促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體拮抗劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建和虛擬篩選

1、藥物化學(xué)專業(yè)畢業(yè)論文 精品論文 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體拮抗劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建和虛擬篩選關(guān)鍵詞：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 拮抗劑 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計 虛擬篩選摘要：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（C

2、atalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-

3、3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。正文內(nèi)容 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等

4、方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模

5、型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或

6、超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模

7、型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)May

8、bridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系

9、統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效

10、團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)

11、到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效

12、團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)M

13、aybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免

14、疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine

15、藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已

16、經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用

17、藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商

18、業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)

19、及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefi

20、ne藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活

21、性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，

22、利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們

23、對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行

24、為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRe

25、fine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經(jīng)過廣泛的測試集進(jìn)行評價，驗(yàn)證它們可以通過與化合物進(jìn)行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進(jìn)行預(yù)測。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們設(shè)計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測結(jié)果來看，這類化合物的預(yù)

26、測活性已經(jīng)達(dá)到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結(jié)了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結(jié)構(gòu)的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設(shè)計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Catalyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結(jié)果包括4個脂肪族疏水基團(tuán)和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團(tuán)以及