抗腫瘤藥物的治療和研究進展

1、 抗腫瘤藥物的治療和研究進展 目前，全世界每年約600萬人死于惡性腫瘤。中國現(xiàn)有癌癥患者約450萬人，死亡率逾30，造成了嚴重的社會問題。腫瘤的治療方法主要有藥物治療、手術治療和放射治療。腫瘤的藥物治療主要包括化療藥物、中藥、生物制品、基因藥物和腫瘤靶向治療。用于腫瘤治療的化療藥物能夠殺死腫瘤細胞，但缺乏對腫瘤細胞的特異性。抗腫瘤中藥歷史悠久，療效確切，但目前還不能治愈腫瘤。生物制品主要集中在腫瘤或腫瘤血管靶向藥物的研究是腫瘤治療研究的主要領域。腫瘤的發(fā)生與癌基因的激活和抑癌基因的失活有關。腫瘤的基因治療就是通過阻斷癌基因的表達或恢復抑癌基因的功能來抑制腫瘤的發(fā)展或恢復其正常表型。近年來。腫瘤

2、治療藥物的研究取得了很大進展，主要表現(xiàn)在如下幾個方面。1、 腫瘤的中藥治療 抗腫瘤中藥主要包括三種，即通用型抗腫瘤中藥、非通用型抗腫瘤中藥以及用于化療輔助的抗腫瘤中藥。通用型抗腫瘤中藥主要包括：西黃丸、復方苦參注射液、平消膠囊、艾迪注射液、金龍膠囊、復方斑蟊膠囊、康萊特注射液，以及貞芪扶正膠囊(顆粒）和參一膠囊等。非通用型抗腫瘤中藥主要包括治療肺癌的鴉膽子油注射液、金復康口服液治療肝癌的華蟾素口服液(片、注射液)、得力生注射液，治療食管癌的珍香膠囊治療胃癌的新癀片、安替可膠囊。用于化療輔助的有貞芪扶正膠囊(顆粒)、健脾益腎沖劑、金菌靈膠囊、參芪扶正注射液和參一膠囊。中藥在治療癌癥方面，取得了一

3、定的成績應充分發(fā)揮中藥的特色，特別是發(fā)揮其在增強免疫、整體調節(jié)方面的功能。通過上述各中藥抗腫瘤的組方特點，不難看出在抗腫瘤中藥新藥的開發(fā)思路可堅持攻補雙施、聯(lián)合用藥的原則。例如抗腫瘤中藥人參、雄黃、蟾酥、西紅花、牛黃等，人參扶正同本，增強腫瘤患者的抗癌能力，蟾酥、雄黃攻堅解毒，破瘀散結。上述藥物攻補相互配合，相得益彰。用于化療輔助的中藥的重點應放在增強患者的抵抗力和生存質量減輕放、化療的毒副作用上。2、腫瘤基因治療藥物 腫瘤基因治療的原理是將目的基因導入靶細胞，使其表達此基因而獲得能夠殺傷或抑制腫瘤的功能?；蛑委熒婕澳康幕?、載體及靶細胞三方面?；蛑委煹年P鍵是基因載體能否實現(xiàn)目的基因高效而

4、穩(wěn)定的表達。最常用的基因載體是病毒?；虻牟《据d體的轉染率高，靶向性強，是腫瘤基因治療中應用最廣泛的基因載體。其中比較常用的有逆轉錄病毒、腺病毒(AV)、腺相關病毒(AAV)、單純皰疹病毒(HSV)和痘苗病毒(VV)等載體。靶細胞主要包括體細胞、成纖維細胞、肝細胞及內皮細胞等。目前，常用的基因治療方法，可以歸納為以下兩種：一種方法是體細胞基因治療或稱“二步基因治療”，即將靶細胞在體外培養(yǎng)轉移入外源基因，經過適當的選擇系統(tǒng)，把重組的受體細胞回輸患者體內讓外源基因表達以改善患者癥狀。這種方法是目前基因治療普遍采用的方法，又稱為體外法(ex vivo)。另一種方法稱為“直接法基因治療”是指不需要細胞

5、移植而直接將外源DNA注射至機體內，DNA可以單純注射，也可以與輔助物如脂質體一起注射，使其在體內轉錄、表達而發(fā)揮治療作用故又稱為體內法(in vivo)。體內法的基因治療方式比體外法簡單、直接、經濟，療效也比較確切，常用的體內基因直接轉移手段有病毒介導、寡核苷酸直接注射、受體介導、脂質體介導和體內基因直接注射等。3、腫瘤的生物治療 腫瘤的生物治療是在腫瘤免疫治療的基礎上發(fā)展起來的。在現(xiàn)代生物醫(yī)學理論的指導下，在生物高技術的支撐下，不僅賦予腫瘤免疫治療許多新理論、新內容而且發(fā)展出一些新的治療方法和措施。在腫瘤外科治療、放射治療和化學治療發(fā)展的同時，腫瘤生物治療近年來日益受到重視，并已成為足以與

6、手術、放療、化療并列的第四種腫瘤治療模式顯示良好的臨床應用前景。一般認為在腫瘤負荷量小的時候，選擇免疫治療效果較好。腫瘤細胞數在10的6次方以下時一般屬于臨床上很難發(fā)現(xiàn)的亞臨床期腫瘤。為免疫治療有效的治療時機。因此免疫治療應作為惡性腫瘤治療的一種輔助療法，即通過化療、放療和手術切除將腫瘤組織最大限度地減量，使機體居于有利的狀態(tài)下進行免疫治療。免疫治療的方法總體上可以概括為特異性免疫和非特異性免疫兩大類每一類又有主動免疫治療、被動免疫治療和過繼治療三項。腫瘤的特異性免疫治療可以概括為：將腫瘤組織制成瘤苗接種給患者，使部分患者產生具有抗腫瘤作用的特異性免疫，抑制腫瘤生長。屬于主動免疫治療；用腫瘤組

7、織勻漿免疫動物制備腫瘤特異性抗血清，然后注射給患者。這種被動免疫的作用時間短，副作用較大，而且血清封閉因子有免疫促進作用。使大多數患者的治療效果不佳，稱為被動免疫治療；用腫瘤患者的淋巴細胞被動地輸送給同類型腫瘤患者以治療腫瘤的一種方法，是目前免疫治療的一項新進展其基本理論是腫瘤免疫以細胞免疫為主，即過繼免疫治療。腫瘤的非特異性免疫治療可以概括為：卡介苗(BCG)。干擾素(IFN)，短小棒狀桿菌，左旋咪唑和多糖類藥物及中草藥。腫瘤的生物治療主要包括：細胞因子療法，用于治療腫瘤的細胞因子主要包括干擾素白細胞介素一U，腫瘤壞死因予和集落刺激因子；繼承性細胞免疫治療即輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤

8、殺傷細胞：單克隆抗體及其偶聯(lián)物的抗癌療法；腫瘤疫苗及主動特異性免疫治療。近年來，又出現(xiàn)了一種新型生物治療技術，即樹突狀細胞瘤苗。樹突狀細胞(dendritic eels，DCs)是人體內最有效的抗原提呈細胞。近年來，DC已成為當今腫瘤生物治療領域備受關注的熱點之一。越來越多的證據表明由DC激活的細胞免疫，特別是細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫反應在機體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用。而且最近DC疫苗的臨床I、期試驗也取得了令人鼓舞的結果。顯示出DC疫苗在惡性腫瘤治療中的巨大前景。4、腫瘤的靶向治療隨著醫(yī)藥科學的發(fā)展，人們對腫瘤發(fā)病機理的認識不斷深入，分子免疫學理論也隨之快

9、速發(fā)展腫瘤的治療正在發(fā)生根本性的改變即由經驗醫(yī)學向循證醫(yī)學、由細胞攻擊模式向靶向性治療模式轉變。腫瘤血管靶向治療在近幾年的腫瘤治療研究領域中越來越被人們所重視。目前，腫瘤靶向治療主要有以下幾個研究方向：腫瘤細胞靶向治療；腫瘤血管靶向治療；腫瘤的小劑量化療；腫瘤靶向藥物傳輸系統(tǒng)(DDS)。腫瘤細胞靶向治療的靶點主要有：腫瘤細胞的特殊受體或特殊信號傳導系統(tǒng)。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了很多腫瘤新靶點找到了一些頗有希望的腫瘤靶向治療藥物。這些藥物可以分成兩類，即小分子藥物和抗體類藥物。小分子類腫瘤細胞靶向治療藥物主要有：Glivec(格列衛(wèi))、ZDl839(吉非替尼)、OSI一774(它賽瓦)。單抗類大分子腫

10、瘤細胞抑制劑主要包括：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、Rituximab(美羅華)。腫瘤血管靶向治療藥物主要包括：抑制血管內皮細胞活化類藥物如SU5416、SU6668和ZD4190等；抑制血管內皮細胞增殖與定向遷移類藥物，如血管抑素(Angiostatin)、內皮抑素(Endostatin)、TNP470和反應停；抑制基底膜或細胞外基質降解類藥物，如金屬蛋白酶抑制劑和纖溶酶原激活物抑制劑：封閉整合素功能類藥物，正處于研究階段。此外，腫瘤靶向藥物傳輸系統(tǒng)的研究也有很多進展。用于腫瘤靶向治療的藥物傳輸系統(tǒng)主要由兩部分構成，即藥物載體和腫瘤靶向配體。根據靶向位的不同，又可將腫

11、瘤靶向配體分為兩大類即腫瘤細胞靶向配體和腫瘤血管靶向配體。腫瘤細胞靶向配體是選擇性地與腫瘤細胞表面的特異性抗原或受體結合。腫瘤血管靶向配體則是選擇性地與腫瘤區(qū)域新生血管的內皮細胞表面的特異性抗原或受體結合。多年來，人們主要關注腫瘤細胞靶向的抗癌藥物載體的研究。但是，只有當藥物載體穿過腫瘤血管進入腫瘤組織腫瘤細胞靶向配體才能發(fā)揮腫瘤主動靶向作用，但此時主動靶向的意義已經不大。因為藥物載體已經進入腫瘤組織。與之相反，腫瘤血管靶向配體是介導抗癌藥物載體與腫瘤血管結合，不必進入腫瘤組織，相對說來比較容易實現(xiàn)腫瘤靶向治療。因此，對于實體型腫瘤來說，腫瘤血管靶向抗瘟藥物載體比較有希望實現(xiàn)腫瘤的主動靶向治療

12、。用于腫瘤靶向治療的藥物載體主要包括：脂質體、納米粒、微乳和聚合物膠束。微乳(Microemulsion)是兩種互不相容的液體按一定比例在表面活性劑存在下形成的熱力學穩(wěn)定的，各向同性的透明或半透明的分散體系，粒徑為10一100nm。早在1974年，就有關于微乳型藥物的研究報道。目前國內外關于微乳型藥物的研究都取得了很大的進展。國外的研究主要包括：用于鼻粘膜給藥的微乳型藥物；眼用微乳型藥物：用于運載難溶性藥物的微乳；腫瘤靶向的微乳型藥物。國內關于微乳型藥物的研究主要包括如下幾個方面：用于促進藥物透皮吸收的微乳型藥物：用于肝臟靶向的微乳型藥物；口服用微乳型藥物；長循環(huán)微乳型紫杉醇，氟比洛芬微乳。在

13、美國。近年來出現(xiàn)一種稱為“Polymeric Micelle”的藥物傳輸系統(tǒng)是由聚乙二醇一二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEGDSPE)制備而成。研究發(fā)現(xiàn)，“Polymeric Micelle”很難裝載圊體藥物而裝載油狀藥物的能力很強。裝載油狀藥物的“Polymeric Micelle”(約20nm)，實際上就是一種微乳。近年來，先后研制了長春新堿，阿霉素，維生素K3和紫杉醇的長循環(huán)微乳藥物傳輸系統(tǒng)。結果表明，長循環(huán)微乳藥物傳輸系統(tǒng)，能夠顯著提高所運載抗癌藥物的效能，同時由于其具有腫瘤的被動靶向性，能夠顯著減少所載藥物向正常組織分布，特別是減少心臟的分布，從而減少藥物的不良反應。被動靶向的機制：實體

14、型腫瘤的血管具有較高的通透性，正常組織的血管通透性一般比較低，因而長循環(huán)微乳會被動地蓄積到實體型腫瘤組織中，而很少進入正常組織。腫瘤血管靶向配體主要有KDR抗體和模擬整合蛋白（Integrin)配基的含有RGD(精氨酸、甘氨酸、天門冬氨酸三肽)序列多肽cRGD。KDR是VEGF的主要受體之一，它在介導VEGF的內皮細胞增殖、血管形成及血管通透性等生物活性中起非常重要的作用。KDR屬酪氨酸激酶第啞型胞外含7個免疫球蛋白區(qū)域。有報道表明，KDR胞外Ig樣domain 2屬VEGF結合區(qū)。而domain l和domain 3對受體與配基的結合起一定作用，domain 4能維持受體的二聚體化。為了最大

15、限度地達到能封閉VEGF與內源性KDR結合。人們選擇KDR胞外I一區(qū)的表達產物作為抗原免疫小鼠，制備相應的McAb，獲得了能抑制VEGF功能進而抑制腫瘤血管形成的抗腫瘤血管治療抗體。具有腫瘤血管靶向作用的小分子肽cRGD等，也有可能成為比較理想的腫瘤血管靶向配體。有人采用cRGD等小分子肽引導具有腫瘤血管靶向作用的抗癌藥物脂質體，取得了令人鼓舞的實驗結果。cRGD本身具有抗癌作用，國內也出現(xiàn)了采用長循環(huán)脂質體運載cRGD的報道。 綜上所述，腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的研究目前已取得了較大進展，從第一種靶向藥物用于臨床起便顯示了在腫瘤治療方面的巨大潛力。但也存在工藝復雜、載藥量小、穩(wěn)定性差適于臨床給藥的制劑學以及體內代謝動力學模型和缺乏完整的質量評價和標準等問題。隨著分子生物學和分子醫(yī)學的發(fā)展，研究者必將加速從細胞與分子水平對腫瘤的認識，從而推進腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的進一步發(fā)展。 基于上述分析認為今后腫瘤治療的研究方向應該是：尋找特異性高、作用強且不良反應少的腫瘤血管靶向治療藥物；聯(lián)合用藥，多途徑徹底阻斷腫瘤血管新生的所有途徑；長循環(huán)藥物載體運載的化療藥物用于抑制腫瘤血管新生和小劑量化療：具有腫瘤血管靶向功能抗體或其它小分子肽與藥物載體連接可能提高藥物載體所載藥物的抗腫瘤作用特別是抑制腫瘤血管新生的作用，同時減輕其不良反應。目前，阿霉素是最重要的抗腫瘤藥物之一