《聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》要點(diǎn)

1、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)要點(diǎn)惡性淋巴瘤 （以下簡(jiǎn)稱(chēng)淋巴瘤 ）是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)。2012年我國(guó)發(fā)布 的腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示， 淋巴瘤在我國(guó)發(fā)病率約為 6. 68/10 萬(wàn)，男性高于女 性，居常見(jiàn)惡性腫瘤的第 8 位，占全部癌癥發(fā)病的 2. 34% 。每年我國(guó)大 約有 10 萬(wàn)例新發(fā)淋巴瘤患者，且每年仍以較高的速度遞增，已經(jīng)成為中 國(guó)人健康的重大殺手。1 淋巴瘤治療現(xiàn)狀1.1 淋巴瘤的治療 HL 常用一線(xiàn)治療方案為 ABVD 方案，治療效果較 好，遠(yuǎn)期生存率也比較高，到目前治愈率可達(dá) 8

2、0% 以上。 NHL 常用一線(xiàn) 治療方案為CHOP及類(lèi)CHOP方案，B細(xì)胞淋巴瘤CHOP ±R方案的10 年生存率可達(dá) 68% ，部分患者可達(dá)到臨床治愈， 而 T/NK 細(xì)胞淋巴瘤整體 預(yù)后相對(duì)較差。1.2 MM 的治療 目前， MM 尚不能治愈， 幾乎所有的 MM 患者最終將 復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的間隔會(huì)越來(lái)越短?？偠灾瑹o(wú)論是淋巴瘤，還是 MM ，化療均為最重要的治療手段，其一 線(xiàn)化療方案大多數(shù)為多藥聯(lián)合方案。其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類(lèi)藥 物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于淋巴瘤和 MM 治療。2 傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物概述蒽環(huán)類(lèi)藥物療效肯定， 但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱(chēng)。 越來(lái)越多的研究證實(shí)

3、， 傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行 性加重，且不可逆。鑒于傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物嚴(yán)重的遠(yuǎn)期心臟毒性，從患者長(zhǎng) 期獲益考慮，對(duì)于可以獲得長(zhǎng)期生存的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類(lèi)藥物的 遠(yuǎn)期心臟毒性。選用幾乎無(wú)心臟毒性的新型蒽環(huán)類(lèi)藥物PLD ，不失為一種更好的選擇。3 新型蒽環(huán)類(lèi)藥物 - 聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素 （ PLD） 概述3.1 PLD 藥效藥代學(xué)研究 脂質(zhì)體是類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是 具有單個(gè)或多個(gè)雙層磷脂膜 的囊泡，其主要成分是磷脂。3.2 PLD 與普通阿霉素的對(duì)比臨床研究 該項(xiàng)研究提示，作為轉(zhuǎn)移性乳 腺癌的一線(xiàn)治療藥物， PLD（ 50 mg/m2 ，4

4、周 1 次） 與阿霉素 （60mg/m2 ， 3 周 1 次 ） 表現(xiàn)出相同的有效性，同時(shí)又能明顯降低心臟毒性的危險(xiǎn)性， 降低脫發(fā)、惡心和嘔吐的發(fā)生率。4 NCCN 指南對(duì) PLD 在淋巴瘤和 MM 治療中的推薦4.1 淋巴瘤4.1.1 彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 推薦 R-CDOP( 利妥昔單抗 + 環(huán)磷酰 胺 + PLD+ 長(zhǎng)春新堿 + 潑尼松 ) 作為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不 全患者的一線(xiàn)治療方案之一。4.1.2 蕈樣肉芽腫 /Sezary 綜合征 (MF/SS) 指南指出， PLD 、吉西他濱 可作為治療 MF/SS 的一線(xiàn)治療方案之一，包括 PLD 、吉西他濱、 HDAC

5、抑制劑和普拉曲沙 (低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量 ) 。4.1.3 復(fù)發(fā)或難治性 HL 推薦 GVD 方案為復(fù)發(fā)或難治性 HL 二線(xiàn)化療4.2 MM421 DVD方案(PLD +長(zhǎng)春新堿+地塞米松)為MM初治方案之一4.2.2 PD 方案作為難治 / 復(fù)發(fā) MM 一線(xiàn)治療5 PLD 在中國(guó)患者中的臨床研究6 PLD 的使用劑量PLD 是更安全的蒽環(huán)類(lèi)藥物，在降低心臟毒性方面以及增加患者耐受 性方面已經(jīng)得到公認(rèn)。但是國(guó)際上還沒(méi)有關(guān)于 PLD 最佳劑量的臨床研究， 特別是在聯(lián)合化療方案中。7 PLD 的臨床應(yīng)用對(duì)于下述患者，可用 PLD 替代傳統(tǒng)化療方案中的阿霉素：(1) 體力狀態(tài)評(píng)分較差患者(ECOG &g

6、t;2);器官功能低下，紐約心臟協(xié)會(huì) (NYHA)評(píng) 分認(rèn)定U級(jí)以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn) 高危因素 )的患者； ( 3)>60 歲的老年患者； (4)要注意遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)及需要 保護(hù)心臟功能的兒童和青少年患者； ( 5)評(píng)估可以獲得長(zhǎng)期生存、需注意 遠(yuǎn)期心臟毒性對(duì)未來(lái)生活影響的患者； (6) 伴有髓外腫塊的患者； (7)根 據(jù)患者意愿，對(duì)生活質(zhì)量要求較高者，特別要求保留頭發(fā)的患者。7.1 淋巴瘤用于 NHL 的 R-CHOP 方案：PLD 30 40mg/m2, iv . (> 1h)，第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2, iv .，第1天；長(zhǎng)春新堿1.4

7、 mg/m2 , iv .,第 1 天； 潑尼松 100mg/d ，口服， 第 1 5 天；利妥昔單抗 375mg/m2，iv.,第 0 天；q3w。用于復(fù)發(fā) HL 的 GVD 方案：PLD15mg/m2 , iv .(> 1h)，第1、8天；吉西他濱1000mg/m2 , iv .，第1、8天；長(zhǎng)春瑞濱20mg/m2, iv .,第1、8天；q3w。用于復(fù)發(fā)HL的MVPD方案：鹽酸氮芥 6mg/m2( 最大劑量 10mg) ，第 1、 8 天； PLD15mg/m2( 最大劑量 30 mg) ，第 1 、 8 天；長(zhǎng)春地辛 2.5 mg/m2( 最大劑量 4 mg) ，第 1 、 8

8、天； 潑尼松 1mg/kg ，第 1 10 天； q4w 。用于皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤： PLD20 40 mg /m2, iv . (> 1h)，第1天；q3w。用于HLH挽救治療的DEP方案：PLD25mg/m2 , iv，第1天；依托泊苷 100mg/m2 ，第1天，每周1 次；甲強(qiáng)龍 15mg/kg，第 1-3 天, 2mg/kg，第 4-6 天, 1 mg/kg，第7-10 天， 0.75mg/kg ，第 11-14 天， 0.5mg/kg ，第 15-21 天， 0.4mg/kg ， 第 22-28 天； q4w 。7.2 MMDVD 方案：PLD 30 40mg/m2, iv

9、 . (> 1h)，第 1 天；長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2, iv .，第 1 天；地塞米松 40mg/d , 口服，第 1 4 天；q4w。PD 方案： PLD30 40mg/m2， iv. (> 1h) ，第 1 或第 4 天；硼替佐米 1.3mg/m2 ，第 1、4、8、11 天， iv.。PDD方案：PLD3040mg/m2，iv . (> 1h)，第1或第4天；硼替佐米 1.3mg/m2，iv .，第 1、4、8、11 天；地塞米松 20 40mg，口服，第 1、 2、 4、 5、 8、 9、 11、 12 天。TDD 方案： PLD30 40mg/m2， iv. (

10、> 1h) ，第 1 或第 4 天；沙利度胺 100mg/d ，口服；地塞米松 2040 mg ，口服，第 1、 2、 4、 5、 8、 9、11、12 天。其他方案：PLD30 40mg/m2，iv . (> 1h)，第 1 或第 4天；其他非蒽環(huán)類(lèi)藥物。8 PLD 的使用方法、注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)處理8.1 使用方法根據(jù)推薦劑量和患者的體表面積確定 PLD 的使用劑量， 使用 5%葡萄糖注 射液稀釋。 取用 PLD 時(shí)應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎并戴手套， 若藥液與皮膚或黏膜發(fā)生接 觸，立即用肥皂水清洗；不得與其他藥物混合使用。因阿霉素由肝臟代謝 和經(jīng)膽汁排泄，肝功能不全患者的 PLD 給藥量要減

11、少；血清膽紅素 1230mg/L 者用常用劑量1/2，血清膽紅素30mg/L 者用常用劑量1/4 腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整 PLD 的使用劑量。 PLD 起始給藥速率應(yīng)不大于0.3mg/min ，若1030 min無(wú)不良反應(yīng)，剩余藥物可在 60 min內(nèi)給藥 完畢。對(duì) PLD 有滴注反應(yīng)的患者，應(yīng)進(jìn)行如下調(diào)整：總劑量的 5% 應(yīng)在開(kāi) 始的 15min 緩慢滴注，若患者可以耐受且無(wú)反應(yīng)，接下來(lái) 15min 的滴注 速度可以加倍；若仍可耐受，滴注可以在后的 1 h 內(nèi)完成，總滴注時(shí)間為 90min(前10min內(nèi)滴速510滴/min)?？梢栽诘巫⒅邦A(yù)防性使用地 塞米松或抗組胺類(lèi)藥物。8.2 不良反

12、應(yīng)處理文獻(xiàn)報(bào)道PLD的主要不良反應(yīng)包括黏膜炎、PPE、胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)、 骨髓抑制以及心臟毒性，其中骨髓抑制最常見(jiàn)；黏膜炎和 PPE 是 PLD 的 主要?jiǎng)┝肯拗贫拘浴PE的發(fā)生率在實(shí)體瘤為18%49% ,在血液腫瘤中 發(fā)生率比較低，一般為 5% 左右，與該藥的劑量強(qiáng)度有關(guān)。PLD 的重度骨髓抑制發(fā)生率較傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物低，心臟毒性仍然較常見(jiàn)，但與普通蒽環(huán) 類(lèi)藥物相比，發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯下降，目前尚無(wú)確切的劑量限制。心臟損害：PLD 使用前及治療期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖 QRS 復(fù)合波、 超聲心動(dòng)圖或多孔動(dòng)脈造影術(shù) (MUGA) 。骨髓抑制： 每次 PLD 用藥前必須檢測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)(G-CSF) 或粒細(xì)胞巨數(shù)v 1000/mm3 時(shí)，可同時(shí)加用粒細(xì)胞集落刺激因子噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 。PPE： 一般患者在 PLD 治療6 周會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)與 PLD 劑量和用法有關(guān),通過(guò)延長(zhǎng)給藥間期 12 周或減量后得以緩解。多數(shù)患 者 1 2 周后會(huì)消除,可使用糖皮質(zhì)激素及多種維生素。極少數(shù)嚴(yán)重患者 可能需要停藥?？谇火つ?/p>