用循證醫(yī)學(xué)思考方法看待“文迪雅風(fēng)波

1、用循證醫(yī)學(xué)思考方法看待“文迪雅”風(fēng)波【關(guān)鍵詞】 “文迪雅”風(fēng)波 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（ ，）于年月發(fā)表的一項(xiàng)分析指出，一種被廣泛用于治療糖尿病的藥物羅格列酮（，商品名：文迪雅，）可能增加心臟病發(fā)病率和相關(guān)疾病死亡率。羅格列酮組與對照組相比而言，心肌梗死發(fā)病率優(yōu)勢比（ ，）為（可信區(qū)間，），心血管疾病死亡的為（可信區(qū)間，）。 美國食品藥品監(jiān)督管理局（ ，）當(dāng)即對此藥發(fā)出安全警告，并建議服用此藥的病人，特別是心臟病發(fā)作高危人士，尋求醫(yī)生的指示。柳葉刀（ ）雜志發(fā)表評論對公布的數(shù)據(jù)表示質(zhì)疑。至年月底，英國醫(yī)學(xué)雜志（）刊登了美國 “內(nèi)分泌和代謝藥物顧問委員會(huì)”和“藥物安全與風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)”投票表決的結(jié)果，

2、支持在美國市場繼續(xù)向病人提供羅格列酮，但將參照審核顧問委員會(huì)的建議作最終決定。至此，“文迪雅”風(fēng)波暫告一段落。這場風(fēng)波自起之時(shí)，迅速波及媒體、醫(yī)藥企業(yè)、臨床醫(yī)療、學(xué)術(shù)團(tuán)體、股市和政府組織。 胰島素增敏劑羅格列酮在婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)Χ嗄衣殉簿C合征等疾病的治療也有應(yīng)用，令人聯(lián)想到婦產(chǎn)科領(lǐng)域的類似事件。年名為“婦女健康倡議研究”的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)（ ，）進(jìn)行激素替代治療的安全性研究，因發(fā)現(xiàn)單純雌激素治療亞組的卒中危險(xiǎn)增加，并且不減少絕經(jīng)后婦女的心臟病危險(xiǎn)而宣布停止這一部分研究，結(jié)論公布后立即引起震動(dòng)，曾給醫(yī)療界的激素治療帶來盲目的恐慌。這些事件的影響提示我們，在醫(yī)學(xué)信息爆炸的時(shí)代里，臨床醫(yī)生必須有以

3、循證醫(yī)學(xué)方法評價(jià)和解讀最新醫(yī)學(xué)信息的能力。 本文試圖從循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)角度，評價(jià)刊登的這篇有關(guān)文迪雅心血管事件的分析。 從循證醫(yī)學(xué)理論看，分析的目的是通過系統(tǒng)檢索獲取所有已發(fā)表和未發(fā)表的文獻(xiàn)，增大樣本量，增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，從而提供更有說服力的證據(jù)。然而，分析也存在值得注意的問題。系統(tǒng)評價(jià)或分析一方面能夠通過對多個(gè)有爭議或相互矛盾的小型臨床研究采用嚴(yán)格、系統(tǒng)的方法進(jìn)行評價(jià)、分析和合成，解決紛爭或提出建議，為臨床實(shí)踐、醫(yī)療決策和今后的研究做導(dǎo)向；另一方面，分析文章也有良莠不齊的。如果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)或分析的方法不恰當(dāng)，也可能提供不正確的信息，造成誤導(dǎo)。因此，系統(tǒng)評價(jià)的方法和步驟的正確與否，對其結(jié)果和結(jié)論的

4、真實(shí)性、可靠性起著決定性的作用。以下幾點(diǎn)應(yīng)引起我們的關(guān)注?；诨颊邆€(gè)體化資料（ ，）的分析，被認(rèn)為是分析的金標(biāo)準(zhǔn)，建立在嚴(yán)格的、大樣本基礎(chǔ)上的分析，是質(zhì)量最高的級證據(jù)。而的這篇分析有以下方法學(xué)問題：第一，其數(shù)據(jù)來源于官方公布的資料，作者承認(rèn)無法交代具體原始數(shù)據(jù)，故它并不是 分析；第二，其納入的尚未最終完成，周期較短（超過周即納入），樣本量?。◤慕M的例到組的 例不等），故該分析也并不是建立在嚴(yán)格大樣本的基礎(chǔ)上的，所以它的論證力度是打折扣的；第三，它的結(jié)論與幾項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的、大樣本（、等）的結(jié)論不同。綜上意見，該分析并不能作為級證據(jù)，需謹(jǐn)慎對待它的結(jié)論。評價(jià)證據(jù)的真實(shí)性包括內(nèi)在真實(shí)性和外在真實(shí)性。內(nèi)

5、在真實(shí)性主要是從方法學(xué)上評價(jià)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性，從而推斷其可靠性，外在真實(shí)性是從外部環(huán)境考察文獻(xiàn)得出的結(jié)論是否適用于具體的病人。協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)是當(dāng)今最可靠的級證據(jù)，在應(yīng)用證據(jù)時(shí)，其內(nèi)在真實(shí)性可不再評價(jià)。而的這篇分析并非是協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)，故內(nèi)在真實(shí)性需要評價(jià)。不能將分析，即便是協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)等同于循證醫(yī)學(xué)，將系統(tǒng)評價(jià)等同于循證醫(yī)學(xué)是人們認(rèn)識上的一個(gè)誤區(qū)。將證據(jù)應(yīng)用到具體病人即外在真實(shí)性的評價(jià)還有距離。 分析并非一成不變的，隨著新的研究證據(jù)的出現(xiàn)，可以不斷更新（），協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)便是如此。因此，將參照審核顧問委員會(huì)的建議作最終決定。 評價(jià)分析文章的質(zhì)量可以從幾個(gè)主要方面考慮： （）分析是否包

6、含了與題目相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。（）納入文獻(xiàn)質(zhì)量如何，是否完整。（）發(fā)表偏倚是否存在并影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（）是否報(bào)告了異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，是否進(jìn)行了敏感性分析。（）是否用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。（）合并效應(yīng)量有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床意義和外在真實(shí)性如何。下面我們具體剖析一下上這篇分析的內(nèi)在真實(shí)性。 （）分析是否包含了與題目相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。 數(shù)據(jù)是否全面？信息是否來自基于患者的個(gè)體化的資料？是來自于發(fā)表的表格還是圖表？在數(shù)據(jù)錄入過程中有無嚴(yán)格的質(zhì)量控制？如前所述， 的分析的數(shù)據(jù)是來自網(wǎng)站的公開數(shù)據(jù)表格，無法提供完整的原始數(shù)據(jù)，并不是 分析，納入的所有研究不是針對心血管事件的，周期較短（超過周即納入），尚未最

7、終完成。 （）納入文獻(xiàn)質(zhì)量如何，是否完整。 按系統(tǒng)評價(jià)員手冊版關(guān)于的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，雖然目前缺乏統(tǒng)一評價(jià)納入文獻(xiàn)的量表，但納入文獻(xiàn)應(yīng)重在評價(jià)文獻(xiàn)發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性，應(yīng)注意：隨機(jī)方法是否正確；是否采用盲法；是否做到分配隱藏；有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析（ ，）。同時(shí)考慮文獻(xiàn)的基線相似性和依從性。評分也是廣泛應(yīng)用評價(jià)的方法。對文獻(xiàn)的評價(jià)由至少兩名評價(jià)員獨(dú)立提取資料，意見不一致時(shí)通過討論解決。的這篇分析入選的研究僅提及是，但對質(zhì)量的評價(jià)未作詳細(xì)說明（是用評分還是其它量表），對各種偏倚和其評價(jià)措施也未詳細(xì)提及。因此納入的質(zhì)量未必有保證。資料的

8、提取具體方法也未表明。 另外，按照隨機(jī)對照試驗(yàn)分析的統(tǒng)一報(bào)告格式“聲明”，分析應(yīng)交代詳細(xì)的檢索、納入、剔除文獻(xiàn)的情況，剔除文獻(xiàn)的理由，必要時(shí)提供一個(gè)大體總結(jié)流程。這些的這篇分析文章也未能嚴(yán)格做到。 （）發(fā)表偏倚是否存在，是否會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。 選擇偏倚：是指根據(jù)文獻(xiàn)納入、提出標(biāo)準(zhǔn)選擇符合分析文獻(xiàn)時(shí)產(chǎn)生的偏倚。該文沒有嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上納入的有臨床期、期和期的，觀察時(shí)段也不相同（超過周即予納入）。 發(fā)表偏倚：按照目前公認(rèn)的“聲明”，分析應(yīng)交代信息來源的細(xì)節(jié)和各種限制（如語種、年齡等），至少給出一到兩個(gè)主要指標(biāo)的森林圖。圖書館收錄和注冊的系統(tǒng)綜述都有詳細(xì)的檢索方程式。的這篇分析文章未提供檢

9、索方程式和關(guān)鍵詞，未給出至少一個(gè)有關(guān)重要心血管事件的森林圖。雖注意到了灰色文獻(xiàn)的檢索，但對于 協(xié)作網(wǎng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)庫（）、會(huì)議論文、學(xué)位論文的檢索不夠；評價(jià)發(fā)表偏倚的重要方法還有漏斗圖（ ）和失安全系數(shù)（），這兩個(gè)重要方法在的這篇文章中從未提及，因此的這篇文章不能就發(fā)表偏倚的存在與否和對結(jié)論的影響予以有力的說明。 語種偏倚：僅檢索了英文文獻(xiàn)，而未考慮其它語種的文獻(xiàn)。 （）是否報(bào)告了異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果并進(jìn)行敏感性分析。 異質(zhì)性是影響分析結(jié)論的重要因素，異質(zhì)性有“臨床異質(zhì)性”和“統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性”，由于醫(yī)學(xué)研究的復(fù)雜性，有時(shí)具有臨床異質(zhì)性的事件卻有相同的數(shù)據(jù)表現(xiàn)而無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的異質(zhì)性。的這篇分析中未提

10、及和進(jìn)行具體異質(zhì)性檢驗(yàn)的步驟，只是直接說用“固定效應(yīng)模型（ ）”。 敏感性的檢驗(yàn)是一重要步驟，常用剔除某項(xiàng)研究或改變分析模型實(shí)現(xiàn)，敏感性高，則提示有影響結(jié)論的潛在因素，結(jié)論穩(wěn)定性差，下結(jié)論需慎重。的這篇分析未進(jìn)行敏感性分析。 的這篇分析“省略”了“異質(zhì)性” 和“敏感性”這兩個(gè)非常關(guān)鍵的的步驟，這是方法學(xué)不完善的表現(xiàn)。 （）是否用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。 心血管事件導(dǎo)致的死亡統(tǒng)計(jì)用的是優(yōu)勢比（ ，），沒有把生存時(shí)間因素考慮進(jìn)去。一般涉及生存和預(yù)后應(yīng)用的是風(fēng)險(xiǎn)比（ ，）。 （）合并效應(yīng)量有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床意義和外在真實(shí)性如何。 因心血管事件是型糖尿病常見的伴發(fā)癥，因此，與其他專門考察藥物對心

11、血管事件影響的臨床試驗(yàn)所預(yù)設(shè)的事件數(shù)相比，該文中總的心血管和死亡事件的發(fā)生數(shù)較低。在心肌梗死方面的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，心肌梗死發(fā)病率為（可信區(qū)間，），心血管疾病死亡的為（可信區(qū)間，）。心血管疾病死亡的 可信區(qū)間較寬，提示結(jié)論未必精確。國內(nèi)有關(guān)協(xié)會(huì)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)）的評述是“僅出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異”。這些在的文章中未進(jìn)行解釋。在 的文章中對結(jié)論的外在真實(shí)性亦未做說明。 綜上所述，從分析方法學(xué)看，發(fā)表在極具影響力的上的這篇分析，其立足點(diǎn)是短期而不是長期大樣本的結(jié)果，不是的分析，它對納入的未做到嚴(yán)格的質(zhì)量評價(jià)程序，未就發(fā)表偏倚的存在與否和其對結(jié)論的影響予以說明，未提及異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性檢驗(yàn)兩個(gè)重要步驟，合并效應(yīng)量雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但未討論其臨床差異性。此外，未按照 “聲明” 要求的格式書寫，故的這篇分析的結(jié)論只能提示應(yīng)對心血管疾病的相關(guān)問題進(jìn)行更深入的分析和研究，它不是協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)，其內(nèi)在真實(shí)性需要評價(jià)，不能作為臨床衛(wèi)生決策的最高的級