藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥

1、藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 癲癇是多種原因引起腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電所致的癲癇是多種原因引起腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電所致的發(fā)作性運動、感覺、意識、精神、自神經(jīng)功能異常的一種疾發(fā)作性運動、感覺、意識、精神、自神經(jīng)功能異常的一種疾病。病。 現(xiàn)代醫(yī)學認為發(fā)生癲癇的原因可以分為兩類：原發(fā)性（功現(xiàn)代醫(yī)學認為發(fā)生癲癇的原因可以分為兩類：原發(fā)性（功能性）癲癇和繼發(fā)性（癥狀性）癲癇。能性）癲癇和繼發(fā)性（癥狀性）癲癇。 原發(fā)性癲癇原發(fā)性癲癇又稱真性或特發(fā)性或隱原性癲癇。其真正的原又稱真性或特發(fā)性或隱原性癲癇。其真正的原因不明。雖經(jīng)現(xiàn)代各種診查手

2、段檢查仍不能明確。因不明。雖經(jīng)現(xiàn)代各種診查手段檢查仍不能明確。 繼發(fā)性癲癇繼發(fā)性癲癇：又稱癥狀性癲癇。指能找到病因的癲癇。：又稱癥狀性癲癇。指能找到病因的癲癇。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 癲癇是一種常見癲癇是一種常見的神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)的神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為突然發(fā)作的短暫為突然發(fā)作的短暫腦功能異常。其發(fā)腦功能異常。其發(fā)作具有突然性，短作具有突然性，短暫性和反復性三個暫性和反復性三個特點。特點。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 (1)大發(fā)作，又稱全身性發(fā)作，半數(shù)有先兆，如頭昏、精大發(fā)作，又稱全身性發(fā)作，半數(shù)有先兆，如頭昏、精神錯亂、上腹部不適、視聽

3、和嗅覺障礙。發(fā)作時神錯亂、上腹部不適、視聽和嗅覺障礙。發(fā)作時(痙攣發(fā)作痙攣發(fā)作期期) ，有些病人先發(fā)出尖銳叫聲，后既有意識喪失而跌倒，有，有些病人先發(fā)出尖銳叫聲，后既有意識喪失而跌倒，有全身肌肉強直、呼吸停頓，頭眼可偏向一側(cè)，數(shù)秒鐘后全身肌肉強直、呼吸停頓，頭眼可偏向一側(cè)，數(shù)秒鐘后 有陣有陣攣性抽搐，抽搐逐漸加重，歷時數(shù)十秒鐘，陣攣期呼吸恢復，攣性抽搐，抽搐逐漸加重，歷時數(shù)十秒鐘，陣攣期呼吸恢復，口吐白沫口吐白沫(如舌被咬破出現(xiàn)血沫如舌被咬破出現(xiàn)血沫)。部分病人有。部分病人有 大小便失禁、大小便失禁、抽搐后全身松弛或進入昏睡抽搐后全身松弛或進入昏睡(昏睡期昏睡期)，此后意識逐漸恢復。若，此后意

4、識逐漸恢復。若頻繁發(fā)作，持續(xù)昏迷頻繁發(fā)作，持續(xù)昏迷癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。者持續(xù)昏迷，則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 (2)小發(fā)作，又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主小發(fā)作，又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，短暫要表現(xiàn)，短暫(510秒秒)意識障礙或喪失，不抽搐，意識障礙或喪失，不抽搐，突然雙眼凝視，呆住不動，手中持物落地，多見于兒突然雙眼凝視，呆住不動，手中持物落地，多見于兒童。每日可有多次發(fā)作，有時可有節(jié)律性眨眼、童。每日可有多次發(fā)作，有時可有節(jié)律性

5、眨眼、 低低頭、兩眼直視、上肢抽動。頭、兩眼直視、上肢抽動。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 (3)精神運動性發(fā)作（又稱復雜部分性發(fā)作），可精神運動性發(fā)作（又稱復雜部分性發(fā)作），可表現(xiàn)為發(fā)作突然，意識模糊，有不規(guī)則及不協(xié)調(diào)動作表現(xiàn)為發(fā)作突然，意識模糊，有不規(guī)則及不協(xié)調(diào)動作(如吮吸、咀嚼、尋找、叫喊、奔跑、如吮吸、咀嚼、尋找、叫喊、奔跑、 掙扎等掙扎等)。病人。病人的舉動無動機、無目標、盲目而有沖動性，發(fā)作持續(xù)的舉動無動機、無目標、盲目而有沖動性，發(fā)作持續(xù)數(shù)小時，有時長達數(shù)天。病人對發(fā)作經(jīng)過毫無數(shù)小時，有時長達數(shù)天。病人對發(fā)作經(jīng)過毫無 記憶。記憶。 2022-2-3藥理

6、學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 (4)局限性發(fā)作，一般見于大腦皮層有器質(zhì)性損害的局限性發(fā)作，一般見于大腦皮層有器質(zhì)性損害的病人表現(xiàn)為一側(cè)口角、手指或足趾的發(fā)作性抽動或感病人表現(xiàn)為一側(cè)口角、手指或足趾的發(fā)作性抽動或感覺異常，覺異常， 可擴散至身體一側(cè)。當發(fā)作累及身體兩側(cè)，可擴散至身體一側(cè)。當發(fā)作累及身體兩側(cè)，則可表現(xiàn)為大發(fā)作。則可表現(xiàn)為大發(fā)作。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 病因病理病因病理 一種涉及多基因調(diào)控的遺傳一種涉及多基因調(diào)控的遺傳疾病。腦內(nèi)有局部病灶，其中大量神經(jīng)元突疾病。腦內(nèi)有局部病灶，其中大量神經(jīng)元突

7、然同時去極化，出現(xiàn)高頻率、同步化、爆發(fā)然同時去極化，出現(xiàn)高頻率、同步化、爆發(fā)式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴散，導式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴散，導致受累的腦組織廣泛興奮，因而出現(xiàn)癲癇發(fā)致受累的腦組織廣泛興奮，因而出現(xiàn)癲癇發(fā)作。作。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇癲癇 病因病理病因病理 癲癇的形成往往起源于局部興奮癲癇的形成往往起源于局部興奮性遞質(zhì)谷氨酸和抑制性遞質(zhì)性遞質(zhì)谷氨酸和抑制性遞質(zhì)GABA的失衡。而的失衡。而全身性癲癇發(fā)作則有賴于大量神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常全身性癲癇發(fā)作則有賴于大量神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常同步化，特別是皮層和皮層下，例如下丘腦同步化，特別是皮層和皮層下，例如下丘腦神經(jīng)

8、元的同步化。神經(jīng)元的同步化。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥 藥物作用方式藥物作用方式 1、抑制病灶區(qū)神經(jīng)元的異常放電。、抑制病灶區(qū)神經(jīng)元的異常放電。 2、抑制異常放電向正常組織的擴散。、抑制異常放電向正常組織的擴散。 3、機制：可能與增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、機制：可能與增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的作用或干擾的作用或干擾Na+、Ca2+、K+ 等陽等陽離子通道有關(guān)。離子通道有關(guān)。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié)第一節(jié) 抗癲癇藥抗癲癇藥 藥物藥物 以穩(wěn)定膜的效應(yīng)為主的藥物是以穩(wěn)定膜的效應(yīng)為主的藥物是苯妥英鈉和酰胺米嗪；以增強遞質(zhì)功能為苯妥英鈉和酰胺米嗪；以增強遞

9、質(zhì)功能為主的藥是苯巴比妥、丙戊酸和地西泮類。主的藥是苯巴比妥、丙戊酸和地西泮類。所有抗癲癇藥都具有以上一種或兩種作用。所有抗癲癇藥都具有以上一種或兩種作用。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥作用與用途作用與用途 1、抗癲癇：為癲癇大發(fā)作的首選藥，對局、抗癲癇：為癲癇大發(fā)作的首選藥，對局 限性發(fā)作和精神運動性發(fā)作有療效，小發(fā)作限性發(fā)作和精神運動性發(fā)作有療效，小發(fā)作 無效。無效。 2、治療外周神經(jīng)痛：治療三叉神經(jīng)痛，舌、治療外周神經(jīng)痛：治療三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)、坐骨神經(jīng)痛也有一定療效。咽神經(jīng)、坐骨神經(jīng)痛也有一定療效。 3、抗心律失常。、抗心律失常。 一、苯妥英鈉（大侖丁、一、苯妥英鈉

10、（大侖丁、Dilantin）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥機理機理(1)阻止異常放電的擴散。與抑制突觸傳遞阻止異常放電的擴散。與抑制突觸傳遞的強直后增強的強直后增強(PTP)有關(guān)有關(guān);(2)對神經(jīng)元有膜穩(wěn)定作用。能降低細胞膜對神經(jīng)元有膜穩(wěn)定作用。能降低細胞膜對對Na+、Ca2+ 的通透性。與阻礙電壓依賴性鈉的通透性。與阻礙電壓依賴性鈉通道和鈣通道及抑制鈣調(diào)素激酶的活性有關(guān)。通道和鈣通道及抑制鈣調(diào)素激酶的活性有關(guān)。 一、苯妥英鈉（大侖丁、一、苯妥英鈉（大侖丁、Dilantin）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥藥動學藥動學口服后吸收緩慢且不規(guī)則，起效慢?？诜笪?/p>

11、緩慢且不規(guī)則，起效慢。脂溶性高，易透過脂溶性高，易透過BBB，故腦中濃度高。故腦中濃度高。主要被肝藥酶代謝，為強的肝藥酶誘導劑。主要被肝藥酶代謝，為強的肝藥酶誘導劑。血漿蛋白結(jié)合率高，血漿蛋白結(jié)合率高，90%（69-96%）。）。個體差異大，用藥時要進行血藥濃度監(jiān)測。個體差異大，用藥時要進行血藥濃度監(jiān)測。 一、苯妥英鈉（大侖丁、一、苯妥英鈉（大侖丁、Dilantin）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 本藥用于成人較安全，用于小兒則不良作用較多，本藥用于成人較安全，用于小兒則不良作用較多，最常見的毒性作用與劑量有關(guān)。最常見的毒性作用與劑量有關(guān)。 1、小腦前庭系統(tǒng)

12、功能可致失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震、小腦前庭系統(tǒng)功能可致失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震 顫、顫、 共濟失調(diào)、發(fā)音困難等。共濟失調(diào)、發(fā)音困難等。 2、胃腸道反應(yīng)（堿性較強，對胃腸道刺激性）。、胃腸道反應(yīng)（堿性較強，對胃腸道刺激性）。 3、牙齦增生（膠元代謝改變，結(jié)締組織增生）。、牙齦增生（膠元代謝改變，結(jié)締組織增生）。 4、過敏反應(yīng)。、過敏反應(yīng)。 5、致畸反應(yīng)。胎兒妥因綜合征。、致畸反應(yīng)。胎兒妥因綜合征。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥二、卡馬西平（二、卡馬西平（carbamazepine) 作用與用途作用與用途 為廣譜抗癇藥。對多種癲癇的動物模型均有治療為廣譜抗癇藥。對多種癲癇的動物模型均有治療

13、作用。作用。 作用機制類似苯妥英鈉，治療濃度時能阻滯作用機制類似苯妥英鈉，治療濃度時能阻滯Na+ 通通道，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元放電。能增強道，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元放電。能增強GABA在突觸后的作用。在突觸后的作用。 還有很強的抗抑郁作用。還有很強的抗抑郁作用。 口服吸收緩慢且不規(guī)則。口服吸收緩慢且不規(guī)則。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥三、苯巴比妥三、苯巴比妥(phenobarbital)作用與用途作用與用途對大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好，對對大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好，對精神運動性發(fā)作有一定療效，對小發(fā)作效果差。精神運動性發(fā)作有一定療效，對小發(fā)作效果差。機理機理 抑

14、制病灶異常放電。抑制異常放電擴散。抑制病灶異常放電。抑制異常放電擴散。與增強與增強GABA功能、阻斷突觸前膜功能、阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，的攝取，減少減少NE、ACh、谷氨酸等的釋放有關(guān)。、谷氨酸等的釋放有關(guān)。2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥 優(yōu)點優(yōu)點 起效快，口服起效快，口服1-2小時起效。療效好，小時起效。療效好，毒性低。毒性低。 缺點缺點 中樞抑制作用明顯中樞抑制作用明顯,缺乏選擇性。副作缺乏選擇性。副作用為嗜睡、精神委靡等。用為嗜睡、精神委靡等。 注意事項注意事項 肝藥酶誘導劑。肝藥酶誘導劑。 自自1912年開始應(yīng)用于抗驚厥和預防癲癇發(fā)作，年開始應(yīng)用于抗驚厥和預防癲

15、癇發(fā)作，至今仍被認為是有效、低毒、價廉的抗癲癇藥。至今仍被認為是有效、低毒、價廉的抗癲癇藥。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥四、乙琥胺（四、乙琥胺（ethosuximide） 為癲癇小發(fā)作首選藥。在動物實驗中以對抗為癲癇小發(fā)作首選藥。在動物實驗中以對抗戊四氮驚厥的效力最顯著。作用原理與抑制戊四氮驚厥的效力最顯著。作用原理與抑制T型型Ca2+通道有關(guān)。通道有關(guān)。 口服后吸收完全，口服后吸收完全，3h血藥濃度達高峰，有效血藥濃度達高峰，有效血藥濃度為血藥濃度為40-100g/ml。 常見副作用為胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥常見副作用為胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。狀等。2022-

16、2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥 早年主要用作溶劑，先發(fā)現(xiàn)某些無抗驚厥早年主要用作溶劑，先發(fā)現(xiàn)某些無抗驚厥作用的藥物用它溶解后，都可對抗戊四唑引作用的藥物用它溶解后，都可對抗戊四唑引起的驚厥，以后進一步證實它對多種動物癲起的驚厥，以后進一步證實它對多種動物癲癇模型都有對抗作用，臨床上對各種類型癲癇模型都有對抗作用，臨床上對各種類型癲癇都有一定療效。為廣譜抗癇藥。癇都有一定療效。為廣譜抗癇藥。 五、丙戊酸鈉（五、丙戊酸鈉（sodiun valproate）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥 對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉、苯巴比妥，對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉、苯巴比妥，但當后兩藥無效

17、者，用本藥仍有效。但當后兩藥無效者，用本藥仍有效。 對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性。對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性。 對精神運動型發(fā)作亦有效。對精神運動型發(fā)作亦有效。五、丙戊酸鈉（五、丙戊酸鈉（sodiun valproate）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥作用機理作用機理 與與GABA有關(guān)，阻止異常放電的擴散。有關(guān)，阻止異常放電的擴散。1、增強、增強GABA的合成；的合成；2、減少、減少GABA代謝，使突觸間隙代謝，使突觸間隙GABA含含量增高；量增高；3、增強由、增強由GABA所實現(xiàn)的突觸后抑制。所實現(xiàn)的突觸后抑制。五、丙戊酸鈉（五、丙戊酸鈉（sodiun val

18、proate）2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥六、苯二氮卓類六、苯二氮卓類 對多種實驗性癲癇模型都有對抗作用。對多種實驗性癲癇模型都有對抗作用。地西泮為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，靜脈地西泮為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，靜脈注射。注射。 作用原理：通過對腦內(nèi)作用原理：通過對腦內(nèi)Bz受體的作用，受體的作用，促進促進GABA能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗驚厥作用。能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗驚厥作用。 2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥2022-2-3藥理學第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥的應(yīng)用原則抗癲癇藥的應(yīng)用原則 1、選藥：應(yīng)當根據(jù)癲癇發(fā)作的類型選擇、選藥：應(yīng)當根據(jù)癲癇發(fā)作的類型選擇藥物。藥物。 2、用量：從小量開始，因人而宜，做到、用量：從小量開始，因人而宜，做到個體化，以維持最小有效量。個體化，以維持最小有效量。 3、治療中不可突然停藥。、治療中不可突然停藥。 4、長期用藥應(yīng)注意毒副作用。、長期用藥應(yīng)注意毒副作用。2