不對(duì)稱合成的發(fā)展與應(yīng)用

1、 專業(yè)：化學(xué)：史茹月學(xué)號(hào)：2013296043不對(duì)稱合成的發(fā)展與應(yīng)用不對(duì)稱合成的發(fā)展與應(yīng)用摘要：本文介紹了手性藥物的重要性和類型;結(jié)合實(shí)例對(duì)不對(duì)稱催化法合成手性藥物作簡(jiǎn)要概述，尤其是化學(xué)不對(duì)稱催化技術(shù)，包括不對(duì)稱催化氫化、羰基的不對(duì)稱催化復(fù)原、不對(duì)稱催化氧化、不對(duì)稱環(huán)丙烷化、不對(duì)稱催化羰基化及不對(duì)稱催化加成反應(yīng)等;展望了不對(duì)稱催化反應(yīng)在手性藥物合成中的發(fā)展方向。 手性是自然界與生命休戚相關(guān)的基本屬性之一。近年來(lái)，人們對(duì)單一手性化合物及手性功能材料的需求推動(dòng)了手性科學(xué)的蓬勃發(fā)展，手性物質(zhì)的合成與醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化工和材料科學(xué)的密切關(guān)系也顯示出重要的應(yīng)用前景。 近年來(lái)，研究者設(shè)計(jì)合成了一系列高選擇

2、性的手性配體和催化劑，其中螺環(huán)型手性配體已成為優(yōu)勢(shì)手性配體之一；他們發(fā)展了多個(gè)高選擇性的不對(duì)稱催化反應(yīng)，并發(fā)展了手性催化劑負(fù)載化、別離回收新方法。 生命體系的大部分基本單元都是手性分子，其所涉及的生命過(guò)程及相互作用也大多以手性方式進(jìn)行。因此，具有生物活性的物質(zhì)，如手性藥物的對(duì)映體都以不同方式參與生命過(guò)程并對(duì)生物體產(chǎn)生不同的作用效果。2.“完美合成化學(xué)”的重要途徑 低成本、高藥效的手性藥物開發(fā)為不對(duì)稱催化合成的發(fā)展提供了巨大的吸引力，其廣闊的市場(chǎng)需求更是不對(duì)稱催化發(fā)展的強(qiáng)勁動(dòng)力。 人工合成是獲得手性物質(zhì)的主要途徑。外消旋體拆分、底物誘導(dǎo)的手性合成和手性催化合成是獲得手性物質(zhì)的三種方法，其中，手性

3、催化合成方法被公認(rèn)為學(xué)術(shù)和經(jīng)濟(jì)上最為可取的手性技術(shù)，因而得到廣泛的關(guān)注和深入的研究。因?yàn)橐粋€(gè)高效的手性催化劑分子可以誘導(dǎo)產(chǎn)生成千上萬(wàn)乃至上百萬(wàn)個(gè)手性產(chǎn)物分子，到達(dá)甚至超過(guò)了酶催化的水平。 因此，如何設(shè)計(jì)合成高效、新型的手性催化劑，探討配體和催化劑設(shè)計(jì)的規(guī)律，解決手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性，以及研究手性催化劑的設(shè)計(jì)、篩選、負(fù)載和回收的新方法，發(fā)展一系列重要的不對(duì)稱反應(yīng)是該研究領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。3.科學(xué)基金布局手性合成研究 手性催化劑的研究目前還缺少系統(tǒng)的理性指導(dǎo)以及規(guī)律性可循，手性催化劑及高效催化反應(yīng)的開發(fā)大都憑借經(jīng)驗(yàn)、運(yùn)氣和堅(jiān)持不懈的努力。因此，要實(shí)現(xiàn)手性催化反應(yīng)的高選擇性、高效率，需要從基礎(chǔ)

4、研究入手，通過(guò)理論、概念和方法的創(chuàng)新，解決這一挑戰(zhàn)性問(wèn)題。 上世紀(jì)80年代，我國(guó)科學(xué)家就開始注意到手性合成這一重要研究方向，并陸續(xù)有出色的成果出現(xiàn)。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)適時(shí)組織了我國(guó)化學(xué)和生物學(xué)兩個(gè)學(xué)科的研究人員，集中力量在手性藥物的化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域開展基礎(chǔ)研究。 國(guó)家自然科學(xué)基金“九五”計(jì)劃期間，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的黃量與戴立信兩位院士主持的國(guó)家自然科學(xué)基金“九五”重大項(xiàng)目“手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)研究”批準(zhǔn)立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)4年努力，該項(xiàng)目在黃皮酰胺、丁基苯肽、羥甲芬太尼和異硫氰基羥甲芬太尼等手性化合物及所進(jìn)行的促智、抗細(xì)胞凋亡、抗老年癡呆、抗血栓形成以及鎮(zhèn)痛

5、作用的持續(xù)性和成癮性等多方面研究，取得系列重要發(fā)現(xiàn)，為推動(dòng)我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的手性藥物研發(fā)積累了經(jīng)驗(yàn)。4.不對(duì)稱催化氫化 早在20世紀(jì)30年代，就有報(bào)道把金屬負(fù)載在蠶絲上，然后催化氫化合成了具有一定光學(xué)活性的產(chǎn)物，但此后相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有取得任何進(jìn)展。直到1968年，美國(guó)孟山都公司的應(yīng)用手性膦配體與金屬銠形成的絡(luò)合物為催化劑，在世界上第一個(gè)發(fā)明了不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，開創(chuàng)了均相不對(duì)稱催化合成手性分子的先河。以這一反應(yīng)為基礎(chǔ)，20世紀(jì)70年代初Knowles就在孟山都公司利用不對(duì)稱氫化方法實(shí)現(xiàn)了工業(yè)合成治療帕金森病的L-多巴6這一手性藥物。這不僅僅成為了世界上第一例手性合成工業(yè)化的例子，而且更重

6、要的是成為了不對(duì)稱催化合成手性分子的一面旗幟，極大地促進(jìn)了這個(gè)研究領(lǐng)域的發(fā)展。 隨著不對(duì)稱催化加氫技術(shù)的發(fā)展，利用新的合成手段進(jìn)一步開發(fā)具有C2軸對(duì)稱的剛性結(jié)構(gòu)的多種高效磷配體;建立多樣性的手性催化劑庫(kù)以滿足不同手性化合物的合成需要;綠色合成路線;手性催化加氫技術(shù)的工程應(yīng)用研究(主要包括加氫工藝條件、加氫反應(yīng)器的設(shè)計(jì)等)已成為人們研究的重點(diǎn)8。羰基的不對(duì)稱催化復(fù)原 高效率的催化劑的獲得激發(fā)了人們的研究熱情,更多的復(fù)原型催化劑研究出來(lái),研究拓寬到了復(fù)原氫化羰基不飽和鍵得到手性醇等眾多領(lǐng)域。兩個(gè)重要的手性催化劑是手性惡唑硼烷和 Ru(BINAP)9。1987年Corey小組報(bào)道了手性惡唑硼烷的不對(duì)

7、稱硼烷復(fù)原反應(yīng)(CBS方法)，.95% (Scheme 1);同年Noyori10報(bào)道了用Ru(BINAP)手性催化劑對(duì)酮類化合物的不對(duì)稱催化復(fù)原，發(fā)現(xiàn)在含鹵配體的存在下，用Ru(BINAP)催化氫化(-酮酯能得到產(chǎn)物.99% 羥基酯的好結(jié)果。美國(guó)Merck公司利用此法用手性硼烷對(duì)酮進(jìn)行不對(duì)稱復(fù)原，制得手性醇，然后進(jìn)一步反應(yīng)得到水溶性的碳酸酐酶阻滯劑MK-0417，它可降低眼球內(nèi)壓力，用于治療青光眼疾病(5.不對(duì)稱催化氧化 在不對(duì)稱催化復(fù)原反應(yīng)取得迅速發(fā)展的同時(shí)，美國(guó)科學(xué)家Sharpless從另一個(gè)側(cè)面發(fā)展了不對(duì)稱催化反應(yīng)。早在1980年Sharpless 11報(bào)道了用手性鈦酸酯及過(guò)氧叔丁醇對(duì)

8、烯丙基醇進(jìn)行氧化，后在分子篩的存在下，利用四異丙基鈦酸酯和酒石酸二乙酯(510 mol %)形成的絡(luò)合物為催化劑對(duì)烯丙基醇進(jìn)行氧化，實(shí)現(xiàn)了烯烴的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)12，并在此后的將近10年的時(shí)間里，從實(shí)驗(yàn)和理論兩方面對(duì)這一反應(yīng)進(jìn)行了改良和完善，使之成為不對(duì)稱合成研究領(lǐng)域的又一個(gè)里程碑。 此后，Sharpless又把不對(duì)稱氧化反應(yīng)拓展到不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng),這一反應(yīng)成功用于抗癌藥物紫杉醇(Taxo1)側(cè)鏈的不對(duì)稱合成。近年來(lái)，Sharpless還發(fā)現(xiàn)了不對(duì)稱催化氧化反應(yīng)中的手性放大及非線性效應(yīng)等新概念，在理論和實(shí)際上都具有重要意義。談到手性催化研究時(shí)，Noyori指出：未來(lái)的合成化學(xué)必須是經(jīng)濟(jì)的、安

9、全的、環(huán)境友好的以及節(jié)省資源和能源的化學(xué)，化學(xué)家需要為實(shí)現(xiàn)“完美的反應(yīng)化學(xué)”而努力，即以100%的選擇性和100%的收率只生成需要的產(chǎn)物而沒(méi)有廢物產(chǎn)生。但手性催化合成作為實(shí)現(xiàn)“完美合成化學(xué)”的重要途徑之一，目前還有許多科學(xué)問(wèn)題有待解決。6.參考文獻(xiàn)9 張曉斌. 生物酶不對(duì)稱氧化法制備D-丙氨酸J. 糧食科技與經(jīng)濟(jì). 2011(04)1 戴曉庭,吳堅(jiān)平,孟梟,徐剛,楊立榮. 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備(R)-1-氨基茚滿J. 有機(jī)化學(xué). 2014(05)3 吳堅(jiān)平,楊立榮. 生物制造手性化學(xué)品的現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)J. 生物加工過(guò)程. 2013(02)1 Madeleine C. Warner,Grigor

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