多發(fā)性大動脈炎治療進展_叢曉亮

1、綜述多發(fā)性大動脈炎治療進展第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科(200433叢曉亮趙仙先摘要多發(fā)性大動脈炎是一種慢性炎癥性疾病,病變多見于主動脈及其主要分支。臨床表現(xiàn)主要包括非特異性全身癥狀及血管狹窄所導(dǎo)致的特征性缺血癥狀。免疫抑制劑(腎上腺皮質(zhì)激素及細胞毒藥物對大部分患者有效,但是在減量過程中或停藥時往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。介入治療成功率高,但是再狹窄率也較高。血管旁路移植術(shù)遠期通暢率高,如果患者有明確的適應(yīng)證,應(yīng)予血管旁路移植術(shù)治療。關(guān)鍵詞多發(fā)性大動脈炎主動脈肺動脈免疫抑制劑1引言多發(fā)性大動脈炎是一種病因不明的慢性炎癥性疾病,主要累及主動脈及其主要分支,肺動脈也可受累。本病好發(fā)于育齡期婦女,也可見于男性及

2、其他年齡段人群。臨床表現(xiàn)包括非特異性全身癥狀及特征性缺血癥狀。全身癥狀主要有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、盜汗、體重減輕等;缺血癥狀主要與累及血管的范圍及嚴重程度相關(guān),包括間歇性跛行、脈搏減弱、心絞痛、視力減退、腦卒中等。多發(fā)性大動脈炎是一種世界性疾病,東亞、南亞及拉丁美洲的發(fā)病率要高于其他地區(qū),日本的年發(fā)病率估計為1.2例/ 10萬。該病的病因及發(fā)病機制復(fù)雜,涉及遺傳、細胞和體液免疫、感染及性激素等多種因素。現(xiàn)有治療手段僅限于控制炎癥反應(yīng),緩解癥狀,對阻止病情進展無明確效果?，F(xiàn)將該病的治療進展綜述如下。2藥物治療2.1腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素(g l u c o c o r t i c o i d,G

3、C是當(dāng)前治療多發(fā)性大動脈炎的一線藥物。常用起始劑量為每日0.51m g/k g,治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的病情逐漸減量,以維持量治療12年。研究表明,大部分急性期的該病患者對G C都較敏感,但在減量過程或停用時絕大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)。即使癥狀得到控制,臨床上處于穩(wěn)定期,潛在的血管損傷也有可能一直進展,不斷累及新的血管1-3。此外,G C 療效不佳還體現(xiàn)在維持病情穩(wěn)定的時間較短, M a k s i m o w i c z-M c K i n n o n等1報道,28例該病患者接受隨訪,其中僅有8例(29%可長時間(等于或超過6個月處于穩(wěn)定期。所以為更好地控制病情及減少大劑量G C的不良反應(yīng),部分患者需

4、聯(lián)用G C及細胞毒藥物治療。2.2細胞毒藥物目前尚無研究顯示哪種細胞毒藥物對多發(fā)性大動脈炎有明顯療效,所以應(yīng)根據(jù)患者對治療的效果及不良反應(yīng)選擇藥物。甲氨蝶呤是治療該病最常用的細胞毒藥物,推薦起始劑量為每周0.3m g/k g,最大維持劑量為每周25m g,臨床研究表明甲氨蝶呤可提高對激素治療不敏感患者的緩解率4。硫唑嘌呤也是常用的細胞毒藥物。在印度的一項研究中,15例活動期多發(fā)性大動脈炎患者接受硫唑嘌呤和G C聯(lián)合治療,結(jié)果顯示,1年隨訪期間所有患者的全身癥狀及炎性指標(biāo)均有明顯改善,且均未出現(xiàn)新的血管病變。其他細胞毒藥物如環(huán)孢素、麥考酚嗎乙酯、來氟米特等僅見個案報道,療效有待進一步證實。雖然細

5、胞毒藥物對治療多發(fā)性大動脈炎有一定效果,但是病情復(fù)發(fā)也很常見1,2。近期一項研究表明,3年隨訪期內(nèi)有96%病情一度緩解的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(平均每例復(fù)發(fā)2.8次;在54例次的復(fù)發(fā)中,其中63%為G C與細胞毒藥物聯(lián)合治療的患者1。2.3腫瘤壞死因子拮抗劑T N F在多發(fā)性大動脈炎的起病及進展中起重要作用,動物實驗證實予兔腎動脈壁內(nèi)注入T N F后,可誘發(fā)類似于多發(fā)性大動脈炎的病理改變。M o l l o y 等5報道了應(yīng)用T N F拮抗劑治療25例難治性多發(fā)性大動脈炎患者的情況,在接受T N F拮抗劑治療前所有患者均接受激素及細胞毒藥物治療,但所有患者療效不佳,病情反復(fù)發(fā)作;抗T N F治療時間33

6、1新醫(yī)學(xué)2009年5月第40卷第5期從2個月至7年不等,9例接受依那西普治療,21例接受英夫利昔單抗(5例由依那西普改為英夫利昔單抗治療,其中15例病情長期穩(wěn)定并停用激素,7例激素用量減至10m g/d以下,3例無明顯療效。另有研究顯示,T N F拮抗劑對難治性多發(fā)性大動脈炎療效較好6。2.4雌激素拮抗劑研究表明雌激素在動脈炎的發(fā)病中發(fā)揮重要作用7。多發(fā)性大動脈炎好發(fā)于育齡期女性,文獻報道,男女比例從11.5819.4。動物實驗表明,給大鼠口服雌激素可造成類似多發(fā)性大動脈炎的血管改變。該病女性患者的血清雌二醇、孕酮水平均顯著高于健康女性,提示雌激素與該病的發(fā)病密切相關(guān)。近年國內(nèi)外研究均表明拮抗

7、雌激素治療可明顯緩解多發(fā)性大動脈炎患者的臨床癥狀。國內(nèi)也報道用三苯氧胺(雌激素受體拮抗劑治療該病有一定效果。2.5其他藥物N e s h e r等8發(fā)現(xiàn),阿司匹林聯(lián)合G C治療較單獨使用G C治療巨細胞動脈炎,可使缺血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。巨細胞動脈炎在病理特征及發(fā)病機制上與多發(fā)性大動脈炎極為相似,由此推斷,阿司匹林對多發(fā)性大動脈炎具有一定的輔助治療作用,但尚需進一步的研究證實9。內(nèi)膜增生是多發(fā)性大動脈炎的主要病理特征,同時也可繼發(fā)于其他炎癥性疾病或物理損傷。G C 或細胞毒藥物雖能控制炎癥反應(yīng),但卻不能抑制內(nèi)膜增生。依維莫司可抑制心臟移植術(shù)后冠狀動脈內(nèi)膜的增生,因此可考慮將該藥用于多發(fā)性大

8、動脈炎的治療10。此外,血小板源生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子等在該病的發(fā)病過程中也有重要作用,也可作為新的藥物治療靶點。3介入治療多數(shù)多發(fā)性大動脈炎患者在確診時血管狹窄已較明顯,血管狹窄為不可逆性病變,藥物對此無效,癥狀明顯時需外科或介入治療。該病的介入治療主要包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(p e r c u t a n e o u s t r a n s l u m i n a l a n g i o p l a s t y,P T A和血管內(nèi)支架置入術(shù)。介入手術(shù)一般于炎癥控制之后進行,患者應(yīng)無發(fā)熱、全身酸痛等全身炎癥表現(xiàn),E S R、C R P正常并需穩(wěn)定在6個月以上。早期報道

9、顯示,P T A和支架置入術(shù)能有效消除多發(fā)性大動脈炎所致大血管狹窄,臨床癥狀緩解,療效好。S h a r m a等報道20例存在腎動脈狹窄的多發(fā)性大動脈炎患者,33處腎動脈行P T A治療,成功率為82%;平均隨訪8個月,通暢率為79%。T y a g i等報道45例多發(fā)性大動脈炎患者行P T A,成功率為89%,平均隨訪43個月,通暢率為79%。但K e r r等的結(jié)果則相反,11例共20處病變血管行P T A治療,其中大部分病變位于鎖骨下及腎動脈,手術(shù)成功率僅為56%,而且術(shù)后有45%的血管出現(xiàn)并發(fā)癥(再狹窄、栓塞、感染。近期的研究也顯示P T A的遠期療效不佳,20處血管接受P T A治

10、療,其中18處成功(10處同時植入血管內(nèi)支架,成功率為90%;術(shù)后所有患者均定期行血管造影,隨訪時間為4個月10年(中位數(shù)3年,78% (14/18的血管出現(xiàn)再狹窄1。多發(fā)性大動脈炎的動脈狹窄與粥樣硬化所致狹窄不同,前者為纖維增生所致,管壁增厚明顯且彈性極差,P T A治療的效果不佳,擴張后的動脈回縮明顯,置入支架后易導(dǎo)致支架擴張不良或支架內(nèi)血栓形成;此外在P T A治療過程中,球囊擴張可導(dǎo)致血管內(nèi)壁受損,誘發(fā)或加重炎癥反應(yīng),導(dǎo)致管腔進一步狹窄。因此雖然P T A治療的成功率高,臨床癥狀緩解明顯,但是遠期再狹窄率高。由于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者置入藥物釋放支架后的遠期再狹窄率較置入裸支架明

11、顯下降,因此可考慮將適合大血管的藥物釋放支架用于治療多發(fā)性大動脈炎引起的動脈狹窄。4手術(shù)治療手術(shù)治療的目的是重建血液循環(huán),改善臟器供血,并治療相關(guān)并發(fā)癥。適應(yīng)證主要有:肢體間歇性活動障礙;腦及心臟缺血癥狀,并經(jīng)造影證實存在動脈狹窄;腎血管性高血壓;中重度的主動脈瓣反流;重度主動脈狹窄;主動脈瘤樣改變。研究表明急性期手術(shù)可使再狹窄及其它并發(fā)癥發(fā)生率增高,疾病穩(wěn)定期(患者臨床癥狀穩(wěn)定,實驗室監(jiān)測指標(biāo)基本正常是理想的外科手術(shù)時機;但極少數(shù)血管病變嚴重的患者,藥物治療效果不佳且病情發(fā)展迅速,此時可謹慎選擇手術(shù)治療11。多發(fā)性大動脈炎的手術(shù)治療大部分為血管旁路手術(shù)。W e a v e r等12報道了多發(fā)

12、性大動脈炎患者腎動脈狹窄的治療情況,27例(32處行血管旁路移植術(shù),無手術(shù)死亡病例,其中12處使用人工血管,20處使用自體血管,5年通暢率為79%;術(shù)前患者平均血壓為(167±99m m H g(10m m H g =1.33k P a,術(shù)后血壓下降至(132±79m m H g。L i a n g等13報道,31處旁路血管有11處在隨訪中332新醫(yī)學(xué)2009年5月第40卷第5期出現(xiàn)再狹窄或閉塞,隨訪時間為1日168個月(中位數(shù)11個月。在M a k s i m o w i c z-M c K i n n o n等1的研究中,17例(共44處接受血管旁路移植術(shù),隨訪時間為4

13、個月10年(中位數(shù)3年, 36%的旁路血管出現(xiàn)再狹窄或栓塞。由此可見,血管旁路移植術(shù)的遠期再狹窄率相對較低,是一種較為有效的治療方法。多發(fā)性大動脈炎患者中冠狀動脈受累率為10%30%,且大部分均為冠狀動脈開口處狹窄14。這可能與炎癥累及升主動脈導(dǎo)致管壁萎縮纖維化,從而累及冠狀動脈開口有關(guān)。對于多發(fā)性大動脈炎所致的冠狀動脈狹窄,介入治療效果不佳,如無明顯禁忌證,可考慮行冠狀動脈旁路移植術(shù)。E n d o等14報道采用內(nèi)徑較大的自體血管直接連接冠狀動脈及升主動脈,可獲得良好的療效。頭臂型多發(fā)性大動脈炎主要表現(xiàn)為明顯的腦缺血癥狀,一般采用升主動脈-頸動脈(或無名動脈旁路術(shù);但對于血管狹窄嚴重的患者,

14、術(shù)中鉗夾升主動脈會使腦缺血癥狀進一步加重,此時可考慮以降主動脈作為縫合點。腎動脈狹窄者可予行腹主動脈-腎動脈旁路術(shù),一般采用自體大隱靜脈作為旁路血管;如果血管病變廣泛,不適合行血管旁路移植術(shù),可采用髂內(nèi)動脈做自體腎移植術(shù),也可取得滿意效果15。5小結(jié)總之,多發(fā)性大動脈炎的病因尚未明確,藥物治療僅限于控制炎癥反應(yīng),對抑制疾病進展無明顯作用。介入治療的成功率高、風(fēng)險小,但遠期效果差。血管旁路移植術(shù)效果好,且再狹窄率遠低于介入治療。臨床上應(yīng)全面分析,根據(jù)患者的病情活動情況、病變位置等,選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。參考文獻1M A K S I M O WI C Z-M C K I N N O NK,C L A

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