心血管疾病治模式新探索張抒揚

1、北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚張抒揚常見他汀適應癥常見他汀適應癥立普妥立普妥普拉固普拉固可定可定舒降之舒降之來適可來適可冠心病冠心病+高膽固醇血癥高膽固醇血癥高膽固醇高膽固醇血癥血癥原發(fā)性高膽原發(fā)性高膽固醇血癥固醇血癥純合子家族純合子家族性高膽固醇性高膽固醇血癥血癥n高血脂（高膽固醇）并無癥狀高血脂（高膽固醇）并無癥狀 膽固醇升高不同于高血壓，其本身膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒有直接癥狀沒有直接癥狀，患者自身不易察覺患者自身不易察覺n以以ldl-c作為冠心病他汀治療靶向易作為冠心病他汀治療靶向易誤解誤解 他汀治療就他汀治療就“管箭頭管箭頭”，冠心病患者，冠心病患者“箭頭箭頭”消失消失后常常

2、后常常隨意減量或停用他汀隨意減量或停用他汀 ldl-c水平達標的冠心病患者，是否還符合水平達標的冠心病患者，是否還符合強化他強化他汀治療的汀治療的“門檻門檻”？立普妥降低冠心病五大風險的新適應癥立普妥降低冠心病五大風險的新適應癥冠心病他汀管理從控制危險因素（血脂）管理冠心病他汀管理從控制危險因素（血脂）管理轉向動脈粥樣硬化疾病管理！轉向動脈粥樣硬化疾病管理！ann intern med. 1961; 55:33-50n年齡年齡n性別性別n種族種族n家族史家族史n不可改變不可改變n血脂異常血脂異常n高血壓高血壓n糖尿病糖尿病n肥胖肥胖/超重超重n吸煙吸煙n高鹽飲食高鹽飲食n缺乏體力活動缺乏體力活

3、動n可改變可改變聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%長期阿司匹林長期阿司匹林冠心病冠心病 1/5降壓降壓降膽固醇降膽固醇抗血小板抗血小板收縮壓收縮壓10mmhg冠心病冠心病 1/6tc1mmol/l冠心病冠心病 1/4es. ford et al. n engl j med 2007;356:2388-9819802000美國美國chd死亡死亡(/10萬人萬人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4美國美國1968-76新西蘭新西蘭1974-81荷蘭荷蘭1978-85美國美國1980-90impact 蘇格蘭蘇格蘭1975-94im

4、pact 新西蘭新西蘭1982-93impact 英格蘭和威爾士英格蘭和威爾士1981-2000impact 美國美國1980-2000芬蘭芬蘭1972-92impact 芬蘭芬蘭1982-97chd死亡降低死亡降低治療治療控制危險因素控制危險因素無法解釋無法解釋es. ford et al. n engl j med 2007;356:2388-98降膽固醇降膽固醇 24.2%治療治療47%控制控制危險因素危險因素44%原因不明9%體重增加體重增加 -7.6% 戒煙戒煙 11.7%體力活動體力活動5.1%降壓降壓 20.1%es. ford et al. n engl j med 2007;

5、356:2388-98糖尿病糖尿病 -9.8%高血壓高血壓動脈粥樣動脈粥樣硬化進展硬化進展心腦血心腦血管疾病管疾病肥胖肥胖糖尿病糖尿病不良生不良生活方式活方式血脂異常血脂異常？達標達標26%15%59%斑塊逆轉斑塊逆轉斑塊無改變斑塊無改變斑塊進展斑塊進展j. david spence, et al. stroke. 2002;33:2916-2922stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、名卒中、tia或癥狀性頸動脈狹窄患者，或癥狀性頸動脈狹窄患者，嚴格按照指南嚴格按照指南治療傳統(tǒng)危險因素。治療傳統(tǒng)危險因素。b超檢測頸動斑塊，觀察斑塊面積與心腦超檢測頸動斑塊，觀察

6、斑塊面積與心腦血管事件的關系，平均隨訪血管事件的關系，平均隨訪2.51.3年。年。* 進展或逆轉定義：頸動脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化0.05cm2斑塊進展患者發(fā)生斑塊進展患者發(fā)生心血管事件的風險心血管事件的風險是斑塊無改變患者是斑塊無改變患者的的2.1倍倍circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作時發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈有輕度病變患者于左前降支行介入操作時發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈有輕度病變133天后天后再行介入操作時發(fā)現(xiàn)該病變進展為重度狹窄再行介入操作時發(fā)現(xiàn)該病變進展為重度狹窄gaede p, et al. n engl j med. 2008;

7、358(6):580-91. 死亡風險死亡風險任一心血管事件風險任一心血管事件風險隨訪時間隨訪時間 (年年)常規(guī)治療常規(guī)治療強化治療強化治療事件累積發(fā)生率事件累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療常規(guī)治療強化治療強化治療隨訪時間隨訪時間 (年年)事件累積發(fā)生率事件累積發(fā)生率(%)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=160)rrr57%rrr59%43%發(fā)生事件發(fā)生事件41%發(fā)生事件發(fā)生事件n許多冠脈事件在沒有任何預警的情況下發(fā)生許多冠脈事件在沒有任何預警的情況下發(fā)生american journal of roentgenology. 2010;194:1235-1243n framingham危險評分是基于人

8、群風險的評估，對危險評分是基于人群風險的評估，對個體針對性不強，尤其對女性和年輕人個體針對性不強，尤其對女性和年輕人n framingham危險評分雖然依據(jù)危險因素，但多種危險評分雖然依據(jù)危險因素，但多種影響動粥進展的因素未包含在內，也未被干預（如影響動粥進展的因素未包含在內，也未被干預（如bmi、炎癥標記物升高、炎癥標記物升高、ecg陽性發(fā)現(xiàn)、精神壓力陽性發(fā)現(xiàn)、精神壓力及血管影像學發(fā)現(xiàn)等）及血管影像學發(fā)現(xiàn)等）ajr 2010; 194:12351243通過通過ct檢測冠狀動脈鈣化檢測冠狀動脈鈣化(cac)，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)framingham評分評分10分的低危患者中：分的低?；颊咧校?/3的女性的

9、女性和和1/4的男性的男性存在動脈粥樣硬化病變存在動脈粥樣硬化病變american journal of roentgenology. 2010;194:1235-1243 “ 冠狀動脈鈣化比冠狀動脈鈣化比framingham危險評分檢測到更多的患危險評分檢測到更多的患者存在冠狀動脈粥樣硬化者存在冠狀動脈粥樣硬化”，研究者，研究者johson說道，說道，“如如果果framingham評分作為冠狀動脈粥樣硬化進一步診治評分作為冠狀動脈粥樣硬化進一步診治的的門檻門檻，眾多有冠狀動脈粥樣硬化病變的低危患者，眾多有冠狀動脈粥樣硬化病變的低?；颊邔⑹ミ@一機會將失去這一機會”http:/www.theh

10、/article/1070043.do治療模式能否突破？治療模式能否突破？危險因素危險因素控制達標控制達標?在在動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，血管疾病的處理方面，他汀他汀類藥減少主要血管事件，類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風的療效如死亡、心肌梗死和中風的療效已已超越所有其他類的藥物超越所有其他類的藥物。topol ej. n engl j med , 2004: april 8；350：1562-1564topol ej美國心血管專家美國心血管專家進展逆轉2.7%-0.4%steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:10

11、71-1080p=0.024立普妥立普妥 80mg普伐他汀40mg與基線相比顯與基線相比顯著進展著進展p=0.001與基線相比無顯與基線相比無顯著差異著差異p=0.98establish：立普妥：立普妥20mg/日，日，逆轉逆轉 acs患者冠脈斑塊患者冠脈斑塊gain：立普妥：立普妥32.5mg/日，日，穩(wěn)定穩(wěn)定 冠心病患者冠脈斑塊冠心病患者冠脈斑塊p0.0001立普妥組立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉與基線比顯著逆轉p0.0001常規(guī)治療組常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進展與基線比顯著進展p=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉逆轉斑塊體積變化百分比（%）進展進展斑

12、塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組立普妥組常規(guī)治療組常規(guī)治療組0102030405042%10%p=0.021n=46n=50schartle m, circulation. 2001;104:387-392.okazaki s, et al. circulation. 2004;110:1061-1068ldl-cldl-c達標達標穩(wěn)定逆轉斑塊為目標穩(wěn)定逆轉斑塊為目標j. david spence, 神經(jīng)病學及臨床神經(jīng)病學及臨床藥理學教授，卒中預防藥理學教授，卒中預防&動脈粥樣動脈粥樣硬化研究中心硬化研究中心(sparc)主任主任j. david spence教授在尋找新教授在尋找

13、新的治療靶點、探索新的治療模式的治療靶點、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。方面，邁出了成功一步。j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.n 卒中預防卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心動脈粥樣硬化研究中心(sparc)從從1990年開始使用年開始使用頸動脈超聲測量就診患者的頸動脈超聲測量就診患者的頸動脈總斑塊面積頸動脈總斑塊面積(tpa)n 1992年對數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，年對數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，盡管嚴格按照指南治療危險因素，仍盡管嚴格按照指南治療危險因素，仍有有69%的患者斑塊在進展的患者斑塊在進展。framingham評分為高危的患者中評分為

14、高危的患者中只有只有30%發(fā)生了事件，發(fā)生了事件，而而70%的事件發(fā)生在高的事件發(fā)生在高tpa患者中患者中n 干預危險因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉變思路，干預危險因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉變思路，從從治療危險因素轉而治療動脈粥樣硬化治療危險因素轉而治療動脈粥樣硬化。不管危險因素是否達標，。不管危險因素是否達標，對高對高tpa和斑塊進展患者強化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉和斑塊進展患者強化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.1997.1.12007.12.30在卒中預防在卒中預防&動脈粥樣硬化研

15、究中心動脈粥樣硬化研究中心(sparc)就診的患者就診的患者(包括卒中、包括卒中、tia或癥狀性頸動脈狹窄或癥狀性頸動脈狹窄等等)，n 4378入選患者入選患者控制危險因素達標控制危險因素達標強化治療穩(wěn)定強化治療穩(wěn)定/逆轉斑塊逆轉斑塊1997年年2003年年2007年年干預方法干預方法所有患者每年進行頸動脈斑塊總面積（所有患者每年進行頸動脈斑塊總面積（tpa）測量）測量j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.n不管不管ldl-c是否達標，直接增加他汀至最大可耐受劑量是否達標，直接增加他汀至最大可耐受劑量n如斑塊依然進展，加用依折麥布如斑塊依然

16、進展，加用依折麥布10mg；n如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸或非諾貝特如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸或非諾貝特降脂針對斑塊依然進展的患者進行強化：針對斑塊依然進展的患者進行強化：n有血管性疾病的患者確保使用有血管性疾病的患者確保使用acei或或arb(除非有禁忌癥）除非有禁忌癥）n血壓不能達標者，依據(jù)其腎素血壓不能達標者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點給予個體化治療醛固酮特點給予個體化治療降壓降壓n有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調整用量所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調整用量抗血抗血

17、小板小板j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.控制危險因素為目的控制危險因素為目的治療斑塊為目的治療斑塊為目的頸動脈斑塊進展（cm2）+-se0 01010202030304040505060607070808090901001001997-19981997-19981998-19991998-19991999-20001999-20002000-20012000-2001斑塊進展患者（斑塊進展患者（% %）斑塊穩(wěn)定患者斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉患者

18、斑塊逆轉患者（%）61.7%隨訪年隨訪年j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.j. david spence, et al. stroke. 2010;41:00-00.隨訪年隨訪年28.4% 如果以血脂作為動脈粥樣硬化治療的如果以血脂作為動脈粥樣硬化治療的門檻門檻，那么眾多患者將失去斑塊逆，那么眾多患者將失去斑塊逆轉的機會轉的機會 動脈粥樣硬化遠比我們想象的要復雜得多，動脈粥樣硬化遠比我們想象的要復雜得多，ldl-c是重是重要的危險因素之一，但還有許多其他因素推動要的危險因素之一，但還有許多其他因素推動as進展進展 nature 2008

19、內皮細胞no產(chǎn)物ldl血液t細胞泡沫細胞平滑肌胞組織因子膽固醇結晶脂質核心膠原纖維細胞凋亡vcam1 icam1 和選擇素單核巨噬細胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內彈力膜新生血管liao jk. am j cardiol. 2005;96(suppl 1):24f-33f. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 內皮祖細胞數(shù)目內皮祖細胞數(shù)目 膠原的作用膠原的作用 金屬基質蛋白酶金屬基質蛋白酶 at1 受體受體 血管平滑肌細胞增殖血管平滑肌細胞增殖 內皮素內皮素 巨噬細胞巨噬細胞 炎癥炎癥 免疫調節(jié)免疫調節(jié) 內皮功能內皮功能 活性氧活性氧 no 生物活性生物活性他汀類藥物他汀類藥物頸動脈超聲頸動脈超聲評估

20、評估cimtasap：逆轉逆轉arbiter：逆轉逆轉頸動脈內膜頸動脈內膜組化分析組化分析atrocap：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定穩(wěn)定ivus評估評估斑塊體積斑塊體積gain：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定穩(wěn)定establish：常規(guī)劑量常規(guī)劑量逆轉逆轉reversal：阻斷阻斷（陽性藥物對照）（陽性藥物對照）twins：常規(guī)劑量常規(guī)劑量穩(wěn)定與逆轉穩(wěn)定與逆轉asap: lancet 2001; 357: 57781. arbiter: circulation.2002;106:2055-2060. atrocap: thromb haemost2002;88:41-7. gain: circulation. 2001;104:387-392. establish: circulation. 2004;110: 1061-1068. reversal: jama. 2004;291:1071-1080. “穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機制穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機制”cortellaro m e