A1）。如果隨著療程的延長(zhǎng)，耐藥發(fā)生率明顯增高，則恩替卡韋或替諾福韋酯單藥治療的作用會(huì)受到限制。需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。 阿德福韋較替諾福韋價(jià)格更貴，療效較差，耐藥發(fā)生率高（A1）。替比夫定能強(qiáng)效抑制HBV DNA，但是其對(duì)病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測(cè)到病毒的患者在歐洲阿德福韋酯價(jià)格是要比替諾福韋貴的。中，觀察到

28、病毒耐藥發(fā)生率高（A1）。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高（A1）。 對(duì)于個(gè)體患者而言，有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時(shí)很困難。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同的治療策略：有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療及核苷酸類似物長(zhǎng)期治療。有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療：有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療是為了達(dá)到治療結(jié)束后持久病毒學(xué)應(yīng)答（A1）。 1.有限療程的聚乙二醇干擾素治療 對(duì)于最有機(jī)會(huì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答的HB

29、eAg陰性患者。這兩組患者的特點(diǎn)是，基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2106 IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。 干擾素與核苷類似物各自的優(yōu)點(diǎn)、副作用以及是否方便使用的相關(guān)信息應(yīng)充分提供給患者，以便患者參與治療策略的制定（表1）。 聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示出治療期間更高的應(yīng)答率，但持久應(yīng)答率并不高。干擾素與其他核苷類似物聯(lián)合治療的有效性和安全性資料有限，目前尚不推薦這種聯(lián)合方式。 2.核苷類似物的治療 1）.有限療程的核苷類似物治療 HBeAg陽性患者采用核苷類似物治療期間達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，療程有可能有期限。但治

30、療前無法預(yù)測(cè)治療期限，治療期限取決于何時(shí)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2106 IU/ml（約107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者（A1）。 采用核苷類似物治療要想達(dá)到有限療程，需要采用最強(qiáng)效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測(cè)不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳(A1)。 替比夫定可應(yīng)用于具有較好的應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)（基線HBV DNA小于2106 IU/ml，約107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治療24周時(shí)實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)法證實(shí)HB

31、V DNA低于檢測(cè)下限的患者。接受核苷類似物治療的患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療須延長(zhǎng)612個(gè)月（優(yōu)先建議12個(gè)月），此類患者中80%有望達(dá)到持久應(yīng)答（治療結(jié)束時(shí)抗HBe抗體持續(xù)存在）。 2）.核苷類似物長(zhǎng)期治療 核苷類似物長(zhǎng)期治療對(duì)于那些治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和需要長(zhǎng)期治療的患者（未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者采用核苷類似物長(zhǎng)期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(A1)。 耐藥率最低、最強(qiáng)效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應(yīng)作為單藥治療的首選（一線單藥治療）(A1)。無論

32、應(yīng)用什么藥物，最理想的是，持續(xù)將HBV DNA抑制至檢測(cè)不到水平（實(shí)時(shí)PCR法）（B1）。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（510年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。 沒有數(shù)據(jù)證實(shí)接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始采用核苷（酸）類似物聯(lián)合治療有益處（C1）。治療性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。有些專家推薦，對(duì)于耐藥發(fā)生可能性大的患者（基線高HBV DNA水平），或一旦發(fā)生病毒耐藥就會(huì)危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。然而，核苷類似物聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療的安全性尚不清楚，而且這種聯(lián)合價(jià)格昂貴（B2）。對(duì)于這些患者，可考慮一開始采用替諾福韋加拉

33、米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復(fù)合片劑治療。表1 聚乙二醇干擾素與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點(diǎn)圖A、B 美國肝病研究學(xué)會(huì)2007 年慢性乙肝指南流程圖圖C 亞太肝臟學(xué)會(huì)2008年慢性乙肝指南HBeAg陽性患者流程圖 九 治療失敗 區(qū)分原發(fā)不應(yīng)答（12周時(shí)乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10）、部分病毒學(xué)應(yīng)答（連續(xù)治療期間實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)到HBV DNA）和由于病毒對(duì)藥物耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)突破區(qū)別開來非常重要。 1.原發(fā)不應(yīng)答 與其他核苷（酸）類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的概率更大（大約10%20%），這是因?yàn)椴⑽床捎冒⒌赂ｍf最佳劑量。此時(shí)推薦盡快換

34、用替諾福韋或恩替卡韋（B1）。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答的概率較小。對(duì)原發(fā)不應(yīng)答患者，檢查其依從性很重要。對(duì)于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，識(shí)別主要還是指進(jìn)行耐藥檢測(cè)，指導(dǎo)合理的換藥或加藥。出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補(bǔ)救策略，即及早換用更強(qiáng)效、具有抗HBV耐藥變異株活性的藥物（B1），從而能夠有效地對(duì)抗耐藥病毒變異株。 2.部分病毒學(xué)應(yīng)答 現(xiàn)有的所有核苷類似物都可能會(huì)產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答。檢查患者依從性很重要。對(duì)于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時(shí)發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，有兩種策略：改用更強(qiáng)效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強(qiáng)效的藥

35、物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定;恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對(duì)于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者，為預(yù)防長(zhǎng)期用藥過程中發(fā)生病毒耐藥，須加用其他藥物(C1)。恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用的長(zhǎng)期安全性還不為人知。 3.病毒學(xué)突破 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān)。圖3顯示了不同核苷（酸）似物使用長(zhǎng)至5年的耐藥率。耐藥與治療前應(yīng)用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān)。通過監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，應(yīng)在發(fā)生臨床突破丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高前盡

36、可能早期識(shí)別出病毒耐藥，如果可能的話，識(shí)別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略。事實(shí)上，臨床和病毒學(xué)研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案的益處（A1）。一旦耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的補(bǔ)救療法，應(yīng)用抗病毒作用最強(qiáng)的藥物，且使多重耐藥病毒株產(chǎn)生的危險(xiǎn)降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期安全性尚不明確。成軍老師版到此結(jié)束。 對(duì)拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。 對(duì)阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。

37、如果存在A181T/V阿德福韋酯 rt236N（天冬酰胺）T（蘇氨酸）Rt181A（丙氨酸）V（纈氨酸）or T（蘇氨酸）其實(shí)主要報(bào)道是181位點(diǎn)有A置換為V或T后，對(duì)拉米夫定也容易發(fā)生耐藥。181變異多伴隨236的變異。181也可單獨(dú)出現(xiàn)。置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯(lián)用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。 對(duì)替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯(lián)合治療的長(zhǎng)期安全性也不清楚。 對(duì)恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚）。對(duì)替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對(duì)替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征?？杉佑?/p>

38、恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚 核苷類似物（NUC）分為兩類：一類是核苷類似物：包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋；一類是核苷酸類似物：包括阿德福韋酯和替諾福韋。 如果換藥的大原則就是：核苷類似物和核苷酸類似物之間的換用或加用，為防止耐藥的發(fā)生，建議是加用，但鑒于沒有足夠的臨床證據(jù)支持其長(zhǎng)期用的安全性，應(yīng)特別注意長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用。）。在公開發(fā)表的試驗(yàn)中，首次接受核苷酸類似物治療患者對(duì)拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發(fā)生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和不同的隨訪終點(diǎn)。十

39、如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療（重點(diǎn)研究）1.聚乙二醇干擾素的有限期治療 接受聚乙二醇干擾素治療的患者，應(yīng)每月監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清LT水平。12周和24周時(shí)評(píng)估血清HBV DN水平以驗(yàn)證初始應(yīng)答。 對(duì)于HBeAg陽性患者，需監(jiān)測(cè)治療24周、48周HBV DNA和治療后24周時(shí)HBeAg和抗HBe抗體。預(yù)測(cè)治療過程中，12周時(shí)HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對(duì)于HBeAg 陽性患者，發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的概率為50；對(duì)于HBeAg陰性患者，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的概率為50。 治療過程中，24周時(shí)HBeAg水平下降可以預(yù)測(cè)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。 病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時(shí)，HBV DNA水

40、平小于2000 IU/ml。 食物 HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清LT正常和血清HBV DN低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉(zhuǎn)歸。隨訪期間采用實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到血清HBV DN是最理想的轉(zhuǎn)歸，因?yàn)槠渑cHBsg消失的概率高相關(guān)。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，需要接受長(zhǎng)期隨訪，因?yàn)橛邪l(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DN檢測(cè)不到，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月須監(jiān)測(cè)HBsAg。HBsg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現(xiàn)原發(fā)無

41、應(yīng)答，即12周時(shí)HBV DNA較基線下降不到1 log10，應(yīng)停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。 對(duì)于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監(jiān)測(cè)藥物的安全性和有效性。出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答HBV DN500時(shí)；如果患者HIV感染需要治療，則主動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉米夫定加替諾福韋的聯(lián)合治療方案。臨床的實(shí)際情況往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重，并出現(xiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。聯(lián)合兩種有效藥物的治療方案是最佳選擇，包括Truvada仍為首選方案之一。）拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時(shí)禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏

42、障低，不能將HBV DN降至檢測(cè)不到的水平，應(yīng)該考慮抗HIV治療。 丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 通過檢測(cè)HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證實(shí)活動(dòng)性HDV重疊感染。干擾素（普通或長(zhǎng)效）是唯一對(duì)HDV有效的藥物。干擾素治療的有效性應(yīng)在治療24周時(shí)通過檢測(cè)HDV RN水平來評(píng)價(jià)。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實(shí)。一部分患者HDV RN轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原（HBsg）轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病。丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者的HBV DN水平經(jīng)常很低或檢測(cè)不到，HCV在慢性肝炎的活動(dòng)中起作用

43、?；颊邞?yīng)接受長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗HCV治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險(xiǎn)，必須應(yīng)用核苷類似物治療。 急性重癥肝炎 超過9599%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體，無須抗病毒治療。然而，一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴(yán)重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關(guān)于拉米夫定的研究支持上述治療策略，但療效尚不確定。對(duì)于慢性肝炎患者，可應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥性低的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋。治療期限不確定。然而，推薦持續(xù)抗病毒治療至發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換（HBsAg消失，出現(xiàn)抗HBs抗體）后至少3個(gè)月或HBsg未消失但

44、發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少6個(gè)月。 有時(shí)，區(qū)分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作可能很困難，需要肝活檢，但這兩種疾病均可采用核苷類似物治療。兒童慢性乙肝在多數(shù)兒童中引起良性疾病。目前只進(jìn)行過普通干擾素（普通干擾素3-5MU，隔日1次，療程4-6個(gè)月，療效應(yīng)與成人相似）、拉米夫定（中國大陸批準(zhǔn)年齡12歲以上兒童可以應(yīng)用）、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性的評(píng)估，證實(shí)其與在成年患者中相當(dāng)。其他一些核苷類似物在兒童患者中的療效和安全性研究正在進(jìn)行。醫(yī)務(wù)工作者醫(yī)務(wù)工作者尤其是外科醫(yī)師，因暴露性操作而被感染，如HBsAg陽性、HBV DNA2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，應(yīng)接受強(qiáng)

45、效、耐藥屏障高的抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），在重新開始暴露性操作前將HBV DN降至檢測(cè)不到或至少低于2000 IU/ml。這種策略長(zhǎng)期的安全性、有效性、并發(fā)癥以及在不同國家的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義尚不清楚。妊娠女性 拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國食品與藥物管理局（FD）列為妊娠用藥C類，替比夫定和替諾福韋為B類。這些分類是基于藥物致畸危險(xiǎn)的臨床前評(píng)估。有大量的HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)。最近有研究表明，妊娠終末期HBsg陽性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定聯(lián)合HBIg和乙肝疫苗被動(dòng)和主動(dòng)免疫，可降低宮內(nèi)和圍產(chǎn)期HBV的感染。也可考慮應(yīng)用替諾福韋或替諾

46、福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋。這些方案的安全性須進(jìn)一步證實(shí)。HBV感染婦女分娩后須密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)槠淇赡艹霈F(xiàn)慢性乙肝病情惡化。干擾素在妊娠患者中因其抗細(xì)胞增殖作用而禁用，在使用過程中意外懷孕者應(yīng)終止妊娠?？诜塑疹愃莆镏委熎陂g懷孕的患者，若是使用安全性為B類藥物者可考慮繼續(xù)使用。但應(yīng)注意核苷類似物在妊娠情況下應(yīng)用情況較為復(fù)雜：一般認(rèn)為，第一，抗病毒治療規(guī)程中意外懷孕，首先還是應(yīng)建議患者終止妊娠。第二，如使用妊娠B級(jí)藥物可繼續(xù)使用。但從循證醫(yī)學(xué)的角度講，只有拉米夫定在阻斷HIV母嬰垂直傳播中有臨床證據(jù)證明其妊娠中使用的安全性。第三，可否推薦妊娠B級(jí)藥物或拉米夫定作為阻斷母嬰垂直傳播并減少感染的一種方案值得商榷。原發(fā)性肝癌(HCC)患者抗病毒治療的應(yīng)用：中國及遠(yuǎn)東地區(qū)超過80%的HCC患者存在HBV感染，故在其綜合治療過程匯總，抗病毒治療已經(jīng)成為其重要組成部分。應(yīng)用個(gè)核苷類似物抗HBV治療可減少、延緩HCC的發(fā)生，同樣有證據(jù)表明，拉米夫定的應(yīng)用可減少、控制HCC復(fù)發(fā)。HCC患者如需接受化學(xué)療法，則應(yīng)注意預(yù)防HBV的再激活。免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時(shí)，HBV再活動(dòng)危險(xiǎn)性很高，尤其單用利妥昔單抗利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟