除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案

1、xxxxx制藥有限公司 GMP文件驗(yàn)證方案審批表驗(yàn)證方案題目除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案編號(hào)方案起草人起草日期驗(yàn)證目的：在灌裝前加入標(biāo)定濃度的微生物懸浮液裝入0.22 g聚醚砜筒式濾器內(nèi)，進(jìn)行除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證，確認(rèn)選用0.22 s除菌過(guò)濾，使微生物能夠截留而達(dá)到除菌過(guò)濾目的，并使濾過(guò)后 的藥液質(zhì)量穩(wěn)定。驗(yàn)證小組成員：驗(yàn)證方案審核審核部門(mén)簽名日期驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)簽字：年月日除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案目錄1. 概述2. 驗(yàn)證目的3. 驗(yàn)證范圍4. 驗(yàn)證部門(mén)職責(zé)5. 采用的文件5.1 中國(guó)藥典 xxxx 版 x 部 xx 頁(yè)5.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ xxxx 年修訂）5.

2、3 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（ xxxx ）5.4 無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制驗(yàn)證5.5 標(biāo)準(zhǔn)操作程序5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.7 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序5.8 取樣標(biāo)準(zhǔn)工作程序6. 生產(chǎn)操作過(guò)程簡(jiǎn)述7. 驗(yàn)證程序7.1 除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證7.2 滅菌后產(chǎn)品檢驗(yàn)除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案1概述XXXX注射劑是我公司生產(chǎn)近10年上市品種，也是藥典品種，是用于 XXX病、XXXXXX、XXXXXXX等的治療的一種液體制劑。該產(chǎn)品的特點(diǎn)是藥效明確，藥性穩(wěn)定、安全。確認(rèn)除 菌過(guò)濾0.22 um聚醚砜筒式濾芯，使微生物的截留達(dá)到除菌過(guò)濾目的，因此在該產(chǎn)品的整 體工藝設(shè)計(jì)上采用微生物殘存概率百萬(wàn)分之一(SAL = 10_6),并采用105

3、C、30分鐘滅菌 方式，使最終產(chǎn)品符合質(zhì)量要求。采用的工藝方案流程如下：為此，驗(yàn)證小組對(duì)所用的0.22聚醚砜筒式濾芯除菌過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證，以確保按本工藝流程生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品品質(zhì)穩(wěn)定、安全有效。2. 驗(yàn)證目的除菌過(guò)濾系統(tǒng)在整個(gè)工藝流程中的地位是極其重要的，我們通過(guò)它來(lái)達(dá)到藥液中除菌 的目的。這套系統(tǒng)本身的合理性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證也有重要影響。因此，我們通過(guò)對(duì)該系統(tǒng) 作前驗(yàn)證，來(lái)建立有科學(xué)依據(jù)，且有可靠質(zhì)量保證的過(guò)濾除菌系統(tǒng)，以維持全套工藝流程 的穩(wěn)定性。3. 驗(yàn)證范圍：輸液車(chē)間用于稀配崗位所用的0.22沖除菌過(guò)濾系統(tǒng)4. 驗(yàn)證部門(mén)職責(zé)：驗(yàn)證負(fù)責(zé)部門(mén)職責(zé)驗(yàn)證委員會(huì)1. 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告審批。2. 簽

4、發(fā)驗(yàn)證證書(shū)。驗(yàn)證辦公室1.對(duì)驗(yàn)證工作實(shí)施監(jiān)督。生產(chǎn)部1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作協(xié)調(diào)。2. 負(fù)責(zé)生產(chǎn)操作過(guò)程指導(dǎo)。質(zhì)量部1. 負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證及工作協(xié)調(diào).2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證操作過(guò)程指導(dǎo)。3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集。驗(yàn)證小組1. 負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案。2. 負(fù)責(zé)按驗(yàn)證計(jì)劃實(shí)施。3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證取樣、檢驗(yàn)。5.采用的文件5.1中國(guó)藥典xxxx年版x部xx頁(yè)5.2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（xxxx年修訂）5.3藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（xxxx）5.4無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制驗(yàn)證5.5標(biāo)準(zhǔn)操作程序5.6取樣標(biāo)準(zhǔn)工作程序5.7檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序6. 驗(yàn)證需用的硬件、軟件6.1硬件6.1.1過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)備及組件過(guò)濾系統(tǒng)組件及設(shè)備的構(gòu)成:序號(hào)名稱(chēng)功能數(shù)

5、量15 ym鈦棒過(guò)濾作為預(yù)過(guò)濾脫炭、截留大的顆粒24支20.22 ym聚醚砜筒式濾芯除菌過(guò)濾1支3圓筒式濾器（帶壓力表）濾芯支持物1臺(tái)4格蘭富泵輸送藥液1臺(tái)5不銹鋼連接管路輔助快接件管路連接若干件6.1.2計(jì)量?jī)x器一覽表計(jì)量?jī)x器型號(hào)數(shù)量校正時(shí)間流量計(jì)1個(gè)壓力表2塊溫度計(jì)1支液相色譜儀1臺(tái)6.2除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案6.2.1工藝驗(yàn)證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)序號(hào)驗(yàn)證內(nèi)容可接受標(biāo)準(zhǔn)1微生物挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)菌量7210個(gè)/ cm過(guò)濾面積2除菌過(guò)濾后液體帶菌量無(wú)菌3活性成份含量變化情況過(guò)濾后有效成份 > 99.99 %過(guò)濾前有效 成份4澄明度無(wú)異物5完整性、濾芯起泡點(diǎn)壓力（臨界壓力）> 0.31 Mpa

6、(25C)7. 驗(yàn)證過(guò)程對(duì)本過(guò)濾系統(tǒng)工作的驗(yàn)證，在內(nèi)容上，主要包括以下三部分內(nèi)容:a. 對(duì)微生物的截留驗(yàn)證。b. 對(duì)有效成分的過(guò)濾驗(yàn)證。C.濾膜完整性驗(yàn)證起泡點(diǎn)試驗(yàn)。7.1對(duì)微生物的截留驗(yàn)證7.1.1驗(yàn)證目的用過(guò)濾含有定量指示細(xì)菌的培養(yǎng)基，模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)濾批量工藝的方法來(lái)確認(rèn)除菌 過(guò)濾器的過(guò)濾能力。7.1.2指示菌7.121缺陷假單抱菌ATCC19146（由上海鴻雍生物科技有限公司提供），該菌平均直 徑0.3 ym。它不能穿透孔徑為0.22聚醚砜濾膜。272指示菌量=過(guò)濾器膜面積（cm） X 10個(gè)/ cm2我們所用0.22 ym聚醚砜濾芯的有效過(guò)濾面積為1.2 m2710故所需指示菌量為：1

7、200 （cm ） X 10 =12X 10個(gè)107.2.1.2由上海鴻雍生物科技有限公司提供的缺陷假單抱菌規(guī)格為10個(gè)/菌片，所以我們投入的指示菌量為12片菌片。7.1.3試驗(yàn)壓力及流量7.1.3.1 壓力 0.2 MPa7.1.3.2 流量 25 L/min7.1.4試驗(yàn)裝置示意圖：附圖（二）4.1.5試驗(yàn)用培養(yǎng)基胰蛋白大豆肉湯培養(yǎng)基-由上海鴻雍生物科技有限公司提供7.1.6 試驗(yàn)10000級(jí)HAV空調(diào)系統(tǒng)下環(huán)境7.1.7試驗(yàn)步驟7.1.7.1 將過(guò)濾系統(tǒng)滅菌；7.1.7.2 用空白培養(yǎng)基浸潤(rùn)過(guò)濾器，之后進(jìn)行過(guò)濾器的完好性試驗(yàn)；7.1.7.3 將此溶液用一陰性對(duì)照用無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，培養(yǎng)并檢

8、查無(wú)菌；7.1.7.4 將事先標(biāo)定濃度的微生物懸浮液裝入適當(dāng)容器，并對(duì)待試驗(yàn)的過(guò)濾器，進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。試驗(yàn)步驟按：7.1.7.1 ，7.1.7.2 ，7.1.7.3進(jìn)行；7.1.7.5 進(jìn)行過(guò)濾器完好性檢查，確認(rèn)試驗(yàn)過(guò)程中濾膜的完整性；7.1.7.6 培養(yǎng)觀(guān)察結(jié)果；7.1.7.7 結(jié)果評(píng)價(jià)。如陰性對(duì)照過(guò)濾器獲得陽(yáng)性結(jié)果，則試驗(yàn)無(wú)效；如挑戰(zhàn)試驗(yàn)的濾液中長(zhǎng)菌，則過(guò)濾系統(tǒng)不合格7.1.8試驗(yàn)記錄及表格除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案試驗(yàn)日期所用微生物微生物挑通過(guò)濾芯過(guò)濾后液陰性對(duì)照規(guī)格次數(shù)菌種戰(zhàn)性菌量體帶菌量（個(gè)/ ml）生長(zhǎng)情況類(lèi)型1XXXX年X月XX日缺陷假單抱菌1010個(gè) /菌片0個(gè) /ml一2XXXX 年

9、 X 月 XX 日缺陷假單抱菌1010個(gè) /菌片0個(gè) /ml一7.2濾膜完整性驗(yàn)證7.2.1驗(yàn)證目的在過(guò)濾前、過(guò)濾后的所用的0.22 聚醚砜筒式濾芯，完整性達(dá)到要求。7.2.2試驗(yàn)方法7.2.1.1濾芯的預(yù)濕潤(rùn)”為增加流通量，提高濾芯的表成張力，用注射用水將0.22 ym聚醚砜筒式濾芯 預(yù)濕潤(rùn)7.222試驗(yàn)裝置示意圖:FILGUARD完整性測(cè)試儀器測(cè)試示意圖附圖（三）7.2.2.3起泡點(diǎn)試驗(yàn)步驟：7.2.2.3.1試驗(yàn)操作：a. 關(guān)閉閥門(mén) VI、V2、V3、V4 V5。接通電源，打開(kāi)氮?dú)庠矗{(diào)節(jié)壓力使氮?dú)夥€(wěn)定在0.6 MPa，按動(dòng)儀器上的功能鍵，顯示器顯示時(shí)，按開(kāi)始鍵，儀器開(kāi)始進(jìn)行系統(tǒng)氣密性測(cè)

10、試，按住增加鍵， 緩慢升壓到0.4 MPa時(shí)，松開(kāi)增加鍵，觀(guān)察2min，顯示器顯示壓力值保持在 0.4 MPa，證明氣密性良好（如壓力逐漸下降，則有泄漏，應(yīng)進(jìn)行排除）。b. 關(guān)閉V1、V2、V4 V5，開(kāi)啟V3 ,按功能鍵，顯示器顯示| 3 |時(shí)，按開(kāi)始鍵，顯示器顯示時(shí)，再次按開(kāi)始鍵，完整性測(cè)試儀自動(dòng)開(kāi)始進(jìn)行氣泡點(diǎn)測(cè)試，同時(shí) 顯示器進(jìn)行計(jì)時(shí)，測(cè)試指示燈亮，測(cè)試結(jié)束時(shí)，測(cè)試儀發(fā)出三聲蜂鳴聲時(shí)，測(cè)試指示燈熄滅，完成指示燈亮，顯示器顯示測(cè)得的氣泡點(diǎn)值為 0.34 MPa，大于或等于 初測(cè)值時(shí)，為測(cè)試合格。過(guò)濾器濾芯產(chǎn)地、孔徑與起泡點(diǎn)對(duì)應(yīng)值范圍名稱(chēng)產(chǎn)地孔徑（um）起泡點(diǎn)壓力（ MPa）聚醚砜筒式濾芯XXXXX過(guò)濾有限公司0.220.31-0.407.2.4試驗(yàn)記錄實(shí)驗(yàn)次數(shù)濾芯起泡點(diǎn)壓力值（Mpa ）壓力保持時(shí)間壓力下降值規(guī)格類(lèi)型10.342min020.342min0除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案7.3對(duì)有效成份的截留驗(yàn)證7.3.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象以藥物中的XX、XXX為驗(yàn)證對(duì)象，考察其在過(guò)濾前后成份含量的變化。7.3.2可接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：含xxx應(yīng)為標(biāo)示量的91.0 %109.0 %，含xxxxx應(yīng)為標(biāo)示量的94.0 %1