尼莫地平-PVP共沉淀物對(duì)藥物由制劑中溶出的影響

1、    尼莫地平-PVP共沉淀物對(duì)藥物由制劑中溶出的影響        摘要目的：提高難溶性藥物尼莫地平的溶解度,并在此基礎(chǔ)上研制出其速釋制劑。方法：選用PVP-k30為載體制備了尼莫地平的共沉淀物與機(jī)械混合物,比較了二者體外藥物溶出度及藥物的結(jié)晶形態(tài),并考察共沉淀物的穩(wěn)定性，進(jìn)而對(duì)尼莫地平速釋片劑處方進(jìn)行篩選,按最優(yōu)處方制備膠囊劑。比較自制速釋膠囊劑與市售片劑的釋藥情況。結(jié)果：尼莫地平由共沉淀物中的溶出度大大高于機(jī)械混合物,5min的釋藥量,前者為89%,而后者僅為45%。

2、X-射線衍射實(shí)驗(yàn)表明,尼莫地平在以PVP為載體的共沉淀物中是以非晶體形式存在,放置一年后無結(jié)晶出現(xiàn)。結(jié)論:將尼莫地平制成PVP共沉淀物,進(jìn)而制成片劑或膠囊劑,其藥物溶出度較普通片劑大為改善,提高了生物利用度。關(guān)鍵詞尼莫地平；共沉淀物；穩(wěn)定性；速釋制劑Enhanced dissolution of nimodipine from the preparations of the drug-PVP precipitates Zhao Ganlin (Zhao GL),Shen Xiaobin (Shen XB) (Department of Pharmaceutical Sciences, Beij

3、ing Medical University, Beijing 100083)ABSTRACTOBJECTIVE: To enhance the dissolution rate and efficacy of nimodipine (NMDP) which is a poorly water-soluble substance, and to design the formulations with fast-release properties. METHOD: NMDP-PVP-k30 coprecipitate and physical mixture were prepared. T

4、he physical states of NMDP in both newly-made and one-year-old samples were investigated by X-ray diffraction analysis. The dissolution rates of NMDP from coprecipitate and from physical mixture were also compared. Five formulations were prepared on the basis of NMDP-PVP-k30 coprecipitate and their

5、in vitro drug dissolution behaviors were examined. Also, the dissolution property of the capsules with one selected composition was examined. The selected capsules were compared with two commercial tablets on their drug release processes. RESULTS: NMDP-PVP-k30 coprecipitate gave much higher improvem

6、ent in the dissolution rate than the physical mixture, and NMDP was released 89% from the coprecipitate and 45% from the physical mixture in five minutes respectively. There was no appearance of crystallization in the coprecipitate after one year storage under experimental conditions. The tablet for

7、mulation with the highest drug dissolution rate was selected. The capsules with the same composition as the selected tablet showed a higher drug dissolution rate, which indicated that drug release property was influenced by the compressing pressure. The results showed that the dissolution rate of NM

8、DP from the selected capsules was about three to four times of that from the two commercial tablets.CONCLUSION: The dissolution rate of NMDP can be improved greatly by coprecipitation using PVP-k30 as a carrier. KEYWORDSnimodipine, coprecipitate, stability, fast-release formulation尼莫地平(nimodipine)是一

9、種較新的鈣離子拮抗劑,為一疏水性難溶藥物,其口服制劑存在著藥物溶出度及生物利用度低的問題。因此,提高藥物的溶出度,加速吸收是十分重要的。國(guó)內(nèi)外有人對(duì)此進(jìn)行了研究13。 本研究采用固體分散原理,根據(jù)尼莫地平的理化特性,選擇PVP為載體,用溶劑蒸發(fā)法制成一藥物溶出度高且穩(wěn)定的共沉淀物。并對(duì)其體外釋藥情況與機(jī)械混合物進(jìn)行了比較, 在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行速釋制劑的處方篩選,得出最優(yōu)處方,與市售片劑進(jìn)行體外藥物溶出度的比較,考察自制速釋制劑的優(yōu)劣。1藥品與儀器尼莫地平(山東新華制藥廠);聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30) 進(jìn)口分裝;尼莫地平片劑 山東新華制藥廠及天津中央制藥廠;其它輔料均為藥用規(guī)格;其它試劑均為

10、AR。ZFQ85A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海醫(yī)械專機(jī)廠);878-b型高速粉碎機(jī)(深圳沙頭角國(guó)華儀器廠);RC-2型藥物溶出度測(cè)定儀(天津大學(xué)無線電廠);UV-260紫外-可見分光光度計(jì)(日本島津制作所)。2實(shí)驗(yàn)方法2.1樣品的制備2.1.1共沉淀物的制備將尼莫地平與PVP-k30以15的比例及1%的月桂醇硫酸鈉適量加入無水乙醇溶解。在減壓條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,殘留沉淀物放置于干燥器中數(shù)日,以使樣品干燥完全。沉淀物粉碎、過篩并收集100目以下的粉末備用。2.1.2機(jī)械混合物的制備將尼莫地平、PVP-k30及月桂醇硫酸鈉以與共沉淀物制備中相同的比例混合并粉碎至均通過100目篩。2.1.3片劑及膠囊劑的制

11、備將處方中各組分按等量遞加原則混勻,用單沖壓片機(jī)直接壓片(6mm)或制備膠囊。2.2尼莫地平的定量方法2.2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線根據(jù)尼莫地平及輔料的紫外掃描譜可知,尼莫地平在含乙醇20%的0.1 mol.L-1鹽酸溶液中最大吸收波長(zhǎng)為239.4nm,其它輔料無干擾。故選擇此波長(zhǎng)測(cè)定藥物的吸收度。用含乙醇20%的0.1 mol.L-1鹽酸溶液配制濃度分別為4,6,8,10及12g.ml-1的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)溶液,以含乙醇20%的0.1 mol.L-1鹽酸溶液為空白對(duì)照,用UV-260紫外分光光度計(jì)于波長(zhǎng)239.4nm處測(cè)定吸光度,所得數(shù)據(jù)經(jīng)線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:c=16.488A+0.3759r=0.

12、99992.2.2粉末樣品含藥量精密稱取相當(dāng)于尼莫地平10mg的樣品于100ml量瓶中,加入20.00ml無水乙醇,振搖使尼莫地平溶解,補(bǔ)充0.1 mol.L-1鹽酸溶液至刻度,搖勻。取此液5.00ml,用含乙醇20%的0.1 mol.L-1鹽酸溶液稀釋至50.00ml,搖勻。以含乙醇20%的0.1 mol.L-1鹽酸溶液作空白對(duì)照,用UV-260紫外分光光度計(jì)于波長(zhǎng)239.4nm處測(cè)定吸光度。由標(biāo)準(zhǔn)曲線求得藥物濃度,計(jì)算樣品含藥量。2.2.3片劑、膠囊劑中含藥量取本品20片,精密稱定,研細(xì)。其余操作同粉末樣品。取膠囊20粒,精密稱定,除去囊殼,并按中國(guó)藥典規(guī)定的方法4處理囊殼,傾出的藥物粉末

13、混勻。其余操作同粉末樣品。2.3尼莫地平體外溶出實(shí)驗(yàn)于RC-2型藥物溶出度儀上,按中國(guó)藥典1995版二部4規(guī)定的溶出度測(cè)定方法進(jìn)行。2.3.1共沉淀物粉末中藥物溶出度測(cè)定采用槳法。精密稱取相當(dāng)于尼莫地平10mg的樣品,置于經(jīng)過濾、脫氣處理的含乙醇20%的0.1mol.L-1鹽酸溶液1000ml的溶出介質(zhì)中,于37±0.5恒溫,槳轉(zhuǎn)速100r.min-1。取不同時(shí)間的濾液5.00ml,立即補(bǔ)充5.00ml同溫度的溶出介質(zhì)。樣品于239.4nm處測(cè)定吸光度。由標(biāo)準(zhǔn)曲線求出藥物濃度。2.3.2片劑、膠囊劑中藥物溶出度測(cè)定采用轉(zhuǎn)籃法。精密稱取一片片劑或一粒膠囊,置于不銹鋼轉(zhuǎn)籃中,其它條件均與

14、粉末中藥物溶出度測(cè)定相同。3結(jié)果與討論3.1尼莫地平在PVP共沉淀物及機(jī)械混合物中的存在形式及穩(wěn)定性經(jīng)X-射線衍射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明尼莫地平在共沉淀物中是以非晶體形式存在(多為無定形或分子分散形式),而在機(jī)械混合物中是以微小晶體形式存在。文獻(xiàn)報(bào)道5,共沉淀物在存放過程中會(huì)出現(xiàn)“老化現(xiàn)象”,即再結(jié)晶現(xiàn)象,使藥物溶解度降低,從而使藥物溶出度較新制品低。本實(shí)驗(yàn)制得的尼莫地平-PVP共沉淀物于室溫放置1年, 得到的掃描譜與新制品相同。說明本組成成分在本實(shí)驗(yàn)條件下有較好的抑晶作用,從而可保證制劑貯存一定時(shí)間后仍有較高的藥物溶出度。這也為進(jìn)一步制成速釋制劑奠定了基礎(chǔ)。3.2尼莫地平共沉淀物及其機(jī)械混合物體外藥

15、物溶出度比較尼莫地平PVP共沉淀物及其機(jī)械混合物的溶出曲線見1。從1看出，藥物從共沉淀物中溶出量1min達(dá)72%,1h可達(dá)99%;而由機(jī)械混合物中溶出量1min僅為14%,1h為83%。說明尼莫地平PVP-k30共沉淀物較機(jī)械混合物有更好的速釋效果。因此,本研究以前者為基本組分進(jìn)行其速釋制劑的研究。1尼莫地平由PVP-k30共沉淀物及機(jī)械混合物中溶出曲線.1-共沉淀物；2-機(jī)械混合物3.3尼莫地平速釋片劑處方的篩選選用了幾種不同的輔料,按一定配比組成5種處方,見表1。表15種片劑處方主要組成.mg處方組成共沉淀物微晶纖維素羧甲基淀粉鈉淀粉月桂醇硫酸鈉F157.341.2-F260.026.8-

16、10.00.20F360.09.5-8.0-F460.012.08.0-F560.046.012.0-0.245種處方片劑的體外溶出曲線見2所示。從2看出,藥物溶出度的順序?yàn)镕5>F2>F4>F1>F3。F5的藥物溶出度最佳,30min藥物溶出70%,1h內(nèi)藥物可完全溶出。此結(jié)果高于中國(guó)藥典1995版二部對(duì)片劑溶出度規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)4。25種片劑處方的體外藥物溶出曲線1-F1；2-F2；3-F3；4-F4；5-F5在溶出過程中,所有片劑始終未崩解,即使加入羧甲基淀粉鈉的含量高達(dá)10%，并同時(shí)加入表面活性劑月桂醇硫酸鈉,仍無崩解產(chǎn)生,而是溶蝕。這主要是由于處方中含有相當(dāng)比例的P

17、VP載體(約50%), 遇水產(chǎn)生粘性,在片劑周圍形成粘稠的擴(kuò)散層,阻礙水分迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部。片劑中微晶纖維素的膨脹性能不足以使片劑崩解。由藥物溶出過程可見,加入表面活性劑可加速藥物的溶出(F 2及F 5),這可能是因?yàn)槠淇纱龠M(jìn)片劑的潤(rùn)濕作用,從而加速藥物溶出。加入羧甲基淀粉鈉雖然沒有使片劑崩解,但由本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出,其遇水膨脹的性質(zhì)也對(duì)藥物迅速溶出起到了促進(jìn)作用。3.4膠囊劑與片劑中藥物溶出度的比較選用釋藥最快的F 5 制備膠囊劑,與同處方的片劑進(jìn)行體外藥物溶出度實(shí)驗(yàn),結(jié)果藥物從膠囊劑中的溶出度高于片劑,30min內(nèi)可達(dá)90%以上。說明壓片時(shí)的壓力是影響藥物從片劑中溶出的因素之一。見3。3膠囊

18、劑與片劑體外釋藥情況比較1-片劑；2-膠囊劑3.5自制速釋膠囊劑與市售片劑體外藥物溶出度比較按中國(guó)藥典規(guī)定的溶出度定法，選用0.1 mol.L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì),依法測(cè)定自制膠囊劑及兩種市售片劑的藥物溶出情況,結(jié)果可見，10min時(shí)自制膠囊的藥物溶出量達(dá)約31%,而市售片劑僅為10%或更低約7%。由此,將尼莫地平PVP共沉淀物制成膠囊劑較好。見4。4自制膠囊劑與市售片劑于0.1mol.L-1鹽酸溶液中釋藥情況比較1-市售片A；2-市售片B；3-自制膠囊3.6難溶性藥物溶出度測(cè)定條件的選擇本實(shí)驗(yàn)使用了 0.1 mol.L-1鹽酸溶液和含20%乙醇的0.1 mol.L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)。用

19、0.1 mol.L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)時(shí)會(huì)出現(xiàn)再結(jié)晶現(xiàn)象(4中自制膠囊的溶出度曲線),這是因?yàn)榇罅康乃幬镅杆偃艹?在溶出介質(zhì)中形成過飽和溶液,進(jìn)而結(jié)晶析出。同時(shí)，也抑制了制劑中的藥物進(jìn)一步溶出,使之與體內(nèi)釋藥情況有差異。文獻(xiàn)報(bào)道6,尼莫地平口服吸收迅速而完全,理論上只要溶解的藥物即可迅速吸收,而不大可能會(huì)析出結(jié)晶。考慮到尼莫地平易溶于乙醇中(134.3)7,因此,加入20%的乙醇以使溶出的藥物不再析晶。但由于尼莫地平在乙醇中易溶,所以可使測(cè)得的溶出度偏高。有人使用高分子材料如羧甲基乙基纖維素來抑制介質(zhì)中藥物的再結(jié)晶8,但高分子材料本身也影響溶出介質(zhì)的性質(zhì)。作者單位：趙甘霖沈曉斌 (北京 100083，北京醫(yī)科大學(xué)藥劑研究室)參考文獻(xiàn)1 陸錦芳,王妙珍,丁萍,等.尼莫地平-聚乙二醇類固體分散物的制備及其體外溶出度的研究.中國(guó)藥學(xué)雜志,1995,30(1):23.2Murthy CKPR, Ramana KV, Prasad CDS. Solid dispersions of nimodi