美FDA新的藥品工藝驗(yàn)證指南草案摘要(轉(zhuǎn)載)

1、美FDA新的藥品工藝驗(yàn)證指南草案摘要2008年11月中旬，美FDA推出了新的工藝驗(yàn)證指南草案（以下簡稱指南草案）。隨即，這項(xiàng)草案成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。指南草案共分七章，勾勒出的一般原則與方法，將是FDA進(jìn)行工藝驗(yàn)證的恰當(dāng)要素。這些工藝被用于生產(chǎn)人用藥物、獸藥、生物和生物技術(shù)產(chǎn)品、制劑產(chǎn)品與活性藥物成分（API或藥用物質(zhì)）、復(fù)合產(chǎn)品（藥物和醫(yī)療設(shè)備）中的藥物成分類別的藥品。此次的指南草案與上一個(gè)版本工藝驗(yàn)證的一般原則指南（1987年指南）不同的是，沒有針對具體的工藝驗(yàn)證進(jìn)行規(guī)范，而是將ICH（國際人用藥品注冊和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會議）-Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）與Q10（制藥質(zhì)量體系）的理念

2、整合到了新的指南中。其中最大的變化是，將整個(gè)驗(yàn)證過程分成了工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝核實(shí)3個(gè)階段，制藥企業(yè)需要在目前驗(yàn)證管理的基礎(chǔ)上，將前期研發(fā)、中試階段的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理，作為驗(yàn)證的一部分或作為對第三階段驗(yàn)證的支持。同時(shí)，指南草案將工藝驗(yàn)證活動與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有的FDA指南進(jìn)行了調(diào)整，將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝的確認(rèn)以及保持工藝在日常商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連接在一起。指南草案還明確，工藝驗(yàn)證對于藥品生產(chǎn)來說是一個(gè)法定的、強(qiáng)制性的要求。指南草案傳達(dá)了FDA關(guān)于工藝驗(yàn)證的現(xiàn)行思考，特別是提供了關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量管理體系的工具和概念。當(dāng)正式公布后

3、，該指南將取代1987年的指南。所有的藥品生產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則與方法用于生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。本版刊登的是FDA新的工藝驗(yàn)證指南草案的主要內(nèi)容，雖然該指南還僅是草案，但對于不斷開拓國際市場的我國藥企來說，其理念很值得重視，利于未雨綢繆。工藝驗(yàn)證的法規(guī)要求藥品（制劑與其成分）的工藝驗(yàn)證是食品、藥品與化妝品法案之501（a）（2）（B）節(jié)規(guī)定的一個(gè)法定的、強(qiáng)制性的要求，其規(guī)定如下：“某一藥品如果在其生產(chǎn)、加工、包裝或持有中所使用的方法、設(shè)施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求來操作或管理，從而不能保證藥品符合本法規(guī)所要求的安全性、鑒別、含量并符合其聲稱的質(zhì)量與純度特性，該藥品將被視為偽

4、劣藥品”。FDA法規(guī)描述的cGMP即是21CFR的210與211部分。cGMP的第210和211部分對工藝驗(yàn)證進(jìn)行了一般性和特殊性的要求。其中的§211.100（a）提供了工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)，其指出，“應(yīng)當(dāng)有設(shè)計(jì)的、書面的、用于生產(chǎn)與工藝控制的程序，用以保證其聲稱或代表擁有的藥品鑒別、含量、質(zhì)量和純度”（重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)）。該法規(guī)要求生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計(jì)一個(gè)能使產(chǎn)品符合這些特質(zhì)的工藝，包括操作與控制。在工藝驗(yàn)證中，產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批之間、單位與單位之間是一致的。許多產(chǎn)品為單一來源或涉及復(fù)雜的生產(chǎn)工藝。驗(yàn)證還提供了另一種保證，即工藝被適度地保護(hù)，遠(yuǎn)離了可能會影響生產(chǎn)產(chǎn)量的變異性來源，產(chǎn)量的損失

5、可能會造成市場供應(yīng)問題，進(jìn)而影響到公眾健康。cGMP法規(guī)還界定了驗(yàn)證的不同方面。第211.110（a）節(jié)“應(yīng)該建立，以便監(jiān)控產(chǎn)品的輸出，并對有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生產(chǎn)工藝的性能進(jìn)行驗(yàn)證”（重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)）。即使是精心設(shè)計(jì)的工藝也必須包括中間工藝控制程序，以保證最終成品的質(zhì)量。cGMP法規(guī)要求，批樣品代表的是所分析的批號參見§211.160（b）（3），取樣計(jì)劃可帶來統(tǒng)計(jì)上的信心§211.165（c）與（d），即該批符合其預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)§211.165（a）。第211.110（b）提供了在建立中控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要遵守的兩個(gè)基本原則：第一項(xiàng)，“中間物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該

6、與最終產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)相一致”，相應(yīng)地，對中間物料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行控制以確保成品能符合其要求的質(zhì)量；第二項(xiàng)原則進(jìn)一步要求中控標(biāo)準(zhǔn)“應(yīng)該來自于先前可接受的工藝平均值及可能的工藝變量估計(jì)，而且應(yīng)該用合適的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行確定”。這項(xiàng)要求部分地確立了生產(chǎn)企業(yè)分析工藝性能并控制批與批之間變異的必要性。cGMP法規(guī)中同樣描述并定義了與過程設(shè)計(jì)、開發(fā)與維護(hù)相關(guān)的活動。第211.180（e）要求，產(chǎn)品性能與生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的資料和數(shù)據(jù)要進(jìn)行定期審核，以確定是否與已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝有任何變更。產(chǎn)品性能的持續(xù)反饋是工藝維護(hù)的本質(zhì)特點(diǎn)。此外，cGMP法規(guī)還要求生產(chǎn)藥品的設(shè)施應(yīng)當(dāng)有合適的尺寸、材質(zhì)以及布局以利于適當(dāng)?shù)夭僮鳎?1CFR211.

7、42）。設(shè)備必須是適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠的尺寸，并適當(dāng)?shù)夭季忠苑奖闫漕A(yù)定的操作用途（21CFR211.63）。自動化、機(jī)械以及電子設(shè)備必須根據(jù)書面程序進(jìn)行校驗(yàn)、檢查或核實(shí)，以便保證其合適的性能?？傊?，cGMP法規(guī)要求應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)和控制，以確保工藝中間物料與成品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且應(yīng)當(dāng)一貫如此。對相關(guān)企業(yè)的建議1.工藝驗(yàn)證的一般考慮在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段，旨在捕捉科學(xué)知識的良好的項(xiàng)目管理與歸檔將使得工藝驗(yàn)證更加有效和高效率。這些慣例應(yīng)確保統(tǒng)一收集并評估有關(guān)工藝信息，減少對多余信息的收集與分析，在后面的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。建議以整合團(tuán)隊(duì)的方式來進(jìn)行工藝驗(yàn)證，其中包括來自于各

8、個(gè)不同的專門學(xué)科（包括工藝工程、工業(yè)藥學(xué)、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證）的專家。項(xiàng)目計(jì)劃以及來自于高級管理層的全力支持是必不可少的成功要素。在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中，可以開展各種研究以便發(fā)現(xiàn)、觀察與之關(guān)聯(lián)或確認(rèn)有關(guān)的產(chǎn)品和工藝的信息。所有研究應(yīng)該按照可靠的科學(xué)原則進(jìn)行策劃、實(shí)施并妥善記錄，并且應(yīng)當(dāng)按照在適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品生命周期階段建立的書面程序進(jìn)行審批。2.產(chǎn)品生命周期里工藝驗(yàn)證的階段與活動第一階段工藝設(shè)計(jì)：a. 建立和捕獲工藝知識與理解工藝設(shè)計(jì)是定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝的活動，這個(gè)工藝將反映在主生產(chǎn)和控制記錄里。這個(gè)階段的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)適合于日常商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵

9、質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。一般來說，早期工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)不需要在cGMP條件下進(jìn)行。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)按照合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件規(guī)范來實(shí)施。該建議與ICH-Q10工業(yè)指南“制藥質(zhì)量體系”是一致的。各種決策以及控制依據(jù)應(yīng)該充分地記錄歸檔并進(jìn)行內(nèi)部審核，以便核實(shí)和保存其價(jià)值，從而在以后的工藝與產(chǎn)品生命周期里使用。當(dāng)然也有例外的情況。例如，清除病毒與雜質(zhì)的研究會直接影響藥物的安全性，即便是小規(guī)模地實(shí)施，也應(yīng)當(dāng)在cGMP條件下進(jìn)行。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與這些研究，如同在典型的商業(yè)化生產(chǎn)中一樣。產(chǎn)品開發(fā)活動為設(shè)計(jì)階段提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)，如預(yù)定的劑型、質(zhì)量屬性以及一般的生產(chǎn)途徑。從產(chǎn)品開發(fā)階段得到的工藝信息在工藝設(shè)計(jì)階段

10、可以作為杠桿。當(dāng)然，其是否能全部在商業(yè)化生產(chǎn)中作為典型的輸入變量一般是不可預(yù)測的，應(yīng)考慮商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的功能性和限制性，以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計(jì)量系統(tǒng)所帶來的變異的情況。同時(shí)，可設(shè)計(jì)代表商業(yè)化工藝的小試或中試規(guī)模的模型來評估這些變異。能否設(shè)計(jì)一個(gè)有效的工藝以及一個(gè)有效的工藝控制方法取決于所獲得的工藝知識。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入（例如成分特性或工藝參數(shù)）與結(jié)果輸出（例如中間物料、中間體或成品）之間多種因素的相互作用來進(jìn)行。風(fēng)險(xiǎn)分析工具可用于篩選DOE研究中的潛在變量，實(shí)現(xiàn)以最小化的實(shí)驗(yàn)總數(shù)來獲取最大

11、化的知識。DOE研究結(jié)果可以作為建立未來的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。其他活動，如實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；蛑性囈?guī)模的實(shí)驗(yàn)或證明，可以對某些特定條件進(jìn)行評估，并對商業(yè)化工藝的性能進(jìn)行預(yù)測。這些活動還可以提供能夠用于模仿或模擬商業(yè)化工藝的信息。計(jì)算機(jī)化或模擬某些單元操作及其動態(tài)，能提供對工藝的理解并避免商業(yè)化規(guī)模的問題。重要的是要了解這些模型能在多大程度上代表商業(yè)化工藝，包括任何可能存在的不同，因?yàn)檫@可能會對來自于這些研究信息的相關(guān)性有影響。至關(guān)重要的是，要把這些了解產(chǎn)品的活動和研究記錄在案。檔案文件應(yīng)當(dāng)能反映出對工藝進(jìn)行決斷的基礎(chǔ)所在。例如，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)記錄針對某一單元操作進(jìn)行研究的變

12、量以及為何將它們標(biāo)記為重要變量的基本原則，這些信息在隨后的工藝確認(rèn)及持續(xù)的工藝核實(shí)階段也是有用的，尤其是當(dāng)進(jìn)行設(shè)計(jì)修正或?qū)刂茟?zhàn)略進(jìn)行優(yōu)化或變更的時(shí)候。b. 建立工藝控制戰(zhàn)略工藝知識與理解是為每個(gè)單元操作與工藝整體建立一個(gè)工藝控制方法的基礎(chǔ)。工藝控制戰(zhàn)略可以設(shè)計(jì)用來減少輸入變異，在生產(chǎn)中調(diào)整輸入變異（并以此減少對輸出的影響），或?qū)煞N方法結(jié)合起來。工藝控制關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量。控制可以由對重要工藝點(diǎn)的物料分析及設(shè)備監(jiān)控來構(gòu)成。相對于輸出質(zhì)量來說，這種設(shè)計(jì)可保證操作維持在目標(biāo)方向并受控。需要注意的是，下列情況下，通過操作限度和中間工藝監(jiān)測對工藝的控制是必不可少的：由于取樣或檢測的限制，產(chǎn)品的

13、屬性不容易被檢測（例如病毒的清除或微生物污染）；當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠高度特征化，已經(jīng)定義的質(zhì)量屬性不能夠被識別，這些控制應(yīng)包括在主生產(chǎn)與控制記錄里參見21CFR 211.186（a）與（b）（9）。已經(jīng)計(jì)劃的商業(yè)化生產(chǎn)與控制記錄（包含操作限度與工藝控制的總體戰(zhàn)略），應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進(jìn)行確認(rèn)。第二階段工藝確認(rèn)：在工藝驗(yàn)證的工藝確認(rèn)階段，工藝設(shè)計(jì)被確認(rèn)為能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。這個(gè)階段有兩個(gè)要素：設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn)，以及性能確認(rèn)（PQ）。在這一階段，必須遵守符合 cGMP的程序，而且在商業(yè)化銷售前成功地完成本階段也是必要的。本階段所生產(chǎn)的產(chǎn)品如果是可接受的，則可予以放行。a.設(shè)施設(shè)計(jì)

14、、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)某一生產(chǎn)設(shè)施的正確設(shè)計(jì)，參見cGMP法規(guī)21 CFR 211之C部分的“建筑和設(shè)施”一節(jié)。至關(guān)重要的是，要采取行動以保證適當(dāng)?shù)脑O(shè)施設(shè)計(jì)以及在PQ之前的試車調(diào)試。所開展的用以證明公用系統(tǒng)及各個(gè)設(shè)備適合于其預(yù)期用途而且運(yùn)行正常的活動，在指南草案中被稱為是“確認(rèn)”。這些活動一定要先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)一般包括以下活動：基于是否適合于其特定的用途，選擇公用系統(tǒng)與設(shè)備的建造材料、操作原則以及性能特征。核實(shí)公用系統(tǒng)與設(shè)備是否已按照其設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安裝（例如用適當(dāng)?shù)牟牧习丛O(shè)計(jì)建造，正確地連接和校驗(yàn)）。核實(shí)公用系統(tǒng)與設(shè)備的操作是否按工藝要求在所有預(yù)期的操作范圍進(jìn)行操

15、作。這應(yīng)包括在負(fù)荷中挑戰(zhàn)設(shè)備或系統(tǒng)的功能，將其與日常生產(chǎn)中的預(yù)期相比較。還應(yīng)包括干預(yù)、中斷以及重啟功能，正如日常生產(chǎn)中期望的那樣。操作范圍應(yīng)滿足日常生產(chǎn)中一旦需要即可使用的能力。公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案或整體項(xiàng)目方案的一個(gè)部分。這個(gè)方案應(yīng)當(dāng)考慮使用的需要，而且能夠結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理來區(qū)分某些活動的優(yōu)先次序，并能辨識確認(rèn)活動中性能與文檔的投入水平。該方案應(yīng)當(dāng)辨識：所用的研究或試驗(yàn)；用來評估結(jié)果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；確認(rèn)活動的時(shí)間限定；責(zé)任；用于歸檔或?qū)徍嗽摯_認(rèn)的程序。該方案還應(yīng)包括公司對變更進(jìn)行評估的要求。確認(rèn)活動應(yīng)記錄在案，撰寫報(bào)告進(jìn)行總結(jié)，并有與接受標(biāo)準(zhǔn)對照的結(jié)論。質(zhì)量控制部門必須審核并批準(zhǔn)該

16、確認(rèn)的方案與報(bào)告（21CFR 211.22）。b.性能確認(rèn)方法PQ是第二階段工藝確認(rèn)的第2個(gè)要素。PQ將實(shí)際設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（每件為已確認(rèn)好的）以及訓(xùn)練有素的人員與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控制程序以及各種成分結(jié)合在一起來生產(chǎn)商業(yè)化批號的產(chǎn)品。一個(gè)成功的PQ將會確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實(shí)施。這一階段的成功是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它需要在生產(chǎn)企業(yè)開始商業(yè)化銷售之前完成。決定開始商業(yè)化銷售應(yīng)該從商業(yè)化批次中得到數(shù)據(jù)的支持。從實(shí)驗(yàn)室和中試研究中得到的數(shù)據(jù)可以提供額外的保證。PQ的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。應(yīng)使用從相關(guān)研究中累積的數(shù)據(jù)（例如設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)

17、、小試、中試及商業(yè)批次）來建立PQ的生產(chǎn)條件。例如，為了對商業(yè)化工藝有足夠的了解，生產(chǎn)企業(yè)需要考慮規(guī)模的影響。當(dāng)然，如果有其他的數(shù)據(jù)可以提供保證，探索完整的商業(yè)化規(guī)模的操作范圍也不總是必須的，十分相似產(chǎn)品和工藝的先前可信的經(jīng)驗(yàn)也可加以考慮。此外，建議公司采用客觀方法（如統(tǒng)計(jì)圖表分析，只要是可行和有意義的），來實(shí)現(xiàn)充分的保證。大多數(shù)情況下，PQ將會有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外的測試以及更嚴(yán)格檢查的工藝性能。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進(jìn)行的更嚴(yán)格的審查，應(yīng)該貫穿于工藝核實(shí)的全過程。對于一些物料如樹脂柱或分子過濾介質(zhì)，可在多大程度上進(jìn)行重復(fù)

18、使用且對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響，可在相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室研究中進(jìn)行評估，其使用壽命應(yīng)該通過商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)的PQ方案進(jìn)行證實(shí)。使用PAT的生產(chǎn)工藝可以保證有一個(gè)不同的PQ辦法。這種工藝被設(shè)計(jì)成對中間物料的屬性進(jìn)行實(shí)時(shí)測定并及時(shí)控制回路來調(diào)整工藝，以便工藝保證所設(shè)計(jì)的輸出物料的質(zhì)量。該工藝設(shè)計(jì)與工藝確認(rèn)階段應(yīng)該聚焦于測量系統(tǒng)和控制回路。無論如何，目標(biāo)是一樣的：建立科學(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。c.性能確認(rèn)方案一個(gè)規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案在工藝驗(yàn)證的這個(gè)階段是必不可少的，建議該方案應(yīng)探討：生產(chǎn)條件，包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分（原材料）的投入。待收集的數(shù)據(jù)，以

19、及何時(shí)、怎樣對其進(jìn)行評估。每一個(gè)重要工藝步驟應(yīng)做的檢測（中間控制、放行和特性）以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以及取樣頻率。樣本數(shù)量應(yīng)足夠，以便提供充分的批內(nèi) 與批和批之間質(zhì)量統(tǒng)計(jì)的依據(jù)。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析之上。這個(gè)階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。工藝能始終生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下內(nèi)容：用于分析所有已采集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法的描述（例如用于定義批內(nèi)及批和批之間變異性的統(tǒng)計(jì)圖表分析法）。解決預(yù)期條件偏差的規(guī)定以及對不符合數(shù)據(jù)的處理。對于PQ項(xiàng)目而言，如果沒有證明文件和科學(xué)基礎(chǔ)上的判定，數(shù)據(jù)不應(yīng)被排除于進(jìn)

20、一步的考慮之外。設(shè)施的設(shè)計(jì)與公用系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)、人員培訓(xùn)與資質(zhì)以及物料（原材料與容器/密閉材料）來源的核實(shí)這些如果先前沒有完成的話。檢測工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗(yàn)證狀態(tài)。適當(dāng)部門與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。d.方案實(shí)施與報(bào)告方案只有經(jīng)過所有的適當(dāng)部門包括質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)后方可實(shí)施。偏離既定的方案，必須按照方案中既定的程序或規(guī)定進(jìn)行處理。這種偏離在實(shí)施前也必須經(jīng)過所有適當(dāng)?shù)牟块T以及質(zhì)量部門的批準(zhǔn)（§211.100）。必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)工藝與常規(guī)程序§§ 211.100（b）和211.110（a）條。PQ批號的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實(shí)施每

21、一步單元操作的人員來生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用系統(tǒng)（例如空氣處理和水凈化）、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)程序。方案完成后，記載和評估書面方案執(zhí)行情況的報(bào)告應(yīng)當(dāng)及時(shí)完成，該報(bào)告應(yīng)：討論并相互參照方案的各個(gè)方面。按照方案的規(guī)定，匯總所收集的數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。評價(jià)任何意料之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)。總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項(xiàng)，如偏差、異常檢測結(jié)果或其他的與工藝有效性相關(guān)的資料。充分、詳細(xì)地描述對現(xiàn)有程序與控制方法所采取的任何糾正行動或變更。明確地陳述結(jié)論，說明數(shù)據(jù)是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠受控狀態(tài)。否則，該報(bào)告應(yīng)闡明在能得出這樣一個(gè)結(jié)論前還應(yīng)

22、當(dāng)做些什么。該結(jié)論應(yīng)該建立在有證明文件的判定理由之上?？紤]到從設(shè)計(jì)階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的整個(gè)知識及信息的匯編，這種理由也是批準(zhǔn)該工藝并放行該驗(yàn)證批次產(chǎn)品所需的。包括所有適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。第三階段持續(xù)工藝核實(shí)：驗(yàn)證中第三階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)）。完成這個(gè)目標(biāo)至關(guān)重要的是要有一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)，用來探測與所設(shè)計(jì)工藝的非計(jì)劃性的偏離。恪守cGMP要求，尤其包括收集與評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，將可得到漂移模式的探測工藝。評估應(yīng)確定是否必須采取措施以防止工藝因漂移而失去控制§211.180（e）。必須建立一個(gè)持續(xù)的程序來收集和分

23、析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)§ 211.180（e）。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢統(tǒng)計(jì)并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行審核。所收集的信息應(yīng)該能夠證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過程中處于受控狀態(tài)。建議由統(tǒng)計(jì)專家或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價(jià)工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。程序中應(yīng)說明如何進(jìn)行趨勢分析和計(jì)算，還應(yīng)當(dāng)防止對單一事件以及不能探測工藝漂移的過度反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝的穩(wěn)定性與工藝能力。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)審核這些資料。如果做法得當(dāng)，這些努力能夠識別出工藝或產(chǎn)品的變異性，這些信息可

24、以用來警告生產(chǎn)企業(yè)對該工藝加以完善。好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動限度。當(dāng)然，某一工藝可能會遭遇到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探測到的或該工藝以前沒有暴露出來的。許多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計(jì)以及其他更多定性的方法，可用于探測變異，識別它，并確定其根本原因。建議生產(chǎn)企業(yè)使用一切可行的定量、統(tǒng)計(jì)的方法。詳細(xì)檢查批內(nèi)與批間的變異，以此作為一個(gè)全面的“持續(xù)工藝核實(shí)”項(xiàng)目的一部分。應(yīng)在工藝確認(rèn)階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評估顯著性的變異。一旦發(fā)現(xiàn)了變異，取樣或監(jiān)測應(yīng)當(dāng)調(diào)整至統(tǒng)計(jì)學(xué)上適當(dāng)?shù)?、有代表性的?/p>

25、平。工藝變異應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，取樣或監(jiān)測也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。變異也可通過及時(shí)評估缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、工藝偏差報(bào)告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良事件記錄發(fā)現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)生產(chǎn)線操作人員與質(zhì)量部門工作人員提供工藝性能的反饋信息。對操作者的錯(cuò)誤也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行追蹤，以便評估培訓(xùn)計(jì)劃的質(zhì)量，辨識操作者的執(zhí)行問題。查看潛在的批記錄、程序或工藝改進(jìn)，都將有助于減少操作者的錯(cuò)誤。質(zhì)量部門可定期與生產(chǎn)人員會面以便評估數(shù)據(jù)，討論可能的工藝趨勢或漂移，并協(xié)調(diào)對生產(chǎn)操作錯(cuò)誤的糾正或后續(xù)行動。本階段收集到的數(shù)據(jù)可以為工藝改進(jìn)和優(yōu)化提供思路，比如通過改變操作條件（范圍與控制點(diǎn)）、工藝控制、成分或中間物料特性，來改進(jìn)優(yōu)

26、化工藝。對于計(jì)劃變更的描述，變更的理由，實(shí)施計(jì)劃以及實(shí)施前質(zhì)量部門的批準(zhǔn)，都必須記錄在案（21CFR211.100）。基于其對產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，對其修改可能需要實(shí)施額外的工藝設(shè)計(jì)與工藝確認(rèn)活動。設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。一旦建立，該確認(rèn)狀態(tài)必須通過例行監(jiān)測、維護(hù)與校驗(yàn)程序和時(shí)間表來保持（21CFR第211部分之C與D）。這些數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，以確定是否需要重新確認(rèn)以及重新確認(rèn)的程度。維護(hù)和校驗(yàn)的頻率應(yīng)根據(jù)這些活動的反饋信息進(jìn)行調(diào)整。性能確認(rèn)批次的同步放行大多數(shù)情況下，PQ方案需要在產(chǎn)品商業(yè)化銷售之前完成。特殊情況下，PQ方案可以設(shè)計(jì)成在方案完成前來放行PQ的批次用于銷售。關(guān)于生產(chǎn)工藝的結(jié)論應(yīng)在方案完成并對數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評價(jià)后做出。FDA希望盡量少使用同步放行。同步放行可能適合于那些由于產(chǎn)品的有限性需求（如罕用藥