二磷酸鹽在治療骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展

1、二磷酸鹽在治療骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展         10-05-04 15:53:00     作者：李碩，張柳    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  二磷酸鹽 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種最常見的，以關(guān)節(jié)軟骨退行性變?yōu)樘卣鞯穆躁P(guān)節(jié)炎性疾病，全世界約有15%的人口受到影響，主要成員為中老年人，是導(dǎo)致50歲以上人群功能殘疾、造成經(jīng)濟損失和影響社會發(fā)展的主要疾病之一。  &#

2、160; 二磷酸鹽類(bisphosphonates，BPs)是一種重要的抗骨吸收藥物，目前用于防治以破骨細胞為主的包括骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、Pagets病、成骨不全、高鈣血癥等各種代謝性骨病的最常用藥物之一。近來有報道用它來治療OA，并收到了較好的效果，并引起了很多學者極大的興趣。本文就其研究近況作一綜述。    1  基礎(chǔ)實驗研究    1.1  對軟骨的保護作用    關(guān)節(jié)軟骨漸進性損害是OA的關(guān)鍵病變。早期表現(xiàn)為軟骨表面碎裂，軟骨細胞增生，以及同時存在的軟骨修復(fù)，晚期表現(xiàn)為

3、軟骨硬化、軟骨消失及軟骨下局灶性骨壞死。    體內(nèi)實驗方面，Hayami等1比較了阿倫磷酸鈉(alendronate ALN)在高劑量(240 gkgweek)和低劑量(30 gkgweek)對OA模型中的軟骨和軟骨下骨的影響。他發(fā)現(xiàn)ALN在以上2個劑量能顯著的降低血清中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)和尿中I型膠原C-端肽片段(CTX-)型膠原C-端肽片段(CTX-)的含量，從而對關(guān)節(jié)軟骨起到保護作用。Muehleman2等學者發(fā)現(xiàn)唑來磷酸(zoledronic acid)能明顯的減輕膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射木瓜凝乳蛋白酶造成的新西蘭大白兔OA關(guān)節(jié)軟骨的降解作用。此外，給藥組

4、兔尿液中骨和軟骨膠原代謝產(chǎn)物的水平也有明顯的降低。還有許多學者35用其他的動物模型也證實了BPs對軟骨的部分保護作用。    BPs在對軟骨的保護作用在體外培養(yǎng)軟骨細胞的實驗中也得到了驗證。Offel等人6用不同劑量氯磷酸鈉(clodronate)、帕米磷酸鈉(pamidronate)和利塞磷酸鈉(risedronate RIS)加入摻有強的松龍(dexamethasone)培養(yǎng)基培養(yǎng)牛的跗跖關(guān)節(jié)軟骨細胞，用碘化丙啶染色和氚標記測量軟骨細胞的活性和增殖力，發(fā)現(xiàn)只有濃度>10-6 molL時才會導(dǎo)致軟骨細胞的活性和增殖力下降，在濃度10-2-10-3mol/L

5、時BPs不會誘導(dǎo)細胞凋亡。而且帕米磷酸鈉(10-6 molL)和RIS(10-8 molL)還能預(yù)防強的松龍(10-7molL)誘導(dǎo)的細胞生長遲緩和細胞凋亡。    1.2  對軟骨下骨的保護作用    軟骨下骨硬化是OA的一個病理特征，在OA的發(fā)展過程中軟骨下骨起到了很重要的作用，甚至是OA的始動性因素79。而軟骨下骨損傷后的骨重塑則是導(dǎo)致軟骨下骨硬化的主要原因。二磷酸鹽能通過抑制破骨細胞或保護成骨細胞、骨細胞起到對軟骨下骨的保護作用。    1.2.1  抑制破骨細胞 &

6、#160;  BPs可以選擇性吸附骨礦物質(zhì)表面，破骨細胞在骨的重吸收期間攝入BPs后，導(dǎo)致破骨細胞Actin環(huán)的破裂和破骨細胞的凋亡10。Benford等11也顯示了唑來磷酸誘導(dǎo)純化的兔破骨細胞、人破骨細胞瘤衍生的破骨細胞和在體外培養(yǎng)中入骨髓細胞產(chǎn)生的類破骨細胞樣細胞的凋亡。    1.2.2  保護成骨細胞和骨細胞    Igarashi等12證實三種不同的BPs能抑制內(nèi)源性前列腺素E2產(chǎn)生，提高堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的產(chǎn)生和提高前成骨細胞樣細胞系MC3T3-E1的礦化。A

7、LN和依替磷酸鈉(etidronate)能提高成骨細胞中IL-6的產(chǎn)生13。BPs在人和鼠的骨髓細胞體外培養(yǎng)中刺激前成骨細胞和礦化小結(jié)的形成，并且在幼鼠和老年小鼠體內(nèi)試驗中促進早期的成骨細胞生發(fā)(增殖)14。BPs抑制骨細胞系、鼠的初級成骨細胞的凋亡15，也能抑制人類的成骨細胞凋亡16。最近，IM17等人用MG-63細胞和人的初級骨小梁細胞培養(yǎng)顯示Ris或ALN能增加成竹細胞和成骨祖細胞的數(shù)目。這些BPs也提高骨形成蛋白-2  (BMP-2)、型膠原、骨鈣素(osteocalcin)的表達。在Hayami1的實驗中，ALN通過抑制軟骨下的重吸收，增加了術(shù)后2周的軟骨下骨的量，進而抑制

8、隨后的骨重塑過程，減少了術(shù)后10周軟骨下骨的硬化，預(yù)防并緩解了OA的進程。    1.3  其他作用    OA在臨床上以關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、活動受限、骨摩擦、時有滲出及不同程度的局部炎癥表現(xiàn)為特征。關(guān)節(jié)疼痛為OA患者最主要的癥狀。而炎癥中的致炎因子能促使其他降解酶類的合成與分泌，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等等，引起關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)膠原纖維網(wǎng)及蛋白多糖的降解，最終導(dǎo)致軟骨退變。炎癥也能促進血管在骨和軟骨內(nèi)增生，這也是造成軟骨內(nèi)骨化和骨重塑的一個主要原因。    1.3.1  止痛作用

9、0;   Kawabata18、19等人研究證明多種BPs能抑制用乳酪分枝桿菌溶液跖骨間注射誘發(fā)的后爪關(guān)節(jié)炎癥而引起的疼痛。Bonabello20等人證實了依替磷酸鈉和ALN只有在高劑量時有抗損傷性疼痛作用。而氯磷酸鹽和帕米磷酸鈉則有明顯的外周止痛和中樞性鎮(zhèn)痛效果。    1.3.2  抗炎作用    Hayami1發(fā)現(xiàn)，ALN能抑制OA大鼠鈣化軟骨的血管侵入、減少局部釋放活性TGF-、抑制關(guān)節(jié)軟骨中MMP-13和軟骨下骨中MMP-9的表達。BPs抑制大鼠前列腺的血管形成21和小鼠卵巢癌的新生血管形成22

10、。對癌癥病人輸入帕米磷酸鈉后血液中血管內(nèi)皮生長因子水平降低23。有的研究發(fā)現(xiàn)BPs能影響粘附因子的表達24，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶25和胞內(nèi)激酶的表達26。能防止AGE誘導(dǎo)的(NF-KB)和(AP-1)的轉(zhuǎn)錄激活，下調(diào)EC中VEGF mRNA的水平27。替魯磷酸鈉不僅抑制成骨細胞中PGF2(前列腺素F2)誘發(fā)的VEGF生成，還能抑制PGF2誘導(dǎo)的p44p42 MAP蛋白酶磷酸化28。    2  臨床實驗    最新一項調(diào)查29對818名絕經(jīng)后婦女用MRl、膝關(guān)節(jié)的X線照像、臨床的癥狀和體征檢查，參照WOMAC(Western

11、Ontario and Mcmaster Universities)指標進行了評測。其中214名(26.2%)服用了抗骨吸收性藥物(ALN,estrogen和raloxifene)。服用ALN的關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)。服用ALN和estrogen的婦女軟骨下骨吸收和骨髓的水腫樣變明顯減輕。因此這項調(diào)查認為接受ALN和Estrogen治療的老年婦女與沒有相關(guān)治療的婦女相比在膝關(guān)節(jié)的OA進程中軟骨下骨的損害明顯減輕。    根據(jù)WOMAC評分ALN也明顯減輕膝關(guān)節(jié)的疼痛。Spector等學者30在另一個臨床研究中用RIS分為5 mg、15 mgd兩種劑量和安慰劑治療284名

12、輕中度OA患者1年時間。評測疼痛、關(guān)節(jié)機能和關(guān)節(jié)(僵硬)活動度也參照WOMAC指標。觀察到在RIS(15 mgd)能明顯的改善病人的疼痛和骨的吸收。顯著的降低軟骨的降解標志物(CTX-)，這一點和先前Bingham等人31的研究是相一致。他們還觀察到在這個實驗中RIS能很好的改善初期的膝關(guān)節(jié)OA的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和病人的癥狀。Lehmann等學者32分別用ALN和伊班磷酸鈉(ibandronate)，對絕經(jīng)后婦女口服治療3年后，結(jié)果服用ALN(20 mgd)和ibandronate(2.5 mg、5 mgd)的婦女尿中的CTX-降低至基線的50%。這種水平一直保持在治療后的12到36個月中。因此作者認

13、為BPs類藥物能對人類起到軟骨保護作用。Gamero等人33也用唑來磷酸治療Pagets病時發(fā)現(xiàn)唑來磷酸不僅能降低骨轉(zhuǎn)換而且能直接降低型膠原的降解。    3  展望    OA的發(fā)病機制至今仍然不是很明確，OA患者的關(guān)節(jié)局部因素和全身因素引起的軟骨細胞及軟骨下骨組織損傷是本病的基本病理變化。OA病變的發(fā)生主要與多種蛋白酶和致炎性因子的產(chǎn)生增多以及炎性抑制因子的減少，并導(dǎo)致軟骨和軟骨下組織的破壞有關(guān)。BPs剛剛用于OA的治療，取得了部分療效，但機制尚不清楚，可能和BPs能保護軟骨、抑制軟骨下骨的重塑過程和它的抵抗炎癥，止痛作

14、用相關(guān)。相信對這類藥物作用機制的進一步研究和對OA發(fā)病機制的不斷認識，BPs可以做為治療OA等疾病的潛在性藥物?！緟⒖嘉墨I】  1 Hayami T, Pickarski M, Wesolowski GA,et al.The role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis reduction of cartilage degeneration and prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament

15、transaction modelJ. Arthritis Rheum,2004,50:1193-1206.2 Muehleman C, Green J, Williams JM,et al.The effect of bone remodeling inhibition by zoledronic acid in an animal model of cartilage matrix damageJ. Osteoarthritis Cartilage, 2002,10: 226-233.3 Herrak P, Gortz B, Hayer S,et al.Zoledronic acid pr

16、otects against local and systemic bone loss in tumor necrosis factor-mediated arthritisJ. Arthritis Rheum，2004,50:2327-2337.4 Matsuo A, Shuto T, Hirata G,et al.Antiinflammatory and chondroprotective effects of the aminobisphosphonate incadronate (YM175) in adjuvant induced arthritisJ.J Rheumatol,200

17、3,30:1280-1290.5 Sims NA, Green JR, Glatt M,et al.Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritisJ.Arthritis Rheum, 2004,50:2338-2346.6 Offel JF Van, Schuerwegh AJ, Bridts CH,et al.Effect of bisphosphonates on viability,proliferation, and dexamethasone-induced apoptosis of artic