磺胺甲惡唑合成工藝設(shè)計(jì)方法

1、7磺胺甲噁唑的合成工藝7.1概述磺胺甲噁唑（新諾明，Sulfamethoxazol , Sinomin），化學(xué)名為 N-（5-甲基-3-異噁唑基）-4-氨基 苯磺酰胺（N-（5-methyl-isoxazol-3-yl）-4-sulfanilamide），簡稱 SMZ 化學(xué)構(gòu)造為：為白色結(jié)晶粉末，無臭、味微苦，溶于稀酸和稀堿。熔點(diǎn)168172 °CO作為磺胺類藥物，新諾明抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)革蘭氏陽性及陰性菌由抑制作用。適用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和軟組織等感染。排泄慢，半衰期長。與甲氧芐氨嘧啶合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于抗生素的開展換代，其使用圍正在縮小，但由于療效確切

2、，用藥本錢低，仍為國家根本藥物7.2磺胺甲噁唑的合成路線由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有兩種途徑:磺胺鈉鹽法（切斷法由于磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法已經(jīng)成熟，所以本路線的關(guān)鍵就在于 氯-5-甲基異噁唑的制備。在合成3-氯-5-甲基異噁唑時(shí)，硝基物中間體不穩(wěn)定，蒸餾時(shí)易分解爆炸；在合成新諾明的反響中，異噁唑的3位的反響活性低，而且在強(qiáng)堿性條件下異噁唑環(huán)易開環(huán)破壞，使這條路線的應(yīng)用受到限制。722 苯磺酰氯法(切斷法本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反響的條件的控制(1) 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基異噁唑的構(gòu)造可知，它是以 1,

3、3位上帶有活性基團(tuán)的丁烷衍生物為原料，先 形成碳-氮鍵再環(huán)合而得。 在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基,以便閉環(huán)時(shí)形成碳-氧鍵；在1位上那么須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈在構(gòu)造上含有氮-氧鍵構(gòu)造的最簡單化合物是羥胺和羥胺的酰基衍生物，如羥基脲。于是以下化 合物就成了 3-氨基-5-甲基異噁唑切斷后的合成等價(jià)物。以丁烯腈為原料就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng)，但在此反響中，這種差異還缺乏以使選擇性足夠好。在堿性條件下，使用羥胺的?；苌?，比方

4、羥基脲，可以使收率提高到75%。此法路線較短，收率較高，但羥基脲的價(jià)格較高，使得這條路線實(shí)用意義不是很大。以丁炔腈為原料此法路線短，收率可以到達(dá)71%但丁炔腈難得、價(jià)高，限制了它的應(yīng)用以乙酰乙腈為原料此法綜合收率可以到達(dá) 70%左右，但存在原料供給問題。以乙酰丙酮酸酯為原料0丙酮酸酯可由丙酮與草酸酯縮合制得。盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成3-氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。（2）磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基異噁唑與乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反響再水解脫保護(hù)制得。這兩個(gè)方法收率相當(dāng)，生產(chǎn)上都有采用。7.3 3-氨基-5-甲基異噁唑的生產(chǎn)工藝5-甲基異噁唑

5、-3-酰胺，再以草酸甲酯或乙酯與丙酮為起始原料，經(jīng)縮合、羥胺閉環(huán)和氨解得到 經(jīng)Hofmann降解，可合成 3-氨基-5-甲基異噁唑。7.3.1 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成 （1）工藝過程向含20%甲醇鈉的甲醇溶液中參加草酸二乙酯和丙酮的混合液（草酸二乙酯：丙酮:28%甲醇鈉：甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95）。于4045C反響2h,冷卻至10C以下，補(bǔ)加一局部甲醇（為草酸二乙酯與丙酮質(zhì)量和的一半 ）進(jìn)展稀釋，然后在 10C以下于1015min滴加硫酸至pH=3,立即參加鹽 酸羥胺（草酸二乙酯：鹽酸羥胺=1:0.95），于70± 2C反響6h后，冷卻至15 C以下，通入

6、氨氣（草 酸二乙酯：氨=1:5）于3540 C反響2h后，蒸岀混合醇至物料粘稠，加水于 5762C攪拌1.5h以 溶解無機(jī)鹽，再冷卻至2530 C保溫?cái)嚢?h,離心，水洗，枯燥得產(chǎn)品。mp166169C，以草酸二乙酯計(jì)的收率為6870%。（2）乙酰丙酮酸甲酯的合成 工藝原理甲醇鈉作用下，丙酮轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子，該負(fù)離子對草酸酯的羰基進(jìn)展親核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通過與甲醇鈉進(jìn)展酯交換得到乙酰丙酮酸甲酯。 反響條件與影響因素水的存在可使醇鈉轉(zhuǎn)化為氫氧化鈉，并導(dǎo)致草酸酯和產(chǎn)物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下，甲醇鈉中游離堿 （氫氧化鈉）的含量控制在 2%以下

7、。丙酮略過量（草酸二乙酯：丙酮=1:1.155）可抑制副反響。反響溫度宜<50C，否那么產(chǎn)生聚合傾向。酯在酸性和堿性條件下都能水解，所以酸化時(shí)溫度宜<10C，時(shí)間以1015min為宜。5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的合成工藝原理2jj0 0 cC*8匕羥胺在酸催化下與乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基發(fā)生加成消除反響得到肟，之后，肟的羥基與4位的羰基發(fā)生加成反響得到半縮酮而閉環(huán)，半縮酮消除水得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于受到鄰位甲氧羰基的影響，同4位羰基相比，2位的羰基更具親電性，所以選擇性較好。反響條件與影響因素反響溫度為70 ± 2 C，此時(shí)選擇性最好。溶劑采用甲醇或乙醇，副產(chǎn)物3-甲基異

8、噁唑-5-甲酸甲酯的生成量較少。鹽酸羥胺過量（過量110%）,這樣更有利于 5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的生成。此反響可被酸催化，一般控制pH=34。5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成工藝原理酯的氨解，典型的親核加成-消除反響反響條件與影響因素過量氨的存在有利于反響的進(jìn)展，所以5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯與氨的摩爾比采用1:4.8，收率可以到達(dá)92%。7.3.2 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成(1) 工藝過程向含次氯酸鈉10士 0.2%(wt)、氫氧化鈉5%左右的水溶液中， 于10C左右分批投入 5-甲基異噁唑 -3-甲酰胺(酰胺：次氯酸鈉=1:1.05)，使溫度25C。投料畢，于 2325C保

9、溫?cái)嚢?h,放置8h 后補(bǔ)加上述反響液總重之半的液堿和水，并使反響液含氫氧化鈉含量到達(dá)5.6%，再使反響液以1L/min的速度流過徑 2cm,長21m的鋼管反響器(反響器于170180 C油浴加熱，壓 0.78MPa)。反響液冷卻后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基異噁唑。收率9197%。(2) 工藝原理Hofmann降解反響主要的副反響為酰胺的水解。(3) 反響條件及影響因素在200 C時(shí)，反響溫度越高，升溫越快，對主反響越有利，這樣，使用一個(gè)傳熱面積大的連續(xù)反 響器就有利于提高收率。次氯酸鈉過量5%以上時(shí)，會(huì)有無法忽略的黃色偶氮物生成。7.4磺胺甲噁唑的生產(chǎn)工藝磺胺甲噁唑可

10、由乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基異噁唑縮合，再水解制得。對乙酰氨基苯磺酰氯的合成(1) 工藝過程向15C以下的氯磺酸中緩慢參加乙酰苯胺(乙酰苯胺：氯磺酸=1:4.7)。加畢，于5060 C保溫2h,冷卻到30C靜置812小時(shí)。一次水解：將上述氯磺化反響液冷至15C以下，于2025 C緩慢參加計(jì)算量的水(使反響液中的氯磺酸全局部解，并使硫酸濃度為90%)。二次水解：將上述一次水解液加到約20倍量水中，并保持溫度在30C以下，析岀對乙酰氨基苯磺酰氯，離心，水洗得類白色對乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。(2) 工藝原理芳香族親電取代反響。(3) 反響條件與影響因素乙酰苯胺與氯磺酸的理論摩

11、爾比為1:2，但只有摩爾比到達(dá)1:4.55.0 時(shí)，產(chǎn)物的收率才能到達(dá)80%左 右。反響溫度以50 C為宜。生成磺酸的反響為放熱，故反響初期應(yīng)注意冷卻，后期開場有大量磺酰氯生成時(shí)應(yīng)補(bǔ)充熱量。7.4.2 3-(對乙酰氨基苯磺酰氨基 )-5-甲基異噁唑的合成(1)工藝過程將3-氨基-5-甲基異噁唑水溶液中參加氯化鈉和水（氨基化合物（折純）:水：氯化鈉=1:1.8:1.53wt），于4045 C攪拌溶解，降溫至 3035 C,參加碳酸氫鈉，于2530 C在1020mi n分批參加對乙酰氨基苯磺酰氯 （噁唑:碳酸氫鈉：磺酰氯（含水10%以下）=1:1.17:3.6wt），然后于3842 C保溫5h（其

12、間用碳酸氫鈉保持pH46）后，冷至室溫放置即完成縮合反響。（2）工藝原理硫原子上的親核取代反響（3）反響條件與影響因素本反響適宜的介質(zhì)酸度為pH46?？s合生成的氯化氫對乙酰氨基的水解有催化作用，因此參加碳酸氫鈉中和是必要的，同時(shí)為了防止碳酸氫鈉的堿性加速乙酰胺基及磺酰氯的水解，在縮合反響時(shí)還要參加較多的氯化鈉，以同離子效應(yīng)抑制碳酸氫鈉在水中的溶解度和解離度。這種方法雖然比無水吡啶法的收率約低8%左右，但因在少量水的存在下進(jìn)展反響，原料對乙酰胺基苯磺酰氯不須枯燥，操作方便，本錢低，故為生產(chǎn)所采用。7.4.3 磺胺甲噁唑的合成（1）工藝過程水解：將縮合產(chǎn)物加到12倍量（wt）的10%氫氧化鈉水溶液

13、中， 反響液的pH值應(yīng)在14,然后加熱 至104106 C保溫2h,冷卻至85C以下，用濃鹽酸中和至 pH1011，中和最高溫度應(yīng) <90C。加 活性炭脫色，趁熱壓濾。濾液在 7580C再用濃鹽酸調(diào) pH至4.64.8，冷至2530 C以下，離心 得土黃色結(jié)晶磺胺甲基異噁唑粗品，收率一般為82炷右。精制：將此粗品溶解在約12倍質(zhì)量的石灰乳和洗炭水（上批活性炭的洗滌水）中，升溫至70 C,并使其pH值穩(wěn)定在1011，加活性炭于8590 C保溫50min后過濾，濾液升溫至 8084 C,參加 少量保險(xiǎn)粉和水合肼，立即用2530%勺醋酸中和至 pH=5.5（等電點(diǎn)），緩慢降溫至25C，離心，洗

14、去Cl-和Ca2離子，枯燥得磺胺甲噁唑白色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)168 172C,精制收率為8890%。（2）工藝原理羰基化合物（酰胺）的親核加成-消除反響精制時(shí)利用磺胺甲噁唑具有兩性，在等電點(diǎn)（pH5.5）的溶解度較小的特點(diǎn)，進(jìn)展堿溶、酸析，實(shí)現(xiàn)重結(jié)晶。（3）反響條件與影響因素水解后的中和溫度高于 90 C會(huì)使磺酰胺分解；采用10%NaO可減緩設(shè)備腐蝕磺胺甲噁唑在強(qiáng)堿或強(qiáng)酸中加熱可氧化，故精制時(shí)采用Ca(0H)2,再加水合肼等復(fù)原劑，并輔以活性炭。用醋酸酸化是因?yàn)榇姿徕}的溶解度大，易于從結(jié)晶的產(chǎn)品中除去。提高酸析的溫度可提高產(chǎn)品純度。7.5 “三廢"的治理與綜合利用(1) 甲醇和乙醇混合物的處理5-甲基異噁唑-3-甲酰胺是一鍋法合成的。氨解后蒸岀的餾岀物中含甲醇、乙醇和氨?？上扔昧蛩嵯慈グ保僬麴s，回收甲醇，并套用到Claise n縮合反響中。(2) 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺母液的處理5-甲基異噁唑-3-甲酰胺合成中，蒸餾混合醇，加水處理會(huì)得到廢水，此廢水中含少量產(chǎn)品，可先沉降、過濾，回收少量5-甲基異噁唑-3-甲酰胺，再加堿調(diào) pH>12,水解2h,氨氣吸收，母液進(jìn)入生化處理。Hof