國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)

1、1國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)探討國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)探討國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)回顧國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)回顧現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的問(wèn)題標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的問(wèn)題2英制標(biāo)準(zhǔn)中把英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑立方英尺中直徑0.5m 的的微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，100級(jí)，指每級(jí)，指每立方英尺中的粒子數(shù)有立方英尺中的粒子數(shù)有100個(gè)。個(gè)。1米米 = 3.28英尺英尺1米米3 = 35.29英尺英尺3 公制級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如公制級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如M3.5相當(dāng)于英制中的相當(dāng)于英制中的100級(jí)級(jí)級(jí)別、定義及概念級(jí)別、定義及概念3潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對(duì)照表潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對(duì)照表

2、aWHO（GMP）美國(guó)美國(guó)（209E）美國(guó)美國(guó)（習(xí)慣分類）（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D4USP28 引用了引用了 209E、ISO對(duì)潔凈級(jí)別劃分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)潔凈級(jí)別劃分標(biāo)準(zhǔn)范圍范圍級(jí)級(jí) 別別 名名 稱稱 0.5m電電子子工工業(yè)業(yè)國(guó)際制國(guó)際制(公公)美國(guó)慣用美國(guó)慣用(英英)粒子數(shù)粒子數(shù) /m3粒子數(shù)粒子數(shù)/ ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制制藥藥工工業(yè)業(yè)M3.51003

3、 530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 30005USP28 對(duì)制藥業(yè)潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表對(duì)制藥業(yè)潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表區(qū)域區(qū)域級(jí)別級(jí)別浮游菌浮游菌CFU/m3表面菌表面菌*手套手套*衣服衣服*關(guān)鍵區(qū)關(guān)鍵區(qū)M3.5 100 3 3 3 5100 3 3 3 5控制區(qū)控制區(qū)M5.5 10 000 20 5 10 地地 10 20控制區(qū)控制區(qū)100 000 100表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包

4、括地面；表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；* *接觸碟或擦拭法接觸碟或擦拭法 24-30cm24-30cm2 26關(guān)鍵區(qū)關(guān)鍵區(qū) 指無(wú)菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的指無(wú)菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。環(huán)境區(qū)域。在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過(guò)濾器對(duì)使用點(diǎn)在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過(guò)濾器對(duì)使用點(diǎn)以層流以層流方式送風(fēng)方式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風(fēng)速在況下，風(fēng)速在 27 m/min (1 20 ) ，即，即0.45 m/S (1 20 )就已足夠就已足夠 。如作業(yè)易產(chǎn)生粉塵或設(shè)備構(gòu)造干擾層流，則風(fēng)速還如作業(yè)易產(chǎn)生粉塵或設(shè)備構(gòu)造干擾層流，則

5、風(fēng)速還需加大。需加大。FDA 87 無(wú)菌生產(chǎn)指南，無(wú)菌生產(chǎn)指南，04-09新版（摘錄）新版（摘錄）7從以上資料可以看出以下幾點(diǎn)從以上資料可以看出以下幾點(diǎn):潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在209E 及及ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無(wú)風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中，均無(wú)風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)美國(guó)制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入美國(guó)制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入U(xiǎn)SP 在在2004年年9月無(wú)菌工藝指南中有層流的要求月無(wú)菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū)除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū)有有氣流組織風(fēng)速氣流組織風(fēng)速的要求的要求懸浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求懸

6、浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求也要求對(duì)沉降菌進(jìn)行監(jiān)控也要求對(duì)沉降菌進(jìn)行監(jiān)控美國(guó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)8歐盟歐盟 GMP 2002 微粒指標(biāo)微粒指標(biāo) *A級(jí)風(fēng)速為：級(jí)風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）（指導(dǎo)值）級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；5m ：5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定11WHO GMP-2002 說(shuō)明說(shuō)明-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無(wú)操作人員在場(chǎng)情況下，經(jīng)生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無(wú)操作人員在場(chǎng)情況下，經(jīng)15

7、-20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表應(yīng)當(dāng)保持表2中的中的A級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。以接受的。 12WHO GMP-2002 說(shuō)明說(shuō)明-2 A級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無(wú)菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作

8、區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，種無(wú)菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為風(fēng)速為0.45 20m/s（指導(dǎo)值）。（指導(dǎo)值）。 B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次次/小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過(guò)濾器并有良好的小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過(guò)濾器并有良好的氣流方式。氣流方式。 指標(biāo)中用指標(biāo)中用0.5-5.0m，因接近，因接近5m的大微粒占的比例小，的大微粒占的比例小，雖然對(duì)數(shù)量級(jí)上影響不大，總體上說(shuō)還是低于歐洲標(biāo)雖然對(duì)數(shù)量級(jí)上影響不大，總體上說(shuō)還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)

9、。準(zhǔn)。13級(jí)別級(jí)別b空氣樣空氣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時(shí)小時(shí)c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度14a) 強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)b) 關(guān)鍵區(qū)關(guān)鍵區(qū)(高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū))有風(fēng)速及氣流組織要求有風(fēng)速及氣流組織要求c) 對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級(jí)級(jí)d) 歐盟和歐盟和WHO指南中無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)指南中無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)行標(biāo)準(zhǔn)-關(guān)鍵區(qū)微生物不超

10、關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不其實(shí)是不得檢出。得檢出。國(guó)際國(guó)際GMP規(guī)范對(duì)潔凈度要求的特點(diǎn)規(guī)范對(duì)潔凈度要求的特點(diǎn)15潔潔 凈凈 級(jí)級(jí) 別別塵粒數(shù)塵粒數(shù) / 立方米立方米微生物最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù) 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 時(shí)時(shí) )100 級(jí)級(jí)3 50005110 000 級(jí)級(jí)350 0002 0001003100 000 級(jí)級(jí)3 500 00020 00050010300 000 級(jí)級(jí)10 500 00060 0001000100015我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度級(jí)（亂流百

11、級(jí)）的限度但沒(méi)有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設(shè)計(jì)規(guī)范中提到）但沒(méi)有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設(shè)計(jì)規(guī)范中提到）16規(guī)范規(guī)范98不足處不足處 標(biāo)準(zhǔn)不如標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，年的明確，98年修訂時(shí)，年修訂時(shí)， 層流、風(fēng)速層流、風(fēng)速及及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了， 使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確。得不很明確。 層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際上層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際上B級(jí)的限度。我國(guó)級(jí)的限度。我國(guó)98版將國(guó)際上版將國(guó)際上B級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)），級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)）， 作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHO GMP相差比較大。相差比較大。 不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，

12、標(biāo)準(zhǔn)一再降低不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低 規(guī)范規(guī)范對(duì)對(duì)SVP，不要求層流保護(hù)，不要求層流保護(hù) 孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制極孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制極為不利。為不利。17對(duì)平面布局影響大的條款對(duì)平面布局影響大的條款-A無(wú)菌操作區(qū)中的水池及地漏無(wú)菌操作區(qū)中的水池及地漏WHO GMP 1992 無(wú)菌藥品附錄無(wú)菌藥品附錄17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations

13、are carried out.意：意：無(wú)菌操作區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池及地漏無(wú)菌操作區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池及地漏歐盟歐盟GMP 1997無(wú)菌產(chǎn)品附錄第無(wú)菌產(chǎn)品附錄第26款中規(guī)定：無(wú)菌操款中規(guī)定：無(wú)菌操作區(qū)禁止設(shè)置水池及地漏作區(qū)禁止設(shè)置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，禁止設(shè)置水池及地漏禁止設(shè)置水池及地漏此條款不適用于可最終滅菌產(chǎn)品此條款不適用于可最終滅菌產(chǎn)品18對(duì)平面布局影響大的條款對(duì)平面布局影響大的條款-2在過(guò)大、過(guò)復(fù)雜更衣室的同時(shí)在過(guò)大、過(guò)復(fù)雜更衣室的同時(shí)許多設(shè)計(jì)不分無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)及非無(wú)菌控許多設(shè)計(jì)不分無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)及非無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)制萬(wàn)級(jí)混淆了無(wú)菌及非無(wú)菌控制區(qū)的界限混淆了無(wú)菌及非無(wú)菌控制區(qū)的

14、界限降低了標(biāo)準(zhǔn)降低了標(biāo)準(zhǔn)增大了污染的風(fēng)險(xiǎn)增大了污染的風(fēng)險(xiǎn)浪費(fèi)了投資浪費(fèi)了投資19送風(fēng)速度和換氣次數(shù)送風(fēng)速度和換氣次數(shù)q 達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件q 換氣次數(shù)換氣次數(shù)，單位：，單位： 次次/小時(shí)小時(shí) 總送風(fēng)量總送風(fēng)量房間體積房間體積 q 風(fēng)速，風(fēng)速，層流要求層流要求 0.45 （120%）米）米/秒秒q 折算折算-比較比較 二者有級(jí)別差異（次頁(yè)）二者有級(jí)別差異（次頁(yè)）20層流與高效送風(fēng)的效果比較層流與高效送風(fēng)的效果比較v 設(shè)高效過(guò)濾器的面積為設(shè)高效過(guò)濾器的面積為1平方米，從送風(fēng)口到被保平方米，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度米，按

15、送風(fēng)速度0.45米米/秒計(jì)秒計(jì)v 每小時(shí)的送風(fēng)量所相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)每小時(shí)的送風(fēng)量所相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù) 0.45米米/秒秒3600秒秒1平方米平方米=1620立方米立方米 1620m3（1m22.5m）= 648 次次/小時(shí)小時(shí)v 亂流亂流100級(jí)，一般級(jí)，一般30-50次次/小時(shí)小時(shí)即可即可v 不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流是沒(méi)有理由的不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流是沒(méi)有理由的v SVP灌裝取消層流也是不安全的灌裝取消層流也是不安全的21DOP （鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3m,3500個(gè)個(gè)/升升) 檢查過(guò)濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏檢查過(guò)濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏操作方法：操作方法：過(guò)濾器額定風(fēng)速下，在過(guò)濾器入口處導(dǎo)入每升空過(guò)濾器額定風(fēng)速下，在過(guò)濾器入口處導(dǎo)入每升空氣中含氣中含80100微克的微克的DOP氣溶膠，然后使用一氣溶膠，然后使用一只適當(dāng)?shù)臏y(cè)光儀探頭在過(guò)濾器氣流出口處掃描，只適當(dāng)?shù)臏y(cè)光儀探頭在過(guò)濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于采樣速度不得低于0.3m3 /min。掃描整個(gè)過(guò)濾表。掃描整個(gè)過(guò)濾表面及框架，探頭位置距