使用重組活化的第七凝血因子(rFVIIa)在第三級(jí)兒童醫(yī)學(xué)中

1、使用重組活化的第七凝血因子(rFVIIa)在第三級(jí)兒童醫(yī)學(xué)中心的全面回顧 高雄長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院 小兒血液腫瘤科 蕭志誠(chéng)醫(yī)師背景：重組活化的第七凝血因子是為了治療血友病合併抗體的患者而研發(fā)的一種血液凝固製劑，但陸續(xù)有不少的病例報(bào)告確立了它在非血友病患者的治療角色。然而，這些個(gè)案報(bào)告不能明確規(guī)範(fàn)重組活化第七凝血因子使用的適應(yīng)癥範(fàn)圍，因此我們統(tǒng)計(jì)我們醫(yī)院這六年中(2000-2005)使用重組活化第七凝血因子的臨床經(jīng)驗(yàn)。方法：在多倫多病童醫(yī)院，凡是使用重組活化第七凝血因子，都必須經(jīng)由輸血部門(mén)作電腦登錄，因此可由病人名單中得知當(dāng)時(shí)使用重組活化第七凝血因子的適應(yīng)癥及臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果：這六年中共有111人共使用了

2、7,016,400 ug的重組活化第七凝血因子，其中23人是先天性出血性疾病，包括10位血友病患者合併抗體，平均用量每人每天的用量為24945 ug，平均使用11天，最主要使用於肌肉骨骼出血、顱內(nèi)出血及開(kāi)刀前後的出血問(wèn)題；7位先天性第7因子缺乏癥，6位血小板功能異常者(5位Glanzmanns thrombathenia，1位Bernard Soulier Syndrome)。這23位病人重組活化第七凝血因子的總使用量占總量的79.9%.。而其餘88人無(wú)先天性出血性疾病，包括10位骨髓移植患者，皆因肝功能異常及INR延長(zhǎng)，而造成的腸胃道出血及手術(shù)出血，且對(duì)傳統(tǒng)血液製劑(platelets, f

3、resh frozen plasma, cryoprecipitate)治療無(wú)效者；13位血小板低下癥患者，其血小板低於2萬(wàn)，對(duì)輸血及免疫治療無(wú)效，而正在出血的病人；15位因猛爆性肝臟衰竭而必須做肝臟移植的病人，其中9位只於開(kāi)刀當(dāng)日給予，另6位使用於開(kāi)刀前後多日，最常者10天；37位病人是在做心肺繞道手術(shù)或ECMO當(dāng)日給予少量重組活化第七凝血因子；11位INR延長(zhǎng)(1.2<INR<3)對(duì)FFP或維他命K無(wú)效；1位原因不明的硬腦膜下出血，1位白血病兒童因antiphospholipid抗體而造成的APTT延長(zhǎng)，為了執(zhí)行脊髓鞘穿刺而給予；和1位Wilms 腫瘤合併後天性Von Will

4、ebrands疾病而造成的APTT延長(zhǎng)，為了執(zhí)行腎臟切片而給予?？傊?，這六年來(lái)每年重組活化第七凝血因子的用量，已經(jīng)增加了10倍。結(jié)論：血友病的病人因?yàn)樾瓒啻畏锤仓委?，因此使用了大量的重組活化第七凝血因子，而非血友病的病人雖然不常使用而且只用小劑量，但此部分的使用量顯然正大幅成長(zhǎng)之中，似乎已經(jīng)造成了不小的臨床及經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。 摘譯自Pediatr Blood Cancer 2008;50:101317.使用活化第七因子治療急性腦出血的效果及安全性成大醫(yī)院小兒血液腫瘤科鄭兆能摘譯腦出血是中風(fēng)的病人中最難治療的，先前同作者在2005年時(shí)，於NEJM發(fā)表了recombinant activated fac

5、tor VII (rFVIIa, Novoseven®)在腦出血病人的 Phase II的報(bào)告，結(jié)論是在腦出血後四小時(shí)內(nèi)給予Novoseven®可以侷限血塊變大的程度、減少死亡率、改善腦出血後90天的功能性預(yù)後，產(chǎn)生血栓的副作用稍微增加。這篇是延續(xù)的Phase III的臨床試驗(yàn)。研究方法：排除出血後昏迷指數(shù)就小於5分、預(yù)計(jì)24小時(shí)內(nèi)要手術(shù)清除血塊、以及有其他危險(xiǎn)因素存在或原本已有失能的病人；在自發(fā)性腦出血後4小時(shí)內(nèi)，隨機(jī)分配病人成三組，對(duì)照組、接受低劑量組(20ug/kg)及標(biāo)準(zhǔn)劑量組80ug/kg，研究測(cè)量的結(jié)果(end point)是90天後依照modified Ran

6、kin scale(分成6級(jí))的功能評(píng)估中死亡(第6級(jí))或嚴(yán)重失能(severe disability)(第5級(jí))的比率。血塊大小的變化是以發(fā)生出血時(shí)、24小時(shí)、72小時(shí)所做的電腦斷層檢查，利用特殊軟體所計(jì)算。結(jié)果：共收案841位病人，對(duì)照組(n=268)、低劑量組(n=276) 、標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n=297)，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的病人在血塊變大的程度明顯較低(三組平均血塊增加的體積分別是26%、18%、11%，p<0.001)；比起對(duì)照組，低劑量組血塊變大的程度少2.6ml、標(biāo)準(zhǔn)劑量組少3.8ml。不過(guò)，即使如此，出血後90天的死亡或嚴(yán)重失能的比率並無(wú)顯著差異。此外，發(fā)生血管栓塞副作用的比率三組

7、也都差不多；然而，動(dòng)脈栓塞的比率在標(biāo)準(zhǔn)劑量組比起對(duì)照組似乎較高(9% vs 4%, p=0.04)討論：這個(gè)Phase III的結(jié)果與Phase II的結(jié)果並不一致，作者探討可能的原因有隨機(jī)分配的三組病人並不平均、治療組的動(dòng)脈栓塞比率較高影響預(yù)後、有些年紀(jì)較大的病人是因其他原因的失能或死亡、以及整體的腦出血預(yù)後因照顧技術(shù)進(jìn)步在這次對(duì)照組改善很多(Rankin scale 4-6: 69% vs 46%)。其中在病人的不平均上，標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組中腦室內(nèi)出血比率佔(zhàn)41%(對(duì)照組是29%)，腦室出血是已知的預(yù)後不良因子，先前的研究也發(fā)現(xiàn)腦室出血會(huì)讓Novoseven®的效果大打折扣。結(jié)論：N

8、ovoseven®可以侷限血塊變大的程度但是無(wú)法減低死亡或嚴(yán)重失能的比率。然而，是否在某些特定腦出血(subgroup)的病人有臨床上的效果，仍值得進(jìn)一步研究。摘譯自N Eng J Med 2008;358:2127-37.兒童再生不良性貧血之cyclosporin A反應(yīng)及依賴性: 一多醫(yī)學(xué)中心回溯性研究及長(zhǎng)期觀察追蹤臺(tái)中榮民總醫(yī)院 兒童醫(yī)學(xué)部 小兒血液腫瘤科 吳孟哲 張德高 目的 免疫抑制治療 (Immunosuppressive therapy, IST) 使用抗胸腺球蛋白 (ATG) 及cyclosporin A (CyA) 是兒童再生不良性貧血缺乏HLA吻合捐贈(zèng)者之標(biāo)準(zhǔn)治療

9、。五年存活率可達(dá)超過(guò)80%，然而反應(yīng)往往有1520%是有藥物依賴性 (CyA dependence)。 設(shè)計(jì)與方法從1991年1月至1999年12月， 42位接受免疫抑制治療 (IST) 之再生不良性貧血孩童收案進(jìn)入本研究。他們的資料經(jīng)詳細(xì)分析，且針對(duì)藥物依賴性 (CyA dependence)之發(fā)生率，CyA和G-CSF減量之速度，以及藥物累積劑量對(duì)後續(xù)產(chǎn)生MDS/AML之影響，做詳盡分析。結(jié)果整體十年存活率達(dá)83%。藥物依賴性 (CyA dependence) 在免疫抑制治療 (IST)有反應(yīng)者中佔(zhàn)了18%。十年可停用CyA之機(jī)率為60.5%；CyA緩慢減量 (slow CyA taper

10、ing schedule) 用於84%病童；十年之累積復(fù)發(fā)率為16%。復(fù)發(fā)之危險(xiǎn)與快速停用CyA (rapid CyA tapering) 有關(guān)：60% v.s. 緩慢減量組 (slow CyA tapering group) 僅7.6%, p = 0.001. MDS/AML之十年累積發(fā)生率為8%，且與G-CSF累積劑量及二次免疫抑制治療 (second IST) 有顯著關(guān)聯(lián)性。結(jié)論這個(gè)長(zhǎng)期追蹤研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制治療 (IST) 使用CyA緩慢減量 (slow CyA tapering schedule) 是一有效治療，且使用CyA緩慢減量者其復(fù)發(fā)率較低。摘譯自Br J Haematol 20

11、08;140:197-205Mechanism of and obstacle to iron cardiomyopathy in thalassemia地中海型貧血鐵沈積造成心肌病變的機(jī)轉(zhuǎn)及過(guò)程中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)附設(shè)醫(yī)院兒童血液腫瘤科 巫康熙1. 導(dǎo)論1) 地中海型貧血：掌管甲型或乙型血紅素的基因出現(xiàn)突變?cè)斐傻囊环N血液性疾病。2) 嚴(yán)重的地中海型貧血：常會(huì)造成鐵質(zhì)的過(guò)度堆積，造成組織病變，甚至造成心肌病變。3) 長(zhǎng)期輸血：也會(huì)造成心肌細(xì)胞的鐵質(zhì)過(guò)度堆積，進(jìn)而造成腔室擴(kuò)大，減少心肌收縮力，甚至出現(xiàn)心律不整。4) 因此，早期的心肌病變偵測(cè)非常重要。2. 介紹1) 乙型地中海型貧血是一種血紅素有缺陷的血

12、液疾病，患者常須接受長(zhǎng)期的輸血治療。2) 長(zhǎng)期輸血的副作用，會(huì)使鐵質(zhì)過(guò)度堆積在內(nèi)分泌組織、肝臟組織以及心肌細(xì)胞。3) 為了清除過(guò)多的鐵質(zhì)堆積，患者會(huì)另外接受螯合劑治療，可以延長(zhǎng)生命和生活品質(zhì)，然而螯合劑會(huì)有心毒性。4) 傳統(tǒng)的心肌功能偵測(cè)包含心電圖、Holter偵測(cè)、心臟超音波等，然而對(duì)於心肌鐵質(zhì)堆積的偵測(cè)效果並不理想。5) 現(xiàn)在，連續(xù)的continuous deferoxamine (DFO)注射、口服deferiprone (L1)、或是兩者的結(jié)合，已被證實(shí)可以有效的保存改善開(kāi)始衰竭的心臟。3. 鐵質(zhì)堆積心肌病變的病生理學(xué)3.1重型地中海型貧血患者的正常心肌生理l 因?yàn)殚L(zhǎng)期處?kù)遁p微的慢性貧

13、血狀態(tài)，患者的生理代償提高心輸出量，長(zhǎng)期下來(lái)造成腔室擴(kuò)大及心肌肥大。l 在提高心輸出量同時(shí)，為了維持平均血壓在正常範(fàn)圍內(nèi)，身體須代償降低血管阻力，因而使週邊血管擴(kuò)張。l 然而，因?yàn)槁载氀霈F(xiàn)的身體代償並不一定一直有效，有些患者長(zhǎng)期下來(lái)會(huì)出現(xiàn)左邊心臟的衰竭、運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難、咳嗽、疲倦、肺濕鑼音、以及心臟出現(xiàn)奔馬雜音。l 輸血目的在於增加正常有作用的血紅素濃度。3.2 鐵質(zhì)沉澱的病理學(xué) :l 在心臟裡，鐵會(huì)以3個(gè)形式存在：labile cellular iron、ferritin 和hemosiderin。 l 而其中l(wèi)abile cellular iron毒性最強(qiáng)，labile cellula

14、r iron會(huì)先形成自由基造成損傷，進(jìn)而減弱在細(xì)胞膜和粒線體上進(jìn)行的呼吸功能，最後造成心肌收縮力的減弱和慢性心臟衰竭的形成。labile cellular iron過(guò)量後的組織學(xué)特徵：出現(xiàn)肥大肌肉細(xì)胞和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的棕色粒狀沉澱。l Ferritin和hemosiderin被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的lysosomes裡。當(dāng)鐵質(zhì)過(guò)量時(shí)，透過(guò)Haber-Weiss reaction產(chǎn)生氫氧根，進(jìn)而發(fā)生類(lèi)似自由基一樣的傷害。Ferritin和hemosiderin過(guò)量後的組織學(xué)特徵 (1)在心肌內(nèi)的subepicardial層出現(xiàn)鏽棕色的染色。(2)沒(méi)有發(fā)炎狀況下出現(xiàn)中度到重度的纖維化(3)電子顯微鏡顯示：肌纖維

15、之間出現(xiàn)含鐵顆粒。l Ferritin和hemosiderin病理變化 心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷、心肌的肥大、心臟腔室擴(kuò)大、心包膜積水、病灶的心肌的變性。l 鐵質(zhì)過(guò)量會(huì)出現(xiàn)的其他癥狀包括慢性肺動(dòng)脈高壓、右心室異常、冠狀動(dòng)脈浸潤(rùn)、心包膜炎、瓣膜疾病。3.3 氧化損傷和non-transferrin-bound-iron結(jié)合 iron-mediated造成的心臟毒性。l 一般生理狀況： 一氧化氮進(jìn)入的紅血球，並與血紅素裡對(duì)血鐵質(zhì)結(jié)合 à 接著轉(zhuǎn)換到93 cysteine的- chainà 需要時(shí)一氧化氮?jiǎng)t從紅血球細(xì)胞膜釋放出來(lái) à 使得血管舒張。 l 地中海型貧血病人：在

16、地中海型貧血內(nèi)，cysteine 93中的- chain會(huì)被氧化，造成一氧化氮的釋放被抑制，進(jìn)而造成肺高壓。l -地中海型貧血中，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鐵離子的增加 à 鐵的貯存和運(yùn)送蛋白質(zhì)飽和，並出現(xiàn)自由鐵離子池 à 心肌對(duì)於進(jìn)行氧化還原的鐵以及伴隨產(chǎn)生的氫氧根十分敏感，受到損傷之後à 造成肌肉細(xì)胞死，鐵中介的氧化所造成的壓力引起脂肪過(guò)氧化反應(yīng)， 造成粒線體傷害，膜的破壞與功能損傷。l 鐵攝取主要透過(guò)non-transferrin-bound-iron(NTBI)的攝取。 (1) NTBI在細(xì)胞質(zhì)催化氧化反應(yīng) à 導(dǎo)致氧化產(chǎn)物的累積。 (2) 組織培養(yǎng)中，ferri

17、c和 ferrous ion的被吸收 à 在細(xì)胞培養(yǎng)中，NTBI的攝取相當(dāng)迅速。 à 當(dāng)肌肉細(xì)胞暴露在鐵之後，鐵攝取比率會(huì)急速性增加 à 鐵質(zhì)攝取是一個(gè)正回饋機(jī)制。l NTBI 濃度顯然與鐵傳遞蛋白的飽和和肝的緩衝能力有關(guān)。某些疾病，例如能減弱肝功能的肝硬變，也會(huì)增加病患的額外肝鐵沉澱的可能。l 慢性暴露在低濃度的NTBI可能引起心臟鐵質(zhì)過(guò)量。(1) DFO治療 壓抑labile iron 的濃度(2) 口服的L1 處理增加細(xì)胞質(zhì)中NTBI的濃度，消除labile plasma iron (LPI)， 並使的細(xì)胞質(zhì)中的Ll-chelated，不進(jìn)行氧化還原反應(yīng)。(

18、3) 在進(jìn)入肌肉細(xì)胞時(shí)， NTBI利用ferritin 迅速緩沖，這能限制它引起氧化還原損傷 或者參與其他破壞細(xì)胞的反應(yīng)。在數(shù)小時(shí)內(nèi)，ferritin-iron結(jié)合物可在長(zhǎng)期儲(chǔ)存 的siderosomes裡出現(xiàn)。l 以MRI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期儲(chǔ)存的鐵是以沉澱狀態(tài)存在，而不是以活性狀態(tài)的鐵存在。 所以儘管心臟有大量的鐵質(zhì)沉澱，這可以解釋?zhuān)皇颤N某些人有大量鐵質(zhì)沉積卻觀察不到明顯的心臟癥狀。l 緩沖系統(tǒng)的緩衝能力有限因?yàn)橥高^(guò)細(xì)胞內(nèi)自由鐵的濃度增加會(huì)造成n 因氧化還原反應(yīng)造成損壞n 基因變化n 直接與鐵離子通道相互作用。n 鐵透過(guò)Haber-Weiss reaction催化自由基的生產(chǎn)，在細(xì)胞引起氧化的

19、膜損害。n siderosomes 的架構(gòu)變脆弱； 這會(huì)引起正回饋系統(tǒng)。n 粒線體的膜受到氧化磷酸化的破壞。n 使心肌擴(kuò)大l 增加肌肉細(xì)胞內(nèi)鐵濃度(1)肌肉細(xì)胞抑制纖維母細(xì)胞過(guò)度發(fā)展的系統(tǒng)被破壞，形成由鐵質(zhì)引起的心臟的纖維病變(2)鐵過(guò)量導(dǎo)致心律失常和被減少的心臟的功能l 心律失常和心臟的機(jī)能準(zhǔn)許使用積極治療的螯合物。持續(xù)使用DFO是用于治療free iron?？墒剐呐K的癥狀在周或者月內(nèi)趨于穩(wěn)定。不過(guò)，需要復(fù)原則仍需持續(xù)治療多年。l MRI 顯示心臟的鐵質(zhì)消除的速度是肝臟鐵質(zhì)消除速度的六分之。高的肝臟鐵質(zhì)濃度可能反映出心臟鐵質(zhì)過(guò)量的危險(xiǎn)性。4. 早期偵側(cè)鐵有關(guān)的心肌病變l 心臟狀況(Cardi

20、ac status)n 過(guò)去病史Past historyn 心衰竭的功能性分級(jí)Functional class of heart failuren 疾病進(jìn)展的程度Rate of disease progressionn 心肌功能喪失的程度Severity of myocardial dysfunctionl 傳統(tǒng)的早期偵測(cè)(traditional early detection)n LV rest/stress radionucleide ventriculography à myocardial dysfunction.n Liver biopsy à the iron

21、load and related cardiac risk. l 早期偵測(cè)的新方法(new early detection)n 然而，大多數(shù)TM病人覺(jué)得之前的方法太麻煩了n 需要一個(gè)非侵襲性的又準(zhǔn)確的方法來(lái)做危險(xiǎn)性評(píng)估因此發(fā)展出心血管的MRI T2*這項(xiàng)技術(shù)n MRI T2可偵測(cè)出心臟的含鐵過(guò)量( cardial iron overload (quantility)n MRI T2 得出的數(shù)值與心室唧出率成反比，但與肝內(nèi)的鐵或ferritin的含量高低沒(méi)關(guān)(inversely correlated with left ventricular ejection fraction ,but not

22、 with the liver iron or levels.)n 嚴(yán)重的心肌鐵過(guò)量時(shí)，有些肝臟的含鐵量卻沒(méi)有很多 à 所以心肌鐵過(guò)量是否為鐵過(guò)量的最後時(shí)期表現(xiàn)仍然受到爭(zhēng)議。n 心肌功能大略都正常，直到鐵引起的心肌病變晚期。n 肝臟的含鐵量是全身鐵儲(chǔ)量的好指標(biāo)，所以太高的話可預(yù)期會(huì)有心肌的危險(xiǎn)。l 偵測(cè)肝的含鐵量 (Detect liver iron)n 傳統(tǒng)方式 (Traditional) ：1) 組織切片biopsy 2) 使用superconducting quantum interference device(SQUID)n 新發(fā)展： MRI T2*l MRI 在TM的角色n

23、 鐵的存在會(huì)減低MRI 相關(guān)的參數(shù)T2 and T2*，所以在 TM的病人，其心肌的T2 and T2*訊號(hào)都會(huì)減弱。n MRI 可用來(lái)偵測(cè)心臟也用來(lái)偵測(cè)肝臟的鐵含量n 肝的含鐵量以前也用來(lái)做為心臟含鐵量的指標(biāo) (the liver iron level has been used as a surrogate for the cardiac iron level)l TDEn 另一項(xiàng)偵測(cè)早期的鐵相關(guān)心肌病變的工具。n 用來(lái)偵測(cè)區(qū)域性心肌壁活動(dòng)的異常，即使大致上心室收縮功能仍保留時(shí)。(is used to detect regional abnormalities in the myocard

24、ial wall motion when the global ventricular systolic function is preserved )5. 地中海型貧血併發(fā)慢性心臟衰竭的治療門(mén)徑5.1去代償性慢性心臟衰竭l 除了廣泛的使用環(huán)形螫合作用治療可以增加存活率，還有好好的處理貧血和使用血管收縮素轉(zhuǎn)化脢抑制劑也可以。l 少部份頑固型心肌病變可以藉由給予增強(qiáng)型的環(huán)形螫合作用治療來(lái)使其逆轉(zhuǎn)。l 貝他型地中海型貧血的主要死因是離子泵浦衰竭。l 地中海型貧血病患如果有出現(xiàn)慢性心臟衰竭的證侯和癥狀的話，應(yīng)該要收住院並給予嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。l 應(yīng)該要給予廣泛的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括動(dòng)脈血液氣體分析(ABG),

25、 內(nèi)分泌概況, 和肝臟、腎臟功能檢查。此外，胸部光、心電圖、多譜勒儀內(nèi)室靜心臟造影、核磁共振也是可以納入考量的。l 併發(fā)癥：併發(fā)癥必須要辨認(rèn)並予以治療，譬如：心率失常, 血液容量超載還予以輸血、傳染、嚴(yán)重的貧血。n 增強(qiáng)的鐵螯合作用療法療程，包括密集的靜脈DFO注射和口服鋰劑，對(duì)於無(wú)癥狀的高危險(xiǎn)性病患及心藏衰竭病人來(lái)說(shuō)是極端重要的。n 肺高壓n 肝功能失能導(dǎo)致低白蛋白血癥n 伴隨低白蛋白血癥的慢性心臟衰竭病患和慢性心臟衰竭病患給愈強(qiáng)力利尿治療仍是維持低腎流速的病患是急性腎衰竭的高危險(xiǎn)因子。n 第二型血管張力素的受器抑制劑可以作為的替代或是支持血管收縮素轉(zhuǎn)化脢的治療。n 有癥狀的病患必須要依據(jù)癥

26、狀給予利尿劑跟洋地黃糖甘作為治療。代償作用的病人給予貝他抑制劑是必須的。5.2 代償性慢性心臟衰竭l 急性期心臟鐵超載的倖存病患應(yīng)該要持續(xù)給予治療。l 一般臨床檢查、內(nèi)視鏡心臟攝影, 和核磁共振的T2 *模式，應(yīng)該指導(dǎo)後續(xù)的治療，包含與心臟病藥物和貝他抑制劑或螯合作用。l 乙型的地中海型貧血是有較高的惡性危險(xiǎn)性。l 在化療合併給予鐵媒介的毒物藥物的治療期間，螯合作用應(yīng)該予以增強(qiáng)。6. 結(jié)論l 輸血及螯合劑治療可以延長(zhǎng)重型地中海型貧血患者的生命。過(guò)去重型地中海型貧血患者約在10歲時(shí)出現(xiàn)心臟衰竭，因?yàn)檫m當(dāng)?shù)闹委熜呐K衰竭延長(zhǎng)至3040歲時(shí)才出現(xiàn)。l 心臟細(xì)胞鐵質(zhì)的過(guò)度堆積，對(duì)心肌功能會(huì)產(chǎn)生很大的損害

27、。可以藉由MRI T2*來(lái)偵測(cè)。l 口服L1和注射DFO已被證實(shí)在心肌保護(hù)上有重要的角色。7. 未來(lái)展望l 希望未來(lái)可以發(fā)展出同種異質(zhì)組織幹細(xì)胞移植，直接由基因來(lái)治療地中海型貧血。摘譯自Frontiers in Bioscience 2008;13:5975-87.Thalassemia近年有關(guān)臨床照護(hù)及併發(fā)癥的報(bào)告Update on Thalassemia: Clinical Care and Complications中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)附設(shè)醫(yī)院兒童血液腫瘤科 巫康熙、彭慶添簡(jiǎn)介：-thalassemia的原名為Cooley式貧血。這是因?yàn)?952 Cooley醫(yī)生在Detroit初次發(fā)表這種遺傳

28、性血液疾病。不過(guò)根據(jù)推測(cè)，thalassemia最先是在美國(guó)被診斷而不是在其最高好發(fā)區(qū)-Mediterranean，因?yàn)槠浒Y狀常因?yàn)楫?dāng)?shù)豰alaria的普及流行而影響了thalassemia的表現(xiàn)，如溶血、貧血及脾臟變大也是malaria常見(jiàn)的表現(xiàn)，所以常被誤診。目前已有許多研究顯示，大多數(shù)種類(lèi)的遺傳性貧血癥是由於globin gene loci 及chromosomes 16、11的突變進(jìn)而影響及-globin protein的產(chǎn)生。而thalassemia的分類(lèi)亦是根據(jù)其被影響的globin 鏈或特定異常的Hb產(chǎn)生來(lái)命名。所以，-globin gene的突變將造成型thalassemia，

29、而相反的-globin gene的突變將造成型thalassemia。除此之外，thalassemia也會(huì)因由其臨床的嚴(yán)重度（與顯性有關(guān)）而加以區(qū)別。Thalassemia major（重度地中海型貧血，TM）指的是其病患在一年內(nèi)需要超過(guò)8次以上的輸血。中度地中海貧血(Thalassemia intermedia，TI )是指不需要輸血，或是不需要經(jīng)常輸血的狀況。輕微地中海貧血(Thalassemia trait)是個(gè)體基因突變的帶原者 ; 這類(lèi)病人會(huì)有低血色素癥和小血球癥，可是部分人會(huì)有輕微的貧血癥狀,部份人根本沒(méi)有貧血的癥狀。 沒(méi)接受治療的重度地中海貧血(Thalassemia Major

30、,TM)患者一般會(huì)在幾年內(nèi)死亡。不僅如此，重度地中海貧血和嚴(yán)重的中度地中海貧血會(huì)影響幾乎所有的器官系統(tǒng)而產(chǎn)生致命性。無(wú)論如何，早期診斷合併我們對(duì)這個(gè)疾病造成各種器官副作用有更深入的了解,再加上治療方面的提升，已經(jīng)讓許多擁有重度地中海貧血的病患可以順利的生活一直到成人。治療原則I、骨髓移植：在1982年，Thomas 報(bào)導(dǎo)第一例成功以骨髓移植治療B型地中海型貧血後(62)，幾間醫(yī)學(xué)中心亦跟進(jìn)並將此開(kāi)發(fā)成更可靠的治療方法(63-65)。而義大利的Lucarelli及其夥伴發(fā)表了最大規(guī)模的B-thalassemia骨髓移植案例(65)。早前他們?cè)鴪?bào)導(dǎo)過(guò)，在年紀(jì)較大的thalassemia病患中，對(duì)於

31、有肝臟腫大、肝纖維化及缺乏移植前排鐵治療的骨髓移植病患，僅有53%的存活率(65)。在最近的研究數(shù)據(jù)中，即便是高危險(xiǎn)thalassemia 移植族群，亦已表現(xiàn)出明顯的進(jìn)展(66)。近年的來(lái)，曾有33個(gè)小兒thalassemia病患進(jìn)行骨髓移植，其存活率高達(dá)93%，而移植排斥的比率從先前的30%降到8%(66)。成人患者近年來(lái)也跟進(jìn)這項(xiàng)骨髓移植的方案，並成功在存活率上由62%提升至67%，而移植相關(guān)的死亡率也明顯的從37%降至27%。在可信的研究報(bào)告中顯示，骨髓移植可以有效的治療那些擁有兄弟姐妹HLA配對(duì)成功的thalassemia病患上(67-69)，不過(guò)必須是沒(méi)有肝臟疾病并在移植前規(guī)則的進(jìn)行

32、排鐵治療。不過(guò)，對(duì)於那些成功使用非血緣性的同類(lèi)異體骨髓移植的患者，慢性的移植物對(duì)抗宿主疾病依然是造成日後併發(fā)癥的主要問(wèn)題。最近已有對(duì)HLA相配的骨髓移植捐贈(zèng)者設(shè)上實(shí)用性的限制，因?yàn)閿?shù)據(jù)顯示在四個(gè)有血緣關(guān)係的兄弟姐妹中，只有一位是完全配對(duì)的HLA。在未來(lái)的發(fā)展中，將會(huì)朝向解決移植物對(duì)抗宿主疾病及研展骨髓移植的技術(shù)以便在未來(lái)可以擴(kuò)大有潛力的捐贈(zèng)族群。在臍帶血幹細(xì)胞及非親屬捐贈(zèng)者的研究上，提升了可骨髓移植的病患數(shù)量(70-72)。II、基因治療：近年來(lái)，許多血液上及其他疾病上使用基因治療的研究正在如火如荼的以murine及primate的模式進(jìn)行(73-74)。不過(guò)，對(duì)於可以成功的在人體上使用尚有許

33、多障礙需要克服，包括改進(jìn)基因輸送後的有效性、調(diào)節(jié)並證實(shí)導(dǎo)入基因的表現(xiàn)及將基因打入非腫瘤的區(qū)域。雖然基因治療是目前很活耀的研究，但是上述的障礙造成在thalassemia及sickle anemia的運(yùn)用上有一定的困難。但是，對(duì)於在人體上的運(yùn)用首要條件還是將globin gene輸入造血幹細(xì)胞(75)。目前在法國(guó)已有初步對(duì)於thalassemia及sickle cell病患phase I的人類(lèi)基因治療試驗(yàn)，不過(guò)臨床上的數(shù)據(jù)暫未知曉。摘譯自Pediatr Clin N Am 2008;55:447-60.再生不良性貧血病童以免疫抑制療法治療的結(jié)果馬偕紀(jì)念醫(yī)院 小兒血液腫瘤科 侯人尹醫(yī)師/劉希哲醫(yī)師

34、目的再生不良性貧血的病童，如果沒(méi)有組織抗原相合的兄弟姐妹可進(jìn)行幹細(xì)胞移植的話，就必須考慮免疫抑制療法。這篇研究的目的是：評(píng)估再生不良性貧血的病童使用免疫抑制療法的成效。病患與治療方式本文為一回溯性觀察研究報(bào)告。收集及分析自1984年至2004年間在加拿大多倫多The Hospital for Sick Children，其再生不良性貧血病童的就醫(yī)資料。嚴(yán)重型（severe）再生不良性貧血的定義為：骨髓細(xì)胞密度小於25%，且血液學(xué)的變化至少符合下列條件其中2項(xiàng)：中性球小於500/L、血小板小於20,000/L、網(wǎng)狀紅血球小於20,000/L。非常嚴(yán)重型（very severe）的再生不良性貧血除

35、了必須符合嚴(yán)重型的條件外，中性球必須小於200/L。中等度（moderate）的再生不良性貧血定義為：低細(xì)胞密度的骨髓且血液學(xué)的變化至少符合下列條件其中2項(xiàng)：中性球小於1,000/L、血小板小於50,000/L、網(wǎng)狀紅血球小於60,000/L。肝炎相關(guān)的再生不良性貧血的定義為：發(fā)病時(shí)或發(fā)病後6個(gè)月內(nèi)血清轉(zhuǎn)胺脢（ALT）超過(guò)正常值上限的5倍以上。這些病童接受了抗胸腺蛋白（horse-derived ATG，hATG）160mg/kg 4天，靜脈注射或口服的類(lèi)固醇（methylprednisolone或prednisone 2mg/kg/day）先予4至7天，接著兩週慢慢減藥以預(yù)防serum si

36、ckness的發(fā)生。環(huán)孢黴素（cyclosporine）以口服或靜脈注射的方式自治療第1天開(kāi)始給予，並維持血清藥物濃度在150200ng/ml。病童出現(xiàn)感染或者中性球數(shù)目小於200/L時(shí)，給予顆粒球刺激因子（G-CSF）510g/kg/day。3個(gè)月後反應(yīng)不佳或復(fù)發(fā)者則給予第2次的hATG或改用rabbit-derived ATG（rATG）。對(duì)於治療反應(yīng)的定義如下。完全反應(yīng)（complete response）的定義：血紅素達(dá)到該年紀(jì)的正常值，血小板大於100,000/L，且中性球數(shù)目大於1,500/L。部份反應(yīng)（partial response）的定義：病童不需要輸血，網(wǎng)狀紅血球數(shù)目大於3

37、0,000/L，血小板數(shù)目大於30,000/L，中性球數(shù)目超過(guò)500/L。結(jié)果共有42個(gè)病童（包括24個(gè)男孩和18個(gè)女孩）接受了免疫抑制療法；其中11個(gè)（26%）病童曾給予G-CSF（5天18個(gè)月）。診斷時(shí)年齡的中位數(shù)是8.5歲（range 1.417.3歲）。再生不良性貧血疾病嚴(yán)重程度為：非常嚴(yán)重型佔(zhàn)19%，嚴(yán)重型佔(zhàn)69%，以及中等度佔(zhàn)12%。9位（21%）病童診斷為肝炎相關(guān)的再生不良性貧血。對(duì)於治療的反應(yīng)：26個(gè)（62%）病童有完全反應(yīng)，8個(gè)（19%）有部份反應(yīng)，8個(gè)（19%）沒(méi)有反應(yīng)。達(dá)到完全反應(yīng)的時(shí)間介於132個(gè)月，中位數(shù)為6.5個(gè)月。使用環(huán)孢黴素治療的時(shí)間介於350個(gè)月，中位數(shù)為13

38、個(gè)月。所有病童都沒(méi)有發(fā)生陣發(fā)性夜間血紅素尿癥。27個(gè)病童（64%）只接受1次的hATG，其中1位中等度再生不良性貧血的病童，只接受hATG和類(lèi)固醇而沒(méi)有環(huán)孢黴素就達(dá)到完全反應(yīng)。另外15個(gè)病童接受2次ATG的治療，其中有8個(gè)病童接受2次hATG，7個(gè)病童各接受1次hATG以及rATG的治療；在這15個(gè)病童中，有5位完全反應(yīng)，7位部分反應(yīng)，3位無(wú)反應(yīng)。有2位病童在最初使用hATG、環(huán)孢黴素、類(lèi)固醇得到完全反應(yīng)後，於停止環(huán)孢黴素治療後復(fù)發(fā)，他們接受第2次的hATG療程並加上環(huán)孢黴素，治療的效果都是部份反應(yīng)。有9個(gè)病童為肝炎相關(guān)的再生不良性貧血。他們的A型、B型、C型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和小

39、病毒(Parvovirus)的血清學(xué)檢查都是陰性。HSV1、HSV2、VZV、HHV6、HHV7病毒的PCR檢查也是陰性。4個(gè)病童接受肝臟切片的檢查顯示肝臟大部份壞死且無(wú)法找出明確的原因。5個(gè)病童只接受1次免疫抑制療法，其中4人達(dá)到完全反應(yīng)且都存活下來(lái)；另1位病童對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，最後死於肺部黴菌感染引起的呼吸衰竭。2個(gè)病童因?qū)Φ?次的治療無(wú)反應(yīng)而接受第2次的免疫抑制療法，其中1位有做肝臟移植，他們都得到完全反應(yīng)且存活。其餘2個(gè)病童一開(kāi)始就因猛爆性肝衰竭而進(jìn)行肝臟移植，他們接受2次免疫抑制療法與G-CSF的治療後得到部分反應(yīng)，但最終進(jìn)展成myelodysplastic syndrome（MDS）而

40、死亡。在33個(gè)存活的病童中有5個(gè)（15%）在環(huán)孢黴素停止後仍有顯著的高血壓。這5位病童環(huán)孢黴素使用時(shí)間為8至37個(gè)月，環(huán)孢黴素停止後持續(xù)高血壓的時(shí)間為19至207個(gè)月。只有一位病童有使用降高血壓的藥物。病童追蹤時(shí)間的中位數(shù)為53.3個(gè)月（range 3244月）。共有9個(gè)（21%）病童死亡，其中7個(gè)對(duì)免疫抑制療法沒(méi)有反應(yīng)，另外兩個(gè)為部分反應(yīng)。追蹤至53.3個(gè)月時(shí)有33個(gè)病童（79%）存活。32個(gè)（76%）病童可以不依賴輸血而存活，1個(gè)（2%）病童需靠輸血才能存活。1位對(duì)治療沒(méi)反應(yīng)的病童在疾病診斷之後靠支持性療法仍活了40個(gè)月。依照Kaplan-Meier方法分析五年存活率為67.5%。結(jié)論這個(gè)

41、研究顯示了免疫抑制療法對(duì)於再生不良性貧血的病童確實(shí)有治療效果，不過(guò)成績(jī)還是比兄弟姐妹間的幹細(xì)胞移植來(lái)得差。高血壓與MDS是較晚期的併發(fā)癥。所以仍需要長(zhǎng)期的追蹤，較大規(guī)模以及前瞻性的研究進(jìn)一步評(píng)估晚期併發(fā)癥與危險(xiǎn)因子。摘譯自Pediatr Blood Cancer 2008;50:527.歐洲骨髓移植學(xué)會(huì)討論有關(guān)再生不良性貧血（AA）的現(xiàn)況其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)臺(tái)北榮民總醫(yī)院骨髓移植病房陳郁欣（1）簡(jiǎn)介：AA是一種會(huì)讓生命受到威脅的疾病，在週邊血液中或骨髓中可發(fā)現(xiàn)有血球減少或全血球減少的清況。病理生理學(xué)方面：無(wú)法完整敘述其差異處，可能是早期造血或前驅(qū)細(xì)胞的減少或細(xì)胞的快速凋零。（2）治療：目標(biāo)：改善PB的數(shù)量讓病患不再仰賴輸血或是有被感染的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果：在實(shí)行HSCT（造血幹細(xì)胞移植）和IS（免疫抑制）的療程一段時(shí)間後有相當(dāng)?shù)母纳啤／煶踢x擇有以下條件1. HLA MATCH的同胞兄弟姐妹2. 病患的年齡3. 疾病的嚴(yán)重度（2.2）施行