纈沙坦膠囊說明書最新修改（代文）

1、核準日期：2006年11月02日修改日期：2014年04月30日【藥品名稱】通用名稱：纈沙坦膠囊英文名稱：Valsartan Capsules商品名稱：代文【成份】活性成份：纈沙坦化學名稱：N-戊酰基-N-2-(1H-四氮唑-5-基)1,1-聯(lián)苯-4-基甲基-L-纈氨酸。分子式：C24H29N5O3化學結構式：分子量：435.5【性 狀】本品為膠囊劑，內容物為白色顆?；蚍勰??！具m應癥】治療輕、中度原發(fā)性高血壓?！疽?guī)格】（1）80mg (2)160mg【用法用量】推薦劑量：本品80mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關?？梢栽谶M餐時或空腹服用（見【藥代動力學】）。建議每天在同一時間用藥（如早

2、晨）。用藥2周內達確切降壓效果，4周后達最大療效。降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。老年人通常不需要調整起始劑量輕中度腎功能不受損患者無需調整起始劑量。重度腎功能受損（肌苷清除率30ml/min） 見【禁忌】非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能受損患者無需調整劑量。對于重度肝功能受損患者沒有可供推薦的劑量。肝、腎功能受損患者使用本品需要加強監(jiān)測。纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用?！静涣挤磻堪?316名高血壓患者的安慰劑與代文對照試驗中，代文組的總不良事件（AE）發(fā)生率同安慰劑組的相似。 在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者中進行的為期6個月的開放

3、擴展試驗，不良事件的總發(fā)生率同安慰劑對照試驗中觀察到的相似。10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，不良事件的發(fā)生率與用藥劑量及用藥時間無關，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良事件合并統(tǒng)計。不良事件的發(fā)生率與性別、年齡、種族無關。根據系統(tǒng)器官分類，臨床研究、上市后使用經驗和實驗室檢查的不良反應列于下表。不良反應按發(fā)生率由高到低分為如下幾類：非常常見（1/10）；常見（1/100，1/10）；不常見（1/1000，1/100）；罕見（1/10000，1/1000）；非常罕見（1/100

4、00）。從每個組中，不良反應按嚴重性由高到低排列。對于上市后使用經驗和實驗室檢查的所有不良反應報告不適于按照發(fā)生頻率進行分組因此其發(fā)生率記為“未知”。高血壓患者的臨床試驗中還觀察到以下不良事件（無論是否與研究藥物有關）：關節(jié)痛、無力、背痛、腹瀉、頭暈、頭痛、失眠、性欲降低、惡心、水腫、咽炎、鼻炎、竇炎、上呼吸道感染、病毒感染?！窘伞繉i沙坦或者本品中其他任何賦性劑過敏者。妊娠（見【孕婦和哺乳期婦女用藥】）目前尚無重度腎功能受損（肌酐清除率30ml/min） 患者的用藥數據。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖?！咀⒁馐马棥刻汉托律鷥?在妊娠的中間三個月及最后三個月時應用直接作用于腎素一血管緊

5、張素系統(tǒng)的藥物，可能損傷胚胎的腎功能，増加胚胎和新生兒患病和死亡風險。可能導致羊水過少, 肺發(fā)育不全、 骨骼畸形。 潛在的新生兒不良反應包括：顱骨發(fā)育不良、無尿、低血壓、腎衰竭以及死亡。當發(fā)現(xiàn)妊娠時，應立即停用本品。低鈉和/或血容量不足:極少數情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者(如：大劑量應用利尿劑)，應用本品治療開始時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應該在用藥之前，糾正低鈉內和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓，應該讓患者平臥 ，必要時靜脈輸注生理鹽水 。血壓穩(wěn)定后可以繼續(xù)本品治療。腎動脈狹窄:12 例因單側腎動脈狹窄導致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者短期服用本品4天，沒有引起腎血流動力

6、學、肌酐、尿素氮(BUN) 明顯變化。由于其他作用于腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物可能使單側或雙側腎動脈狹窄患者的 BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監(jiān)測BUN和肌酐。腎功能受損:輕中度腎功能受損患者無需調整起始劑量。腎功能受損患者使用本品需要加強監(jiān)測。沒有嚴重腎功能受損(肌酐清除率<30 ml/min)患者使用本品的資料。不推薦使用(見【禁忌】)。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能受損(肌酐清除率< 60ml/min)的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。由于對腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的抑制作用,，易感個體可能會發(fā)生腎功能改變。對于腎功能可能

7、部分依賴于RAAS活性的患者(例如腎動脈狹窄、慢性腎功能受損、嚴重的充血性心力衰竭、或者血液容量不足)，使用抑制 RAAS的藥物(包括代文)時，導致急性腎功能損傷(包括急性腎衰)的風險増高。此類敏感患者使用本品時應當定期監(jiān)測腎功能 。肝功能受損:非膽管源性、無膽汁於積的輕中度肝功能受損患者無需調整劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少(見【藥代動力學】) 。膽道梗阻、 膽汁淤積患者應慎用本品。對于重度肝功能受損患者沒有可供推薦的劑量。肝功能受損患者使用本品需要加強監(jiān)測。血管性水腫:纈沙坦治療的患者報告有發(fā)生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌

8、腫脹；其中一些患者曾有使用其他藥物(包括 ACE抑制劑)時出現(xiàn)血管性水腫的歷史。發(fā)生血管性水腫的患者應立即停用代文且不得再次使用 。雙重阻斷腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng):對 聯(lián)合應用血管緊張素受體拮抗劑(包括代文®)與 ACE抑制劑或阿利吉侖應當非常慎重。當聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)的藥物，應當密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質。【孕婦及哺乳期婦女用藥】育齡婦女:對于有懷孕可能的婦女，醫(yī)生在處方作用于 RAAS的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。作為也直接作用于 RAAS的藥物,準備妊娠的婦女應禁用代文®。妊娠: 鑒于血管緊張素拮抗劑的作用機制，不

9、能排除本品對胎兒的危害 。已經有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時,，子宮內給予血管緊張素轉化酶抑制劑 (作用于 RAAS的一種特定類別的藥物)會給發(fā)育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。因此,與其它直接作用于 RAAS的藥物相似,，妊娠期婦女不應使用本品(見【禁忌】)。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時,發(fā)生自然流產、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告 。所有在宮內曾與本品接觸過的新生兒應密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監(jiān)測血壓 。必要時采用適當治療措施(如再水化) ，清除藥物。哺乳: 尚不清楚纈沙

10、坦是否在人乳中排泄 。由于纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期婦女。生育力: 尚無信息表明代文®影響人類生育力 。大鼠研究未顯示纈沙坦對生育力有影響(見【藥理毒理】) 。【兒童用藥】本品用于兒童和青少年(18歲以下)的有效性和安全性尚無相關研究?！纠夏暧盟帯勘M管服用纈沙坦后,老年人的系統(tǒng)暴露濃度稍大于年輕人,但并無任何臨床意義。【藥物相互作用】 已對本品與以下藥物的相互作用進行了研究：西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲 ，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用 。由于纈沙坦幾乎不經過代謝, 臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導或抑制細胞色素 P45

11、0系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響 。雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結合.，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結合藥物(如雙氯芬酸、 呋塞米、 華法令)發(fā)生相互作用 。沒有纈沙坦與鋰合用的經驗。所以建議在纈沙坦與鋰合用時,定期監(jiān)測血清鋰濃度。鉀：與保鉀利尿劑(如螺內脂、 氨苯喋啶 、阿米洛利)聯(lián)合應用時，補鉀或使用含鉀制劑可導致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高 。因此,聯(lián)合用藥時需要注意監(jiān)測血清鉀。非甾體類抗炎藥( NSAIDs)包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(COX-2)：當同時服用血管緊張素受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，會降低抗高血壓作用 。此外,對于老年患者、血容量減少患者(包括接受利

12、尿劑治療者)、或有腎功能損害者.同時使用血管緊張素受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，可能會使腎功能惡化的風險升高。因此，對于正在使用非甾體類抗炎藥的患者，如要開始或調整纈沙坦的治療，應監(jiān)測腎功能 。鋰劑：有報告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(包括代文®) ，可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。因此,合并用藥期間建議小心監(jiān)測血清鋰濃度水平。如果同時使用利尿劑,，鋰中毒的風險可能會隨著代文®的使用進一步増加。轉運蛋白：人肝臟組織進行的一項體外研究結果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉運蛋白 OATP1B1 和肝臟外排性轉運蛋白MRP2 的底物。合并使用攝取性轉運蛋白抑制

13、劑(利福平, 環(huán)抱霉素)或者外排性轉運蛋自抑制劑(利托那韋)可能會増加纈沙坦的全身暴露量。雙重阻斷腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)：與單藥治療比較，聯(lián)合使用血管緊張素受體拮抗劑、ACE抑制劑、或阿利吉侖從而對 RAS系統(tǒng)進行雙重阻斷，會使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常(包括急性腎功能衰竭)的風險増加。因此, 對聯(lián)合應用血管緊張素受體拮抗劑(包括代文)與 ACE抑制劑或阿利吉侖應當非常慎重。當聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)的藥物，應當密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能受損 (肌酐清除率<60ml/min)的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖

14、 ?！舅幬镞^量】服用本品過量可能導致顯著的低血壓，這可能會引起意識水平降低，循環(huán)衰竭和(或)休克者服藥時間不長，應該催吐治療，否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注。 血液透析不能清除纈沙坦?！舅幚矶纠怼克幚碜饔媚I素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張，是由血管緊張在血管緊張素轉化酶（ACE）作用下形成的。血管緊張素與各種組織細胞膜上的特異受體結合。它有多種生理效應，包括直接或間接參與血壓調節(jié)。血管緊張素是一種強的縮血管物質，具有直接的升壓效應，同時還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。纈沙坦是一種口服有活性的強力特異性血管緊張素（AT）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，產

15、生所有已知的效應。AT2受體亞型與心血管效應無關。纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比 AT2受體強20000倍。ACE將血管緊張素轉化為血管緊張素，并降解緩激肽。血管緊張素受體拮抗劑一纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或 P物質的潴留，所以不會引起咳嗽，纈沙坦對其他已知的在心血管調節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響 。纈沙坦降低升高的血壓， 同時不影響心率。對大多數患者，單劑口服2小時內產生降壓效果,，46小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。重復給藥時.治療24周后達最大降壓療效.，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進

16、一步顯著増強降壓效果。突然終止纈沙坦治療, 不引起高血壓“反跳”或其他臨床不良事件。 在對高血壓患者進行的多劑量研究中，纈沙坦對總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平沒有明顯影響。 毒理研究遺傳毒性： 纈沙坦 Ames試驗、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、 中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性 。 生殖毒性：大鼠經口給予纈沙坦劑量達 200mg/kg/d，未見對雌性和雄性大鼠生育力的明顯不良影響，為人體最大推薦劑量(按體表面積計算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/d)的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經口給予纈沙坦劑量達600mg/kg/d ，妊娠家兔經口給藥劑量達10

17、mg/kg/d未見對子代生長發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晩期和哺乳期間經口給予母體毒性 (體重増加值和攝食量降低)劑量的纈沙坦600mg/kg,可見胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低,胎仔發(fā)育遲緩。家兔的胚胎一胎仔毒性(如胚胎吸收、整窩丟失、流產和胎仔低體重)與纈沙坦劑量為5mg/kg/d和10mg/kg/d時的母體毒性(發(fā)生死亡)有關。 NOAEL值在小鼠、大鼠和家免分別為600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d分 別相當于人體最大推薦劑量(按體表面積計算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/d)的9倍、6倍和 0.1倍。致癌性：小鼠和大鼠摻食法給予

18、纈沙坦劑量分別達160和200mg/kg/日.連續(xù)給藥2年，未見致癌性，分別為人體最大推薦劑量(按體表面積計算,體重60kg,人體給藥劑量為320mg/d)的2.6和6倍。【藥代動力學】吸收：口服纈沙坦一種藥物后24 小時血裝濃度達峰值。本品的平均絕對生物利用度為23%。進食時服用纈沙坦，使AUC減少48%,但是無論是否進食時服用. 8小時后的血藥濃度相似。 AUC減少對臨床療效無明顯影響.本品可以進餐時或空腹服用 。分布：靜脈給藥后纈沙坦的穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。纈沙坦絕大部(9497%)與血清蛋白(主要是白蛋白)結合。生物轉化：大部分纈沙坦不會發(fā)生生物轉化，只有約20%的纈沙坦會轉化為代謝物。血漿中存在羥基代謝物，但濃度很低(低于纈沙坦 AUC的10%)。該代謝物沒有藥理學活性。清除：纈沙坦以多指數衰變動力學代謝(相半衰期<1小時，終末半衰期約9小時) 。纈沙坦主要經糞便(約占83%)和尿(約占13%)以原型排泄。靜脈給藥后，纈沙坦的血漿清除率約為2L/h，腎清除率為 0.62L/h(約占總清除率的30%)。纈沙坦的半衰期為6小時。在研究的劑量范圍內, 纈沙坦