促腎上腺皮質激素釋放因子1型受體拮抗劑藥效團模型構建和虛擬篩選

1、藥物化學專業(yè)畢業(yè)論文 精品論文 促腎上腺皮質激素釋放因子1型受體拮抗劑藥效團模型構建和虛擬篩選關鍵詞：促腎上腺皮質激素釋放因子 拮抗劑 計算機輔助藥物設計 虛擬篩選摘要：促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（C

2、atalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-

3、3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。正文內容 促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等

4、方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模

5、型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或

6、超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模

7、型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)May

8、bridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系

9、統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效

10、團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達

11、到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效

12、團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)M

13、aybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免

14、疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine

15、藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已

16、經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用

17、藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商

18、業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學

19、及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefi

20、ne藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活

21、性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，

22、利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們

23、對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-酰基-吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行

24、為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRe

25、fine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及1個芳香環(huán)。我們生成的兩個模型都經過廣泛的測試集進行評價，驗證它們可以通過與化合物進行匹配識別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對其生物活性進行預測。 在生成了藥效團模型的基礎上，我們對商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過對命中的化合物DYF-022-9進一步分析和修飾，我們設計出了一系列具有N-?；?吡唑母核結構的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預測結果來看，這類化合物的預

26、測活性已經達到或超過已有CRF1受體拮抗劑的活性水平。 本文總結了在生物活性分子中對活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，為拮抗劑結構的改造和虛擬篩選提供了依據(jù)，從而為設計新型拮抗劑提供了參考。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調節(jié)因子，協(xié)調內分泌、自主神經系統(tǒng)、行為學及免疫系統(tǒng)等方面對應激性刺激的反應。研究表明，CRF水平的變化可以導致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實驗已經證實它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點正逐漸成為一個充滿希望的研究目標。 我們以CRF1受體為研究目標，利用藥效團模型構建軟件（Catalyst）構建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團模型。HypoGen模型的訓練集由25個生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計算結果包括4個脂肪族疏水基團和1個芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團模型由8個高活性與4個低活性CRF1受體拮抗劑構建，含有6個空間排斥體，4個脂肪族疏水基團以及