尼索地平β-環(huán)糊精包合物的制備

1、尼索地平-環(huán)糊精包合物的制備摘要目的：研究尼索地平-環(huán)糊精(-CD)11包合物的制備。方法：通過研究了-CD對尼索地平的包合作用及包合后的溶解性，并比較了尼索地平-CD包合物與原料藥及PVP固體分散物片的溶出度。結果：尼索地平在包合后，其水中溶解度由包合前的7.10 g.ml-1提高到15.75 g.ml-1。結論：包合物的溶出度優(yōu)于原料藥，但不及固體分散物片。關鍵詞尼索地平，-CD，包合物，溶出度，紫外分光光度法-CD由7個葡萄糖分子通過糖苷鍵結合而呈環(huán)狀中空圓筒型，其空隙的開口處或外部呈親水性，而內部呈疏水性，故常用于包合疏水性藥物，形成-CD包合物，即“分子微囊”。-CD包合物在藥劑學上

2、主要用于增加藥物的溶解度，提高藥物穩(wěn)定性，液體或氣體藥物粉末化，遮蓋藥物不良臭味，調節(jié)釋藥速度及提高生物利用度等。尼索地平因其水中溶解度小，其制劑的生物利用度較差。尼索地平-CD包合物的制備國內外有報道1，本文探討了該包合物的制備、水中溶解度及溶出度等。1儀器與試藥1.1儀器751G紫外分光光度計(上海分析儀器廠)，UV-2201紫外分光光度計(日本島津)，IRS-4智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。1.2藥品尼索地平原料及其精制品(山東省醫(yī)工所提供)；-CD(哈爾濱方正生物化工廠提供)。1.3試劑無水乙醇(AR)，丙酮(AR)，鹽酸(AR)。2實驗方法與結果2.1尼索地平-CD包合物的制備

3、采用共沉淀法，按尼索地平與-CD 11包合，考察其它因素對包合物制備的影響。見表1。表 1尼索地平-CD包合物制備考察包合物水丙酮攪拌時間溫度40 ml3 ml24 h常溫40 ml21 ml24 h常溫10 ml2 ml6 h80 10 ml9 ml6 h80 所用尼索地平均為0.2 g，-CD均為1.6 g。制備工藝：將尼索地平溶于丙酮中得(1)，-CD溶于一定量蒸餾水中得(2)，不斷攪拌下將(1)滴加到(2)中，繼續(xù)攪拌一定時間(必要時采用回流裝置)，然后蒸發(fā)溶劑至剩約10 ml，冷卻后置冰箱中12 h，抽濾，結晶，用少量丙酮洗滌3次，60 干燥即得。2.2標準曲線的建立精密稱取尼索地平

4、精制品0.1 g于100 ml容量瓶中，以無水乙醇定容，混勻后精密吸取10 ml于100 ml容量瓶中，加無水乙醇20 ml，以蒸餾水定容。搖勻后，精密吸取1，2，4，5，6，8 ml于50 ml容量瓶中，以30%乙醇定容，濃度C分別為2.004，4.008，8.016，10.020，12.024，16.032 g.ml-1。采用紫外分光光度法，以30%乙醇為空白，于237 nm處測A分別為0.152，0.247，0.456，0.556，0.664，0.856 g.ml-1(如表2)，求得的回歸方程為：C=19.752 A-0.965 0r=0.999 92.3回收率測定精密配制5種不同濃度的

5、尼索地平溶液，依法測A，代入標準曲線方程求C，如下表2。 表 2回收率的測定A0.3250.4280.5070.6610.772所測C/g.ml-15.457.499.0412.1014.29所配C/g.ml-15.527.439.2412.1414.05回收率/%98.65100.8297.8099.72101.75得平均回收率為99.75%，RSD=1.60%。2.4含量測定精密稱取包合物20 mg于100 ml中容量瓶中，以30%乙醇定容，搖勻后精密吸取2 ml于10 ml容量瓶中，以30%乙醇定容，依法測A，代入標準曲線求C，計算含量。 表 3含量測定包合物取樣量/mgA值含量/%20

6、.80.54123.3820.40.50322.020.00.80937.5820.20.85139.222.5溶出度測定精密稱取尼索地平原料5 mg及相當含量的包合物，另取其PVP固體分散物片一片(山東醫(yī)工所制)，以鹽酸(0.1 M)-乙醇91為介質，采用槳法，恒溫37 ，轉速100 r.min-1自藥物與介質接觸時計時，分別在5，10，30，60，90，120 min吸取介質5 ml(同時補加37 介質5 ml)經(jīng)0.8 m微孔濾膜過濾，取濾液依法測A，求不同時間累積溶出百分率。見表4。 表 4不同時間溶出液的A值時間min原料藥50 mg包合物固體分散物1片21.4 mg22.9 mg1

7、3.3 mg12.7 mg50.0350.0970.0670.0450.0360.288100.0480.1200.0840.0690.0450.332300.0680.1650.0870.0850.0740.348600.0890.2120.1180.1100.0910.364900.1060.2550.1220.1160.1080.3751200.1120.2940.1280.1250.1160.354另精密稱取尼索地平精制品10 mg于50 ml容量瓶中，以無水乙醇定容，搖勻后精密吸取5 ml于50 ml容量瓶中，以0.1 M鹽酸定容，然后分別吸取0.5，1，2，4 ml于10 ml容量

8、瓶中，以溶出介質定容，于237 nm處測A作為對照，A值分別為0.068，0.107，0.223，0.441，求得上述溶出液的濃度分別為1.08，2.16，4.32，8.64 g.ml-1。由表4可看出包合物溶出情況最好，、同原料藥相比，溶出速率、溶出度有一定程度的改善，但不明顯2。則幾乎與原料藥相同，說明幾乎未形成包合物，故我們只作包合物與原料藥及固體分散物的溶出速率曲線，如1。 1溶出速率曲線原料包合物固體分散物2.6包合物的證明2.6.1包合物紫外吸收將尼索地平原料及包合物用30%乙醇溶解，分別進行紫外掃描如2。二者紫外吸收譜相同，說明包合過程中未發(fā)生化學變化。2包合物紫外線吸收掃描1

9、原料2 包合物2.6.2包合物的水中溶解度以蒸餾水600 ml為介質，測原料藥(20 mg)及相當量的物理混合物，包合物的溶出度，溫度25 ，采用槳法，轉速100 r.min-1。分別在0.5，1，3，5，8 h取溶出液10 ml(同時補加同溫度的介質10 ml)，經(jīng)0.8 m微孔濾膜過濾，取濾液7 ml于10 ml容量瓶中，以無水乙醇定容。然后以30%乙醇為空白，于237 nm處測A，換算出不同時刻溶出介質中的尼索地平濃度，以求其25 在水中的溶解度。由3可看出，包合物的溶出速度最快，而物理混合物和原料藥的溶出速度較慢。同時可推出尼索地平原料的水中溶解度為7.10 g.ml-1，物理混合物基

10、本與之相同，而包合物的水中溶解度大大提高，為15.75 g.ml-1。表 5不同時間溶出液的A值時間h原料藥(1)物理混合物(2)包合物(3)0.50.0950.1070.32010.1370.1560.38730.2950.3000.60250.3000.3050.30780.3020.3060.6073包合物的溶出速度3討論3.1由于尼索地平遇光不穩(wěn)定，易分解，故本實驗皆在避光條件下進行。3.2據(jù)有關文獻3，二氫吡啶類鈣拮抗劑，如硝苯地平、尼莫地平等的-CD包合物多為11包合，本實驗尼索地平包合物的制備采用共沉淀法，也按11包合而成。3.3本實驗采用紫外分光光度法測尼索地平的含量溶出度，其

11、濃度在120 g.ml-1范圍內線性關系良好(r=0.999 9)。3.4尼索地平制成-CD包合物后，溶解度顯著提高，可增加一倍多。3.5由含量測定、溶出度測定可得出，尼索地平-CD包合物的制備時，有機溶劑用量不宜太多，即水與有機溶劑的比例適當提高。因有機溶劑用量多，可使溶劑疏水性增加，從而使尼索地平只溶解于溶劑中而無法進入-CD所提供的疏水腔道以形成包合物；同時，溫度也不宜過高，常溫下即可。另外，在溶出度的測定中，因固體分散物片的輔料在237 nm處有一定吸收，故其測定結果略微偏高，但我們仍可看出，尼索地平-CD包合物與原料藥相比，其溶出速率大大加快，溶出度顯著提高，但其效果尚不及固體分散物。作者單位：徐建軍(青島市第三人民醫(yī)院青島