使用重組活化的第七凝血因子(rFVIIa)在第三級兒童醫(yī)學中

1、使用重組活化的第七凝血因子(rFVIIa)在第三級兒童醫(yī)學中心的全面回顧 高雄長庚紀念醫(yī)院 小兒血液腫瘤科 蕭志誠醫(yī)師背景：重組活化的第七凝血因子是為了治療血友病合併抗體的患者而研發(fā)的一種血液凝固製劑，但陸續(xù)有不少的病例報告確立了它在非血友病患者的治療角色。然而，這些個案報告不能明確規(guī)範重組活化第七凝血因子使用的適應癥範圍，因此我們統(tǒng)計我們醫(yī)院這六年中(2000-2005)使用重組活化第七凝血因子的臨床經(jīng)驗。方法：在多倫多病童醫(yī)院，凡是使用重組活化第七凝血因子，都必須經(jīng)由輸血部門作電腦登錄，因此可由病人名單中得知當時使用重組活化第七凝血因子的適應癥及臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果：這六年中共有111人共使用了

2、7,016,400 ug的重組活化第七凝血因子，其中23人是先天性出血性疾病，包括10位血友病患者合併抗體，平均用量每人每天的用量為24945 ug，平均使用11天，最主要使用於肌肉骨骼出血、顱內(nèi)出血及開刀前後的出血問題；7位先天性第7因子缺乏癥，6位血小板功能異常者(5位Glanzmanns thrombathenia，1位Bernard Soulier Syndrome)。這23位病人重組活化第七凝血因子的總使用量占總量的79.9%.。而其餘88人無先天性出血性疾病，包括10位骨髓移植患者，皆因肝功能異常及INR延長，而造成的腸胃道出血及手術(shù)出血，且對傳統(tǒng)血液製劑(platelets, f

3、resh frozen plasma, cryoprecipitate)治療無效者；13位血小板低下癥患者，其血小板低於2萬，對輸血及免疫治療無效，而正在出血的病人；15位因猛爆性肝臟衰竭而必須做肝臟移植的病人，其中9位只於開刀當日給予，另6位使用於開刀前後多日，最常者10天；37位病人是在做心肺繞道手術(shù)或ECMO當日給予少量重組活化第七凝血因子；11位INR延長(1.2<INR<3)對FFP或維他命K無效；1位原因不明的硬腦膜下出血，1位白血病兒童因antiphospholipid抗體而造成的APTT延長，為了執(zhí)行脊髓鞘穿刺而給予；和1位Wilms 腫瘤合併後天性Von Will

4、ebrands疾病而造成的APTT延長，為了執(zhí)行腎臟切片而給予?？傊@六年來每年重組活化第七凝血因子的用量，已經(jīng)增加了10倍。結(jié)論：血友病的病人因為需多次反覆治療，因此使用了大量的重組活化第七凝血因子，而非血友病的病人雖然不常使用而且只用小劑量，但此部分的使用量顯然正大幅成長之中，似乎已經(jīng)造成了不小的臨床及經(jīng)濟問題。 摘譯自Pediatr Blood Cancer 2008;50:101317.使用活化第七因子治療急性腦出血的效果及安全性成大醫(yī)院小兒血液腫瘤科鄭兆能摘譯腦出血是中風的病人中最難治療的，先前同作者在2005年時，於NEJM發(fā)表了recombinant activated fac

5、tor VII (rFVIIa, Novoseven®)在腦出血病人的 Phase II的報告，結(jié)論是在腦出血後四小時內(nèi)給予Novoseven®可以侷限血塊變大的程度、減少死亡率、改善腦出血後90天的功能性預後，產(chǎn)生血栓的副作用稍微增加。這篇是延續(xù)的Phase III的臨床試驗。研究方法：排除出血後昏迷指數(shù)就小於5分、預計24小時內(nèi)要手術(shù)清除血塊、以及有其他危險因素存在或原本已有失能的病人；在自發(fā)性腦出血後4小時內(nèi)，隨機分配病人成三組，對照組、接受低劑量組(20ug/kg)及標準劑量組80ug/kg，研究測量的結(jié)果(end point)是90天後依照modified Ran

6、kin scale(分成6級)的功能評估中死亡(第6級)或嚴重失能(severe disability)(第5級)的比率。血塊大小的變化是以發(fā)生出血時、24小時、72小時所做的電腦斷層檢查，利用特殊軟體所計算。結(jié)果：共收案841位病人，對照組(n=268)、低劑量組(n=276) 、標準劑量組(n=297)，接受標準劑量的病人在血塊變大的程度明顯較低(三組平均血塊增加的體積分別是26%、18%、11%，p<0.001)；比起對照組，低劑量組血塊變大的程度少2.6ml、標準劑量組少3.8ml。不過，即使如此，出血後90天的死亡或嚴重失能的比率並無顯著差異。此外，發(fā)生血管栓塞副作用的比率三組

7、也都差不多；然而，動脈栓塞的比率在標準劑量組比起對照組似乎較高(9% vs 4%, p=0.04)討論：這個Phase III的結(jié)果與Phase II的結(jié)果並不一致，作者探討可能的原因有隨機分配的三組病人並不平均、治療組的動脈栓塞比率較高影響預後、有些年紀較大的病人是因其他原因的失能或死亡、以及整體的腦出血預後因照顧技術(shù)進步在這次對照組改善很多(Rankin scale 4-6: 69% vs 46%)。其中在病人的不平均上，標準劑量治療組中腦室內(nèi)出血比率佔41%(對照組是29%)，腦室出血是已知的預後不良因子，先前的研究也發(fā)現(xiàn)腦室出血會讓Novoseven®的效果大打折扣。結(jié)論：N

8、ovoseven®可以侷限血塊變大的程度但是無法減低死亡或嚴重失能的比率。然而，是否在某些特定腦出血(subgroup)的病人有臨床上的效果，仍值得進一步研究。摘譯自N Eng J Med 2008;358:2127-37.兒童再生不良性貧血之cyclosporin A反應及依賴性: 一多醫(yī)學中心回溯性研究及長期觀察追蹤臺中榮民總醫(yī)院 兒童醫(yī)學部 小兒血液腫瘤科 吳孟哲 張德高 目的 免疫抑制治療 (Immunosuppressive therapy, IST) 使用抗胸腺球蛋白 (ATG) 及cyclosporin A (CyA) 是兒童再生不良性貧血缺乏HLA吻合捐贈者之標準治療

9、。五年存活率可達超過80%，然而反應往往有1520%是有藥物依賴性 (CyA dependence)。 設計與方法從1991年1月至1999年12月， 42位接受免疫抑制治療 (IST) 之再生不良性貧血孩童收案進入本研究。他們的資料經(jīng)詳細分析，且針對藥物依賴性 (CyA dependence)之發(fā)生率，CyA和G-CSF減量之速度，以及藥物累積劑量對後續(xù)產(chǎn)生MDS/AML之影響，做詳盡分析。結(jié)果整體十年存活率達83%。藥物依賴性 (CyA dependence) 在免疫抑制治療 (IST)有反應者中佔了18%。十年可停用CyA之機率為60.5%；CyA緩慢減量 (slow CyA taper

10、ing schedule) 用於84%病童；十年之累積復發(fā)率為16%。復發(fā)之危險與快速停用CyA (rapid CyA tapering) 有關：60% v.s. 緩慢減量組 (slow CyA tapering group) 僅7.6%, p = 0.001. MDS/AML之十年累積發(fā)生率為8%，且與G-CSF累積劑量及二次免疫抑制治療 (second IST) 有顯著關聯(lián)性。結(jié)論這個長期追蹤研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制治療 (IST) 使用CyA緩慢減量 (slow CyA tapering schedule) 是一有效治療，且使用CyA緩慢減量者其復發(fā)率較低。摘譯自Br J Haematol 20

11、08;140:197-205Mechanism of and obstacle to iron cardiomyopathy in thalassemia地中海型貧血鐵沈積造成心肌病變的機轉(zhuǎn)及過程中國醫(yī)藥大學附設醫(yī)院兒童血液腫瘤科 巫康熙1. 導論1) 地中海型貧血：掌管甲型或乙型血紅素的基因出現(xiàn)突變造成的一種血液性疾病。2) 嚴重的地中海型貧血：常會造成鐵質(zhì)的過度堆積，造成組織病變，甚至造成心肌病變。3) 長期輸血：也會造成心肌細胞的鐵質(zhì)過度堆積，進而造成腔室擴大，減少心肌收縮力，甚至出現(xiàn)心律不整。4) 因此，早期的心肌病變偵測非常重要。2. 介紹1) 乙型地中海型貧血是一種血紅素有缺陷的血

12、液疾病，患者常須接受長期的輸血治療。2) 長期輸血的副作用，會使鐵質(zhì)過度堆積在內(nèi)分泌組織、肝臟組織以及心肌細胞。3) 為了清除過多的鐵質(zhì)堆積，患者會另外接受螯合劑治療，可以延長生命和生活品質(zhì)，然而螯合劑會有心毒性。4) 傳統(tǒng)的心肌功能偵測包含心電圖、Holter偵測、心臟超音波等，然而對於心肌鐵質(zhì)堆積的偵測效果並不理想。5) 現(xiàn)在，連續(xù)的continuous deferoxamine (DFO)注射、口服deferiprone (L1)、或是兩者的結(jié)合，已被證實可以有效的保存改善開始衰竭的心臟。3. 鐵質(zhì)堆積心肌病變的病生理學3.1重型地中海型貧血患者的正常心肌生理l 因為長期處於輕微的慢性貧

13、血狀態(tài)，患者的生理代償提高心輸出量，長期下來造成腔室擴大及心肌肥大。l 在提高心輸出量同時，為了維持平均血壓在正常範圍內(nèi)，身體須代償降低血管阻力，因而使週邊血管擴張。l 然而，因為慢性貧血出現(xiàn)的身體代償並不一定一直有效，有些患者長期下來會出現(xiàn)左邊心臟的衰竭、運動時呼吸困難、咳嗽、疲倦、肺濕鑼音、以及心臟出現(xiàn)奔馬雜音。l 輸血目的在於增加正常有作用的血紅素濃度。3.2 鐵質(zhì)沉澱的病理學 :l 在心臟裡，鐵會以3個形式存在：labile cellular iron、ferritin 和hemosiderin。 l 而其中l(wèi)abile cellular iron毒性最強，labile cellula

14、r iron會先形成自由基造成損傷，進而減弱在細胞膜和粒線體上進行的呼吸功能，最後造成心肌收縮力的減弱和慢性心臟衰竭的形成。labile cellular iron過量後的組織學特徵：出現(xiàn)肥大肌肉細胞和細胞質(zhì)內(nèi)的棕色粒狀沉澱。l Ferritin和hemosiderin被儲存在細胞內(nèi)的lysosomes裡。當鐵質(zhì)過量時，透過Haber-Weiss reaction產(chǎn)生氫氧根，進而發(fā)生類似自由基一樣的傷害。Ferritin和hemosiderin過量後的組織學特徵 (1)在心肌內(nèi)的subepicardial層出現(xiàn)鏽棕色的染色。(2)沒有發(fā)炎狀況下出現(xiàn)中度到重度的纖維化(3)電子顯微鏡顯示：肌纖維

15、之間出現(xiàn)含鐵顆粒。l Ferritin和hemosiderin病理變化 心臟的傳導系統(tǒng)的損傷、心肌的肥大、心臟腔室擴大、心包膜積水、病灶的心肌的變性。l 鐵質(zhì)過量會出現(xiàn)的其他癥狀包括慢性肺動脈高壓、右心室異常、冠狀動脈浸潤、心包膜炎、瓣膜疾病。3.3 氧化損傷和non-transferrin-bound-iron結(jié)合 iron-mediated造成的心臟毒性。l 一般生理狀況： 一氧化氮進入的紅血球，並與血紅素裡對血鐵質(zhì)結(jié)合 à 接著轉(zhuǎn)換到93 cysteine的- chainà 需要時一氧化氮則從紅血球細胞膜釋放出來 à 使得血管舒張。 l 地中海型貧血病人：在

16、地中海型貧血內(nèi)，cysteine 93中的- chain會被氧化，造成一氧化氮的釋放被抑制，進而造成肺高壓。l -地中海型貧血中，細胞質(zhì)內(nèi)鐵離子的增加 à 鐵的貯存和運送蛋白質(zhì)飽和，並出現(xiàn)自由鐵離子池 à 心肌對於進行氧化還原的鐵以及伴隨產(chǎn)生的氫氧根十分敏感，受到損傷之後à 造成肌肉細胞死，鐵中介的氧化所造成的壓力引起脂肪過氧化反應， 造成粒線體傷害，膜的破壞與功能損傷。l 鐵攝取主要透過non-transferrin-bound-iron(NTBI)的攝取。 (1) NTBI在細胞質(zhì)催化氧化反應 à 導致氧化產(chǎn)物的累積。 (2) 組織培養(yǎng)中，ferri

17、c和 ferrous ion的被吸收 à 在細胞培養(yǎng)中，NTBI的攝取相當迅速。 à 當肌肉細胞暴露在鐵之後，鐵攝取比率會急速性增加 à 鐵質(zhì)攝取是一個正回饋機制。l NTBI 濃度顯然與鐵傳遞蛋白的飽和和肝的緩衝能力有關。某些疾病，例如能減弱肝功能的肝硬變，也會增加病患的額外肝鐵沉澱的可能。l 慢性暴露在低濃度的NTBI可能引起心臟鐵質(zhì)過量。(1) DFO治療 壓抑labile iron 的濃度(2) 口服的L1 處理增加細胞質(zhì)中NTBI的濃度，消除labile plasma iron (LPI)， 並使的細胞質(zhì)中的Ll-chelated，不進行氧化還原反應。(

18、3) 在進入肌肉細胞時， NTBI利用ferritin 迅速緩沖，這能限制它引起氧化還原損傷 或者參與其他破壞細胞的反應。在數(shù)小時內(nèi)，ferritin-iron結(jié)合物可在長期儲存 的siderosomes裡出現(xiàn)。l 以MRI檢測發(fā)現(xiàn)，長期儲存的鐵是以沉澱狀態(tài)存在，而不是以活性狀態(tài)的鐵存在。 所以儘管心臟有大量的鐵質(zhì)沉澱，這可以解釋，位什麼某些人有大量鐵質(zhì)沉積卻觀察不到明顯的心臟癥狀。l 緩沖系統(tǒng)的緩衝能力有限因為透過細胞內(nèi)自由鐵的濃度增加會造成n 因氧化還原反應造成損壞n 基因變化n 直接與鐵離子通道相互作用。n 鐵透過Haber-Weiss reaction催化自由基的生產(chǎn)，在細胞引起氧化的

19、膜損害。n siderosomes 的架構(gòu)變脆弱； 這會引起正回饋系統(tǒng)。n 粒線體的膜受到氧化磷酸化的破壞。n 使心肌擴大l 增加肌肉細胞內(nèi)鐵濃度(1)肌肉細胞抑制纖維母細胞過度發(fā)展的系統(tǒng)被破壞，形成由鐵質(zhì)引起的心臟的纖維病變(2)鐵過量導致心律失常和被減少的心臟的功能l 心律失常和心臟的機能準許使用積極治療的螯合物。持續(xù)使用DFO是用于治療free iron?？墒剐呐K的癥狀在周或者月內(nèi)趨于穩(wěn)定。不過，需要復原則仍需持續(xù)治療多年。l MRI 顯示心臟的鐵質(zhì)消除的速度是肝臟鐵質(zhì)消除速度的六分之。高的肝臟鐵質(zhì)濃度可能反映出心臟鐵質(zhì)過量的危險性。4. 早期偵側(cè)鐵有關的心肌病變l 心臟狀況(Cardi

20、ac status)n 過去病史Past historyn 心衰竭的功能性分級Functional class of heart failuren 疾病進展的程度Rate of disease progressionn 心肌功能喪失的程度Severity of myocardial dysfunctionl 傳統(tǒng)的早期偵測(traditional early detection)n LV rest/stress radionucleide ventriculography à myocardial dysfunction.n Liver biopsy à the iron

21、load and related cardiac risk. l 早期偵測的新方法(new early detection)n 然而，大多數(shù)TM病人覺得之前的方法太麻煩了n 需要一個非侵襲性的又準確的方法來做危險性評估因此發(fā)展出心血管的MRI T2*這項技術(shù)n MRI T2可偵測出心臟的含鐵過量( cardial iron overload (quantility)n MRI T2 得出的數(shù)值與心室唧出率成反比，但與肝內(nèi)的鐵或ferritin的含量高低沒關(inversely correlated with left ventricular ejection fraction ,but not

22、 with the liver iron or levels.)n 嚴重的心肌鐵過量時，有些肝臟的含鐵量卻沒有很多 à 所以心肌鐵過量是否為鐵過量的最後時期表現(xiàn)仍然受到爭議。n 心肌功能大略都正常，直到鐵引起的心肌病變晚期。n 肝臟的含鐵量是全身鐵儲量的好指標，所以太高的話可預期會有心肌的危險。l 偵測肝的含鐵量 (Detect liver iron)n 傳統(tǒng)方式 (Traditional) ：1) 組織切片biopsy 2) 使用superconducting quantum interference device(SQUID)n 新發(fā)展： MRI T2*l MRI 在TM的角色n

23、 鐵的存在會減低MRI 相關的參數(shù)T2 and T2*，所以在 TM的病人，其心肌的T2 and T2*訊號都會減弱。n MRI 可用來偵測心臟也用來偵測肝臟的鐵含量n 肝的含鐵量以前也用來做為心臟含鐵量的指標 (the liver iron level has been used as a surrogate for the cardiac iron level)l TDEn 另一項偵測早期的鐵相關心肌病變的工具。n 用來偵測區(qū)域性心肌壁活動的異常，即使大致上心室收縮功能仍保留時。(is used to detect regional abnormalities in the myocard

24、ial wall motion when the global ventricular systolic function is preserved )5. 地中海型貧血併發(fā)慢性心臟衰竭的治療門徑5.1去代償性慢性心臟衰竭l 除了廣泛的使用環(huán)形螫合作用治療可以增加存活率，還有好好的處理貧血和使用血管收縮素轉(zhuǎn)化脢抑制劑也可以。l 少部份頑固型心肌病變可以藉由給予增強型的環(huán)形螫合作用治療來使其逆轉(zhuǎn)。l 貝他型地中海型貧血的主要死因是離子泵浦衰竭。l 地中海型貧血病患如果有出現(xiàn)慢性心臟衰竭的證侯和癥狀的話，應該要收住院並給予嚴密的監(jiān)測。l 應該要給予廣泛的實驗室檢查，包括動脈血液氣體分析(ABG),

25、 內(nèi)分泌概況, 和肝臟、腎臟功能檢查。此外，胸部光、心電圖、多譜勒儀內(nèi)室靜心臟造影、核磁共振也是可以納入考量的。l 併發(fā)癥：併發(fā)癥必須要辨認並予以治療，譬如：心率失常, 血液容量超載還予以輸血、傳染、嚴重的貧血。n 增強的鐵螯合作用療法療程，包括密集的靜脈DFO注射和口服鋰劑，對於無癥狀的高危險性病患及心藏衰竭病人來說是極端重要的。n 肺高壓n 肝功能失能導致低白蛋白血癥n 伴隨低白蛋白血癥的慢性心臟衰竭病患和慢性心臟衰竭病患給愈強力利尿治療仍是維持低腎流速的病患是急性腎衰竭的高危險因子。n 第二型血管張力素的受器抑制劑可以作為的替代或是支持血管收縮素轉(zhuǎn)化脢的治療。n 有癥狀的病患必須要依據(jù)癥

26、狀給予利尿劑跟洋地黃糖甘作為治療。代償作用的病人給予貝他抑制劑是必須的。5.2 代償性慢性心臟衰竭l 急性期心臟鐵超載的倖存病患應該要持續(xù)給予治療。l 一般臨床檢查、內(nèi)視鏡心臟攝影, 和核磁共振的T2 *模式，應該指導後續(xù)的治療，包含與心臟病藥物和貝他抑制劑或螯合作用。l 乙型的地中海型貧血是有較高的惡性危險性。l 在化療合併給予鐵媒介的毒物藥物的治療期間，螯合作用應該予以增強。6. 結(jié)論l 輸血及螯合劑治療可以延長重型地中海型貧血患者的生命。過去重型地中海型貧血患者約在10歲時出現(xiàn)心臟衰竭，因為適當?shù)闹委熜呐K衰竭延長至3040歲時才出現(xiàn)。l 心臟細胞鐵質(zhì)的過度堆積，對心肌功能會產(chǎn)生很大的損害

27、?？梢越逵蒑RI T2*來偵測。l 口服L1和注射DFO已被證實在心肌保護上有重要的角色。7. 未來展望l 希望未來可以發(fā)展出同種異質(zhì)組織幹細胞移植，直接由基因來治療地中海型貧血。摘譯自Frontiers in Bioscience 2008;13:5975-87.Thalassemia近年有關臨床照護及併發(fā)癥的報告Update on Thalassemia: Clinical Care and Complications中國醫(yī)藥大學附設醫(yī)院兒童血液腫瘤科 巫康熙、彭慶添簡介：-thalassemia的原名為Cooley式貧血。這是因為1952 Cooley醫(yī)生在Detroit初次發(fā)表這種遺傳

28、性血液疾病。不過根據(jù)推測，thalassemia最先是在美國被診斷而不是在其最高好發(fā)區(qū)-Mediterranean，因為其癥狀常因為當?shù)豰alaria的普及流行而影響了thalassemia的表現(xiàn)，如溶血、貧血及脾臟變大也是malaria常見的表現(xiàn)，所以常被誤診。目前已有許多研究顯示，大多數(shù)種類的遺傳性貧血癥是由於globin gene loci 及chromosomes 16、11的突變進而影響及-globin protein的產(chǎn)生。而thalassemia的分類亦是根據(jù)其被影響的globin 鏈或特定異常的Hb產(chǎn)生來命名。所以，-globin gene的突變將造成型thalassemia，

29、而相反的-globin gene的突變將造成型thalassemia。除此之外，thalassemia也會因由其臨床的嚴重度（與顯性有關）而加以區(qū)別。Thalassemia major（重度地中海型貧血，TM）指的是其病患在一年內(nèi)需要超過8次以上的輸血。中度地中海貧血(Thalassemia intermedia，TI )是指不需要輸血，或是不需要經(jīng)常輸血的狀況。輕微地中海貧血(Thalassemia trait)是個體基因突變的帶原者 ; 這類病人會有低血色素癥和小血球癥，可是部分人會有輕微的貧血癥狀,部份人根本沒有貧血的癥狀。 沒接受治療的重度地中海貧血(Thalassemia Major

30、,TM)患者一般會在幾年內(nèi)死亡。不僅如此，重度地中海貧血和嚴重的中度地中海貧血會影響幾乎所有的器官系統(tǒng)而產(chǎn)生致命性。無論如何，早期診斷合併我們對這個疾病造成各種器官副作用有更深入的了解,再加上治療方面的提升，已經(jīng)讓許多擁有重度地中海貧血的病患可以順利的生活一直到成人。治療原則I、骨髓移植：在1982年，Thomas 報導第一例成功以骨髓移植治療B型地中海型貧血後(62)，幾間醫(yī)學中心亦跟進並將此開發(fā)成更可靠的治療方法(63-65)。而義大利的Lucarelli及其夥伴發(fā)表了最大規(guī)模的B-thalassemia骨髓移植案例(65)。早前他們曾報導過，在年紀較大的thalassemia病患中，對於

31、有肝臟腫大、肝纖維化及缺乏移植前排鐵治療的骨髓移植病患，僅有53%的存活率(65)。在最近的研究數(shù)據(jù)中，即便是高危險thalassemia 移植族群，亦已表現(xiàn)出明顯的進展(66)。近年的來，曾有33個小兒thalassemia病患進行骨髓移植，其存活率高達93%，而移植排斥的比率從先前的30%降到8%(66)。成人患者近年來也跟進這項骨髓移植的方案，並成功在存活率上由62%提升至67%，而移植相關的死亡率也明顯的從37%降至27%。在可信的研究報告中顯示，骨髓移植可以有效的治療那些擁有兄弟姐妹HLA配對成功的thalassemia病患上(67-69)，不過必須是沒有肝臟疾病并在移植前規(guī)則的進行

32、排鐵治療。不過，對於那些成功使用非血緣性的同類異體骨髓移植的患者，慢性的移植物對抗宿主疾病依然是造成日後併發(fā)癥的主要問題。最近已有對HLA相配的骨髓移植捐贈者設上實用性的限制，因為數(shù)據(jù)顯示在四個有血緣關係的兄弟姐妹中，只有一位是完全配對的HLA。在未來的發(fā)展中，將會朝向解決移植物對抗宿主疾病及研展骨髓移植的技術(shù)以便在未來可以擴大有潛力的捐贈族群。在臍帶血幹細胞及非親屬捐贈者的研究上，提升了可骨髓移植的病患數(shù)量(70-72)。II、基因治療：近年來，許多血液上及其他疾病上使用基因治療的研究正在如火如荼的以murine及primate的模式進行(73-74)。不過，對於可以成功的在人體上使用尚有許

33、多障礙需要克服，包括改進基因輸送後的有效性、調(diào)節(jié)並證實導入基因的表現(xiàn)及將基因打入非腫瘤的區(qū)域。雖然基因治療是目前很活耀的研究，但是上述的障礙造成在thalassemia及sickle anemia的運用上有一定的困難。但是，對於在人體上的運用首要條件還是將globin gene輸入造血幹細胞(75)。目前在法國已有初步對於thalassemia及sickle cell病患phase I的人類基因治療試驗，不過臨床上的數(shù)據(jù)暫未知曉。摘譯自Pediatr Clin N Am 2008;55:447-60.再生不良性貧血病童以免疫抑制療法治療的結(jié)果馬偕紀念醫(yī)院 小兒血液腫瘤科 侯人尹醫(yī)師/劉希哲醫(yī)師

34、目的再生不良性貧血的病童，如果沒有組織抗原相合的兄弟姐妹可進行幹細胞移植的話，就必須考慮免疫抑制療法。這篇研究的目的是：評估再生不良性貧血的病童使用免疫抑制療法的成效。病患與治療方式本文為一回溯性觀察研究報告。收集及分析自1984年至2004年間在加拿大多倫多The Hospital for Sick Children，其再生不良性貧血病童的就醫(yī)資料。嚴重型（severe）再生不良性貧血的定義為：骨髓細胞密度小於25%，且血液學的變化至少符合下列條件其中2項：中性球小於500/L、血小板小於20,000/L、網(wǎng)狀紅血球小於20,000/L。非常嚴重型（very severe）的再生不良性貧血除

35、了必須符合嚴重型的條件外，中性球必須小於200/L。中等度（moderate）的再生不良性貧血定義為：低細胞密度的骨髓且血液學的變化至少符合下列條件其中2項：中性球小於1,000/L、血小板小於50,000/L、網(wǎng)狀紅血球小於60,000/L。肝炎相關的再生不良性貧血的定義為：發(fā)病時或發(fā)病後6個月內(nèi)血清轉(zhuǎn)胺脢（ALT）超過正常值上限的5倍以上。這些病童接受了抗胸腺蛋白（horse-derived ATG，hATG）160mg/kg 4天，靜脈注射或口服的類固醇（methylprednisolone或prednisone 2mg/kg/day）先予4至7天，接著兩週慢慢減藥以預防serum si

36、ckness的發(fā)生。環(huán)孢黴素（cyclosporine）以口服或靜脈注射的方式自治療第1天開始給予，並維持血清藥物濃度在150200ng/ml。病童出現(xiàn)感染或者中性球數(shù)目小於200/L時，給予顆粒球刺激因子（G-CSF）510g/kg/day。3個月後反應不佳或復發(fā)者則給予第2次的hATG或改用rabbit-derived ATG（rATG）。對於治療反應的定義如下。完全反應（complete response）的定義：血紅素達到該年紀的正常值，血小板大於100,000/L，且中性球數(shù)目大於1,500/L。部份反應（partial response）的定義：病童不需要輸血，網(wǎng)狀紅血球數(shù)目大於3

37、0,000/L，血小板數(shù)目大於30,000/L，中性球數(shù)目超過500/L。結(jié)果共有42個病童（包括24個男孩和18個女孩）接受了免疫抑制療法；其中11個（26%）病童曾給予G-CSF（5天18個月）。診斷時年齡的中位數(shù)是8.5歲（range 1.417.3歲）。再生不良性貧血疾病嚴重程度為：非常嚴重型佔19%，嚴重型佔69%，以及中等度佔12%。9位（21%）病童診斷為肝炎相關的再生不良性貧血。對於治療的反應：26個（62%）病童有完全反應，8個（19%）有部份反應，8個（19%）沒有反應。達到完全反應的時間介於132個月，中位數(shù)為6.5個月。使用環(huán)孢黴素治療的時間介於350個月，中位數(shù)為13

38、個月。所有病童都沒有發(fā)生陣發(fā)性夜間血紅素尿癥。27個病童（64%）只接受1次的hATG，其中1位中等度再生不良性貧血的病童，只接受hATG和類固醇而沒有環(huán)孢黴素就達到完全反應。另外15個病童接受2次ATG的治療，其中有8個病童接受2次hATG，7個病童各接受1次hATG以及rATG的治療；在這15個病童中，有5位完全反應，7位部分反應，3位無反應。有2位病童在最初使用hATG、環(huán)孢黴素、類固醇得到完全反應後，於停止環(huán)孢黴素治療後復發(fā)，他們接受第2次的hATG療程並加上環(huán)孢黴素，治療的效果都是部份反應。有9個病童為肝炎相關的再生不良性貧血。他們的A型、B型、C型肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒和小

39、病毒(Parvovirus)的血清學檢查都是陰性。HSV1、HSV2、VZV、HHV6、HHV7病毒的PCR檢查也是陰性。4個病童接受肝臟切片的檢查顯示肝臟大部份壞死且無法找出明確的原因。5個病童只接受1次免疫抑制療法，其中4人達到完全反應且都存活下來；另1位病童對治療無反應，最後死於肺部黴菌感染引起的呼吸衰竭。2個病童因?qū)Φ?次的治療無反應而接受第2次的免疫抑制療法，其中1位有做肝臟移植，他們都得到完全反應且存活。其餘2個病童一開始就因猛爆性肝衰竭而進行肝臟移植，他們接受2次免疫抑制療法與G-CSF的治療後得到部分反應，但最終進展成myelodysplastic syndrome（MDS）而

40、死亡。在33個存活的病童中有5個（15%）在環(huán)孢黴素停止後仍有顯著的高血壓。這5位病童環(huán)孢黴素使用時間為8至37個月，環(huán)孢黴素停止後持續(xù)高血壓的時間為19至207個月。只有一位病童有使用降高血壓的藥物。病童追蹤時間的中位數(shù)為53.3個月（range 3244月）。共有9個（21%）病童死亡，其中7個對免疫抑制療法沒有反應，另外兩個為部分反應。追蹤至53.3個月時有33個病童（79%）存活。32個（76%）病童可以不依賴輸血而存活，1個（2%）病童需靠輸血才能存活。1位對治療沒反應的病童在疾病診斷之後靠支持性療法仍活了40個月。依照Kaplan-Meier方法分析五年存活率為67.5%。結(jié)論這個

41、研究顯示了免疫抑制療法對於再生不良性貧血的病童確實有治療效果，不過成績還是比兄弟姐妹間的幹細胞移植來得差。高血壓與MDS是較晚期的併發(fā)癥。所以仍需要長期的追蹤，較大規(guī)模以及前瞻性的研究進一步評估晚期併發(fā)癥與危險因子。摘譯自Pediatr Blood Cancer 2008;50:527.歐洲骨髓移植學會討論有關再生不良性貧血（AA）的現(xiàn)況其未來發(fā)展趨勢臺北榮民總醫(yī)院骨髓移植病房陳郁欣（1）簡介：AA是一種會讓生命受到威脅的疾病，在週邊血液中或骨髓中可發(fā)現(xiàn)有血球減少或全血球減少的清況。病理生理學方面：無法完整敘述其差異處，可能是早期造血或前驅(qū)細胞的減少或細胞的快速凋零。（2）治療：目標：改善PB的數(shù)量讓病患不再仰賴輸血或是有被感染的風險。結(jié)果：在實行HSCT（造血幹細胞移植）和IS（免疫抑制）的療程一段時間後有相當?shù)母纳?。療程選擇有以下條件1. HLA MATCH的同胞兄弟姐妹2. 病患的年齡3. 疾病的嚴重度（2.2）施行