T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答ppt課件

1、第十二章第十二章 T T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì) 胞免疫應(yīng)對(duì)胞免疫應(yīng)對(duì)Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responsesIntroduction一、免疫應(yīng)對(duì)的有關(guān)概念一、免疫應(yīng)對(duì)的有關(guān)概念細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫cellular immunitycellular immunity或者細(xì)胞介導(dǎo)免疫或者細(xì)胞介導(dǎo)免疫cell-cell-mediated immunitymediated immunity，CMICMI：是指：是指T T細(xì)胞識(shí)別特異抗原后，發(fā)細(xì)胞識(shí)別特異抗原后，發(fā)生活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應(yīng)的全過(guò)程。生活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應(yīng)

2、的全過(guò)程。免疫應(yīng)對(duì)免疫應(yīng)對(duì)immune responseimmune response，IR)IR)：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程正免增生、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程正免疫應(yīng)對(duì)。或者失去活化潛能，出現(xiàn)無(wú)能、凋亡的景象。疫應(yīng)對(duì)。或者失去活化潛能，出現(xiàn)無(wú)能、凋亡的景象。負(fù)免疫應(yīng)對(duì)負(fù)免疫應(yīng)對(duì)免疫應(yīng)對(duì)分類：免疫應(yīng)對(duì)分類： 正免疫應(yīng)對(duì)和負(fù)免疫應(yīng)對(duì)正免疫應(yīng)對(duì)和負(fù)免疫應(yīng)對(duì) 體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫和細(xì)胞免疫 初次應(yīng)對(duì)和再次應(yīng)對(duì)初次應(yīng)對(duì)和再次應(yīng)

3、對(duì) 生理性免疫應(yīng)對(duì)和病理性免疫應(yīng)對(duì)生理性免疫應(yīng)對(duì)和病理性免疫應(yīng)對(duì)Introduction免疫應(yīng)對(duì)分為三個(gè)階段免疫應(yīng)對(duì)分為三個(gè)階段TD TD 抗原抗原+ + APC APC提呈提呈靜止靜止Th0Th0細(xì)胞細(xì)胞活化活化ThTh細(xì)胞細(xì)胞輔佐輔佐靜止靜止B B細(xì)胞細(xì)胞TITI抗原抗原輔佐輔佐前體前體CD8 CTLCD8 CTL效應(yīng)效應(yīng)Th1Th1淋巴因子淋巴因子CD8 CTLCD8 CTL靶細(xì)胞靶細(xì)胞細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫漿細(xì)胞漿細(xì)胞免疫球蛋白免疫球蛋白體液免疫體液免疫感應(yīng)階段感應(yīng)階段增生和活化階段增生和活化階段效應(yīng)階段效應(yīng)階段l MHC限制性：限制性： TCR recognizes self-MHC mo

4、lecule while TCR識(shí)別抗原肽識(shí)別抗原肽l具有同一具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才干有效地相互作表型的免疫細(xì)胞才干有效地相互作l用。用。 抗原識(shí)別：抗原識(shí)別：TCRTCR與抗原肽與抗原肽-MHC-MHC分子的結(jié)合過(guò)程。分子的結(jié)合過(guò)程。 特點(diǎn)：雙識(shí)別特點(diǎn)：雙識(shí)別第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別MHC分子限制免疫細(xì)胞相互作用分子限制免疫細(xì)胞相互作用APC, Ag肽肽-MHC, CD4+ Thn 靶細(xì)胞、靶細(xì)胞、Ag肽肽-MHC、CD8+ CTL第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別一、一、APCAPC向向T T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程：細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程：專職

5、專職APCAPC攝取、處置、提呈攝取、處置、提呈將抗原以抗原肽將抗原以抗原肽MHC IIMHC II類分子復(fù)合類分子復(fù)合物方式有效地提呈物方式有效地提呈給給CD4+ThCD4+Th細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別以抗原肽以抗原肽MHC IMHC I類類分子復(fù)合物的方式表分子復(fù)合物的方式表達(dá)于細(xì)胞外表，有效達(dá)于細(xì)胞外表，有效地提呈給地提呈給CD8+ThCD8+Th細(xì)胞細(xì)胞識(shí)別識(shí)別靶細(xì)胞加工處置及提呈靶細(xì)胞加工處置及提呈外源性抗原外源性抗原內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原二、二、APCAPC和和T T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用一一T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC的非特異的非特異結(jié)合結(jié)合 在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)：在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)：

6、T T細(xì)胞細(xì)胞 APCAPC LFA-1_ICAM-1, LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3 CD2 _LFA-3特點(diǎn)：可逆，無(wú)特異特點(diǎn)：可逆，無(wú)特異AgAg肽那肽那么么 解離。解離。第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別二、二、APCAPC和和T T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用 一一T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC的非特異性結(jié)合的非特異性結(jié)合 二二T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC的特異性結(jié)合的特異性結(jié)合 免疫突觸構(gòu)成免疫突觸構(gòu)成 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物peptide MHC, peptide MHC, pMHC)pMHC) 第一節(jié)第一節(jié) T

7、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別l免疫突觸：免疫突觸：T T細(xì)胞在細(xì)胞在和和APCAPC識(shí)別結(jié)合的過(guò)識(shí)別結(jié)合的過(guò)程中，多種跨膜分子程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的脂和膽固醇的“筏筏狀構(gòu)造上，并相互靠狀構(gòu)造上，并相互靠攏成簇，構(gòu)成細(xì)胞間攏成簇，構(gòu)成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。相互結(jié)合的部位。第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別Immunological synapse免疫突觸構(gòu)成的三個(gè)階段免疫突觸構(gòu)成的三個(gè)階段l免疫突觸免疫突觸l 中心：中心：TCR-TCR-肽肽-MHC-MHC復(fù)復(fù)合物合物l 內(nèi)層：內(nèi)層：B7-CD28B7-CD28； l CD58

8、-CD2CD58-CD2l 外圍：外圍：ICAM-1-ICAM-1-_LFA-1_LFA-1l1.1.加強(qiáng)加強(qiáng)TCR-pMHCTCR-pMHC的作用的作用l2.2.促進(jìn)信號(hào)分子相互作促進(jìn)信號(hào)分子相互作用用第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別免疫突觸的平面方式圖免疫突觸的平面方式圖第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化一、一、T T細(xì)胞活化涉及的分子細(xì)胞活化涉及的分子 T T細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第一信號(hào) T T細(xì)胞活化的第二信號(hào)細(xì)胞活化的第二信號(hào) 細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞因子促進(jìn)T T細(xì)胞充分活化細(xì)胞充分活化T細(xì)胞活化的條件：細(xì)胞活化的條件： Signa

9、l 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 coreceptorMHC I/ MHC II Signal 2:costimulators： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化T T細(xì)胞的活化的雙信號(hào)細(xì)胞的活化的雙信號(hào)T T細(xì)胞的活化的反響性調(diào)理細(xì)胞的活化的反響性調(diào)理Costimulators and CytokinesCostimulators and Cytokines假設(shè)缺乏協(xié)同刺激

10、信號(hào)假設(shè)缺乏協(xié)同刺激信號(hào)CD28-B7CD28-B7，T T 被誘導(dǎo)凋亡或?yàn)楸徽T導(dǎo)凋亡或?yàn)闊o(wú)能形狀無(wú)能形狀anergyanergy。沒(méi)有細(xì)胞因子的作用，沒(méi)有細(xì)胞因子的作用，T T細(xì)胞不能充分活化。細(xì)胞不能充分活化。CD28CD28參與參與IL-2IL-2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)IL-2mRNAIL-2mRNA表達(dá)。表達(dá)。第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化Costimulators and CytokinesCostimulators and CytokinesClinical applicationClinical application 加強(qiáng)免疫應(yīng)對(duì)：腫瘤轉(zhuǎn)染加強(qiáng)免

11、疫應(yīng)對(duì)：腫瘤轉(zhuǎn)染B7B7、CD28 gene)CD28 gene) 抑制免疫應(yīng)對(duì)：器官移植抑制免疫應(yīng)對(duì)：器官移植/ /本身免疫性疾病本身免疫性疾病/ / 過(guò)敏性疾病過(guò)敏性疾病( (抗體阻斷抗體阻斷B7B7，CD28 CD28 第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化二、二、T T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞外環(huán)境變化細(xì)胞外環(huán)境變化細(xì)胞膜受體改動(dòng)細(xì)胞膜受體改動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分子傳送至細(xì)胞內(nèi)傳送至細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)位至轉(zhuǎn)位至核內(nèi)核內(nèi)活化相關(guān)基因活化相關(guān)基因細(xì)胞內(nèi)的生化事件細(xì)胞內(nèi)的生化事件細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)一種信號(hào)方式一種信號(hào)方式另

12、一種信號(hào)方式另一種信號(hào)方式第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化p59fyn參與參與T T細(xì)胞活化的早期細(xì)胞活化的早期PTKPTK(protein tyrosine kinase)(protein tyrosine kinase)p56LCKp56LCKP59fynP59fynZAP70ZAP70圖圖12-5 TCR/CD3復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PLC-活化途徑活化途徑MAP 激酶活化途徑激酶活化途徑了解內(nèi)容了解內(nèi)容三、三、T T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因了解細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因了解四、抗原特異性四、抗原特異

13、性T T細(xì)胞克隆性增殖和分化細(xì)胞克隆性增殖和分化TeTeTeTeTeTeTmTm活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞分泌分泌IL-2IL-2，表達(dá)表達(dá)IL-2RIL-2R活化活化T T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞分化為效應(yīng)T T細(xì)胞和記憶細(xì)胞和記憶T T細(xì)胞細(xì)胞CD4+Th0Th1,細(xì)胞免疫為主細(xì)胞免疫為主Th2,體液免疫、抗寄生蟲感染體液免疫、抗寄生蟲感染Th17,免疫早期炎癥反響，免疫早期炎癥反響，受受IFN-、 IL-4抑制調(diào)理抑制調(diào)理Treg, 抑制抑制Th1/Th2Tm,免疫記憶、再次免疫免疫記憶、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-, IL-23TGF-1. CD4+ effector T的增殖分

14、化的增殖分化 CD8+ TCD8+ T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化兩種方式兩種方式ThTh依賴性依賴性: : 靶細(xì)胞不表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子。靶細(xì)胞不表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子。 靶細(xì)胞內(nèi)抗原釋放后，被靶細(xì)胞內(nèi)抗原釋放后，被APCAPC攝取加工提呈至外表，攝取加工提呈至外表，其中其中pMHC-IIpMHC-II給給ThTh產(chǎn)生產(chǎn)生IL-2IL-2輔助輔助pCTLpCTL活化活化, ,而而pMHC-IpMHC-I給給CTL-PCTL-P。ThTh非依賴性非依賴性 靶細(xì)胞外表高表達(dá)共刺激分子時(shí)，靶細(xì)胞外表高表達(dá)共刺激分子時(shí)，CTL-PCTL-P直接被靶細(xì)直接被靶細(xì)胞活化。胞活化。Th依賴性依賴性C

15、D8+T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 一、一、ThTh細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能 一一Th1Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性細(xì)胞的生物學(xué)活性-抗胞內(nèi)病原體感染抗胞內(nèi)病原體感染 1. Th11. Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用：細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用： 活化；誘生與募集活化；誘生與募集 2. Th12. Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用 3. Th13. Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用第三節(jié)第三節(jié) T T細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 激活巨噬細(xì)胞：激活巨噬細(xì)胞：釋放細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子( (如如IFN-IFN-) )活化巨噬細(xì)胞；活化巨噬細(xì)胞

16、；經(jīng)過(guò)其外表的經(jīng)過(guò)其外表的CD40LCD40L與巨噬細(xì)胞外表的與巨噬細(xì)胞外表的CD40CD40結(jié)合結(jié)合活化巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌才活化巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌才干；干；Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用l誘生和趨化作用：誘生和趨化作用：l 1. 1. 產(chǎn)生產(chǎn)生IL-3IL-3及及GM-CSFGM-CSF，它可刺激骨髓產(chǎn)生，它可刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬新的巨噬 l 細(xì)胞。細(xì)胞。l 2. 2. 感染部位的感染部位的Th1Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌TNF-TNF- 和和TNF-TNF-( (淋巴毒素淋巴毒素) )，它可使炎癥部位的血管內(nèi)皮，它可使炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分

17、子表達(dá)添加，而使吞噬細(xì)胞粘附細(xì)胞粘附分子表達(dá)添加，而使吞噬細(xì)胞粘附其外表。其外表。Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 M M的活化遭到嚴(yán)厲的控制的活化遭到嚴(yán)厲的控制首先，只需提呈抗原給首先，只需提呈抗原給T T細(xì)胞的細(xì)胞的MM會(huì)最直接、最快速地會(huì)最直接、最快速地被活化。在其周圍的沒(méi)有感染的被活化。在其周圍的沒(méi)有感染的MM不能被活化。不能被活化。另外，由于另外，由于IFN- IFN- mRNA mRNA的半壽期短，大大限制其有效的半壽期短，大大限制其有效活性時(shí)間，藉此限制效應(yīng)活性時(shí)間，藉此限制效應(yīng)T T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)MM的活化。的活化。 再者，再者，MM可分泌可分泌IL-10IL-10

18、，它可抑制，它可抑制IFN-IFN-產(chǎn)生，從而抑產(chǎn)生，從而抑制制MM活化?；罨＞奘杉?xì)胞活化后的效應(yīng)巨噬細(xì)胞活化后的效應(yīng)加強(qiáng)抗原提呈和激活加強(qiáng)抗原提呈和激活T細(xì)胞才干細(xì)胞才干Th1對(duì)對(duì)T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的作用淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的作用l產(chǎn)生產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，促進(jìn)等細(xì)胞因子，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖而淋巴細(xì)胞增殖而放大免疫效應(yīng)放大免疫效應(yīng)l產(chǎn)生產(chǎn)生TNF- 和和TNF-活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其殺傷作用殺傷作用Effector functions of Th1 cells一、一、 ThTh細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能一一 Th1Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性細(xì)胞的生物學(xué)活性二二 Th2

19、Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)對(duì)輔助體液免疫應(yīng)對(duì)參與超敏反響性炎癥和抗寄生蟲感染參與超敏反響性炎癥和抗寄生蟲感染第三節(jié)第三節(jié) T T細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能二、二、CTLCTL細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能 特點(diǎn)：高效、特異、繼續(xù)殺傷靶細(xì)胞特點(diǎn)：高效、特異、繼續(xù)殺傷靶細(xì)胞 過(guò)程：過(guò)程： 識(shí)別、結(jié)合靶細(xì)胞識(shí)別、結(jié)合靶細(xì)胞 CTLCTL極化極化 致死性打擊致死性打擊第三節(jié)第三節(jié) T T細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能效效- -靶細(xì)胞結(jié)合和靶細(xì)胞結(jié)合和CTLCTL的極化的極化效應(yīng)效應(yīng)T T高表達(dá)粘附分子可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)受體高表達(dá)粘附分子可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)受體的靶細(xì)胞，再識(shí)別特異性抗原后發(fā)生極化。的靶細(xì)胞，再識(shí)別特異性抗原后發(fā)生極化。CTLCTL的極化：的極化：CTLCTL內(nèi)亞顯微構(gòu)造向效內(nèi)亞顯微構(gòu)造向效- -靶細(xì)胞接觸靶細(xì)胞接觸部位重新陳列和分布，從而使效應(yīng)分子有效作部位重新陳列和分布，從而使效應(yīng)分子有效作用于靶細(xì)胞。用于靶細(xì)胞。CTLCTL細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能二、二、CTLCTL細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能 CTLCTL細(xì)胞殺傷機(jī)制：細(xì)胞殺傷機(jī)制： 穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑顆粒酶途徑 Fas/ FasLFas/ FasL途徑途徑 第三節(jié)第三節(jié) T T細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能 穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑：穿孔素顆粒酶途徑