Logistic回歸分析在建立類風濕關節(jié)炎早期診斷模型中的應用_李蕾

1、-2940 中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版)2011 年 5 月第 5 卷第 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition) ,May 15,011, Vol .5, No. 10-論著 .Logistic回歸分析在建立類風濕關節(jié)炎 早期診斷模型中的應用李蕾王洪源趙金霞蘇茵【摘要】目的 改進1987年美國風濕病協(xié)會ACR)修訂的類風濕關節(jié)炎RA )分類標準，探索Logistic回歸分析在RA早期診斷中的應用。方法 選取20092010年在國內(nèi)14家三級甲等醫(yī)院就 診，以關節(jié)炎癥狀為主要表現(xiàn)，病程小于1年的患者，共765例，其中RA患者514例，非RA患者251

2、 例。應用Logistic回歸分析法篩選 RA危險因素，將有統(tǒng)計學意義的危險因素應用Logistic回歸分析構建診斷系統(tǒng)，計算RA早期診斷中的靈敏度和特異度。通過受試者工作特征(ROC)曲線下面積考核模型在早期RA診斷中的價值。結果 多元Logistic回歸分析篩選變量，共有8項指標納入研究： 晨僵時間至少持續(xù)1 h、累及3個以上關節(jié)、腕關節(jié)，近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累、對稱性關節(jié)受累、關節(jié)放射學改變、關節(jié)受累持續(xù)時間 6周、RF和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性。1987年ACR標準和Logistic回歸分析得到的靈敏度分別為70.82%和94. 16% ;特異度分別為90. 04%和74.

3、 50% ;ROC曲線下面積 標準差)分別為0. 821 0.015)和0. 949 0. 008)。結論 應用Logistic回歸分析可 以建立合適的RA早期診斷模型?！娟P鍵詞】關節(jié)炎，類風濕；早期診斷；Logistic模型；ROC曲線The application of the Logistic regression analysis in the diagnosis of early rheumatoid arthritis LI Lei, WANG Hong-yuan, ZHAO Jin-xia,SU Yin .Departmentof Epidemiology & Biostatis

4、tics, School of Public Health，Peking University, Beijing 100191，ChinaCorrespondingauthor： WANG Hong-yuan, Email : why_w2003163. comAbstract 】 Objective To revise the American College of Rheumatologyclassification criteria for the rheumatoid arthritis RA) and explore the use of Logistic regressionana

5、lysis in the diagnosisof early RA Methods All patients from the 14 hospitals who had arthritis complaints in recent one year were enrolled . Patients were divided into RA group and non-RA group according to the clinical diagnosis by experienced rheumatologists A total of 765 patients were included i

6、n the study 514 patients were diagnosedas RA and 251 were diagnosedas other rheumatic diseases Backward logistic regression was done to choosesignificant variables We calculated the sensitivity and specificity The diagnostic performanceof the prediction rule was evaluated using the area under the cu

7、rve (AUC) . Results The prediction model consisted of 8 variables： morning stiffness of 1 hour，arthritis in 3 joints，bilateral compression pain，swelling of the proximal interphalangeal,metacarpophalangealor wrist joints, radiographic erosions, last 6 weeks, rheumatoid factor positivity and anti-cycl

8、ic citrullinated peptide antibody positivity The sensitivity of 1987 ACR criteria and Logistic regressionanalysis criteria was70. 82% and 94.16% ,espectively The specificity was90. 04% and 74.50% , respectively The AUC (s) was 0.821 (0.015) and 0.949 (0.008 ) , respectively . Conclusions Logistic re

9、gression analysis can be used as the early diagnostic method for RAKey words】 Arthritis , rheumatoid； Early diagnosis Logistic models； ROC curve類風濕關節(jié)炎(heumatoid arthritis , RA)是一種以慢性破壞性關節(jié)滑膜炎為主要特征的系統(tǒng)性自身免DOI ：10.3877/cma .j .issn 1674 -0785.2011.10.076基金項目：“十一五”國家科技支撐計劃項目2008BAI59B01 )作者單位:100191 北京大學

10、公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系李蕾、王洪源)；北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科(趙金霞)；北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科蘇茵)通訊作者：王洪源，Email: why_w2003163. com疫性疾病，通常自手足小關節(jié)開始，后侵犯大關節(jié)，晚期關節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，致殘率較高，病程難以逆轉，嚴重影響患者的生活質量。本病進展較為緩慢，早期RA患者有時不出現(xiàn)典型的關節(jié)受累的特點，需要較長時間觀察才能確診，給早期診斷帶來一定困難：1：。近20年來，越來越多的證據(jù)表明早期診斷、早期治療對于 RA的預后具有重要的意義匚2。目前，在RA的診斷中，最為常用的標準是1987年美國風濕病學會 ACR）修訂的RA分

11、類標準。但是該標準的提出主 要是針對病程較長、癥狀典型的RA患者，故對早期RA患者并不適合 。目前RA缺乏有效的早期診斷方法，而早期診斷、規(guī)范化治療是改善預后的關鍵。因此本研究的目的是使用Logistic回歸分析篩選危險因素，建立早期RA診斷模型，并計算在RA早期診斷中的靈敏度和特異度。最后繪制ROC曲線評價模型，探索用于RA早期診斷的方法。資料與方法1. 病例選擇：本研究的病例選自國內(nèi)14家三級甲等醫(yī)院自2009年1月至2010年12月期間以關節(jié)炎癥狀為主要表現(xiàn) 具有關節(jié)腫脹或關節(jié)疼痛）、年齡大于16歲、初診時關節(jié)癥狀在 1年之內(nèi)的門診患者。不 愿進行相關實驗室檢查以及不能進行隨訪的患者不納

12、入研究。2. 隨訪方案：初診結束后，每3個月進行一次隨訪，經(jīng)過經(jīng)驗豐富的風濕科醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查結果確診，確診后即終止隨訪，否則繼續(xù)進行隨訪，直至確診或觀察期滿一年后終止觀察。隨訪結束后，仍未確診者剔除。3. 影響因素的篩選及賦值：以是否患有RA為因變量，以晨僵時間、是否累及3個以上關節(jié)、腕關節(jié)，近 端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累 、大關節(jié)受累、對稱性關節(jié)受累、關節(jié)放射學改變、關節(jié)受累持續(xù)時間、類風濕 結節(jié)、類風濕因子 fheumatoid factor, RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide, CCP）抗體、血沉和 C反 應蛋白為自變量，進

13、行Logistic回歸，應用后退法篩選變量，顯著性水平定為0.10。變量賦值見表1。表1篩選岀的各變量賦值表變量賦值晨僵時間0 : 60 min累及3個以上關節(jié)區(qū)0 :否 ；:是腕關節(jié)、近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累0 :否；1 :是大關節(jié)受累0 :否 ；:是對稱性關節(jié)受累0 :否 ;1 :是關節(jié)放射學改變0 :否 ;1 :是關節(jié)受累持續(xù)時間0 : 6 周類風濕結節(jié)0 :否 ;1 :是RF0 :陰性；1 ：陽性抗CCP抗體0 :陰性；1 :陽性血沉0 :陰性；：陽性C反應蛋白0 :陰性；1 :陽性4. 統(tǒng)計學分析：1） Logistic回歸分析原理：Logistic回歸分析實際上屬于判別分析，用

14、于處理因變量為分類變量的數(shù)據(jù)，計算原理如下：logC)=+ 3n X =血+脈，其中回歸系數(shù) （B）是在控制了其他因素的條件下變量的預測能力，一1暮；+瞧）為患病概率，并以。5作為分界點，當P 0.5時，診斷為RA組；否則診斷為非 RA組。2）刀切法Jackknife法）原理：假設有n個樣本，每一次將樣本中的10% n個個體去掉，用剩余樣本去建立判別函數(shù)，然后用原先去除的10% n個個體作為考核樣本代入判別函數(shù)，得到分類結果，最后計算錯分率：5。5. 統(tǒng)計學處理：計量資料不符合正態(tài)性分布，用四分位數(shù) Q1 ,Q3）描述，計數(shù)指標以頻數(shù)及百分數(shù)描述。統(tǒng)計學描述應用 SAS 9.1.3軟件實現(xiàn)，R

15、OC曲線的繪制和對變量進行的Logistic回歸分析應用 SPSS16. 0實現(xiàn)。結 果1. 研究對象基本情況的描述：研究對象共765例，其中RA患者共514例，非RA患者共251例。對研 究對象的基本情況進行描述性統(tǒng)計，結果見表2。2. 各單項指標的靈敏度和特異度：各單項指標的靈敏度和特異度如表3所示，靈敏度較高的是腕關節(jié)、近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累和對稱性關節(jié)受累，均在90%以上，其次為持續(xù)時間、累及3個以上關節(jié)區(qū)、RF和抗CCP抗體陽性。靈敏度最低的是類風濕結節(jié)。特異度較高的是類風濕結節(jié)、抗CCP抗體、晨僵時間和關節(jié)放射學改變。3. Logistic回歸因素篩選結果：以是否患有 RA為

16、因變量，對變量進行Logistic回歸分析篩選主要的因素，表4列出有統(tǒng)計學意義的變量及統(tǒng)計量。4. 各個標準對早期 RA的診斷價值：1987年ACR標準和Logistic回歸分析的靈敏度分別為70. 82%和94.16% ;特異度分別為90. 04%和74. 50% 表5）。Logistic回歸分析有較高的靈敏度，但特異度較低。5. ROC曲線下面積的比較：以1 -特異度為橫坐標，靈敏度為縱坐標，繪制RA組與其他風濕病對照組表2入組患者基本情況的描述組別疾病頻數(shù)男/女例）年齡（歲）Q1Q3病程周）Q1Q3RA組RA514147 /3673858932非RA組骨關節(jié)炎10930 /7946629

17、43痛風4139 /23860222系統(tǒng)性紅斑狼瘡173/141941443銀屑病關節(jié)炎128/43745926反應性關節(jié)炎104/62245212原發(fā)性干燥綜合征90/94967952強直性脊柱炎87/119421544其他4518/273267624注：其他:包括混合型結締組織病、成人Still病、皮肌炎、脊柱關節(jié)病、硬皮病、晶體性關節(jié)炎、骶髂關節(jié)炎、多發(fā)性肌炎和腸病性關節(jié)炎等表3分類標準中各個指標的靈敏度和特異度%)診斷指標靈敏度特異度晨僵時間 60 min56.6186. 45累及3個以上關節(jié)83.4669. 32腕關節(jié)、近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累98.2533. 86對稱性關節(jié)受累

18、92.2249. 40關節(jié)放射學改變37. 1682. 87類風濕結節(jié)1. 95100. 00持續(xù)時間 6周84.6337. 85RF67. 5177. 69抗CCP抗體65. 9598. 01ACR標準和Logistic回歸分析的ROC曲線，如圖1所示，ACR標準和Logistic回歸分析對應的 ROC曲線下 面積 標準差)分別為0.821 0.015)和0.949 0.008)。ROC曲線下面積的比較 ，經(jīng)Z檢驗，統(tǒng)計量Z = 7.53,P 0.001，差異有統(tǒng)計學意義。6. Logistic回歸分析錯判率的估計：分別使用回代法和刀切法，計算Logistic回歸分析的錯判率，如表6所示：回

19、代法RA組中錯判率為5.84% ,非RA組中錯判率為25. 50% ;刀切法RA組中錯判率為7.59% ,非 RA組中錯判率為24.30% ;非RA組中錯判率較高。錯判詳情如表7所示，原發(fā)性干燥綜合征和銀屑病關節(jié) 炎錯判較高。表4 Logistic回歸模型的變量及統(tǒng)計量變量名Wald卡方值P值OR值95% CI下限上限晨僵時間22.990.0013.672.166.24累及3個以上關節(jié)區(qū)24.540.0013.862.266.58腕關節(jié)、近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累5.170.0234.101.2113.83對稱性關節(jié)受累19.820.0014.982.4510.08關節(jié)放射學改變4.670.

20、0311.861.063.27關節(jié)受累持續(xù)時間2.870.0901.630.932.88RF4.440.0351.801.043.11抗CCP抗體62.330.00166.7823.51189.15表5 各個標準的靈敏度和特異度%)項目靈敏度特異度1987年ACR標準70. 8290. 04Logistic回歸分析94. 1674. 50表6 Logistic回歸分析錯判率的估計(% )組別回代法錯判率刀切法錯判率RA組5. 847. 59非RA組25. 5024. 30總體12. 2913. 07表7 Logistic回歸分析法中錯判的描述回代法刀切法疾病頻數(shù)錯判數(shù)錯判率(%)錯判數(shù)錯判率

21、%)RA514305.84397.59痛風4137.3237.32骨關節(jié)炎1092321.102220. 18強直性脊柱炎8225.00225. 00反應性關節(jié)炎10330.00330. 00系統(tǒng)性紅斑狼瘡17635.29529.41其他451840.001942.22銀屑病關節(jié)炎12541.67325. 00原發(fā)性干燥綜合征9444.44444. 44?114hi曲 Academic Journal I JecrrnTiic Publishing House, All rights reserved, httpirnet-2944 中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版）2011 年 5 月第 5 卷第

22、 10 期 Chin J Clinicians Electronic Edition） ,May 15,011, Vol .5, No. 10討 論在20世紀50年代以前，RA的診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗。ACR自1956年開始制訂RA診斷標準，經(jīng)過幾次修改，于1987年公布了修訂的 RA診斷標準。標準如下：晨僵至少持續(xù)1 h、累 及3個以上關節(jié)、雙手腕，近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累、對稱性關節(jié)腫脹、類風濕結節(jié)、關節(jié)放射性改變和RF陽性。其中前4條要求持續(xù)時間6周，同時滿足4條以上方可診斷RA：3：。該標準不適合做早期 RA 診斷，近幾年國外已經(jīng)有學者開始探討并提出早期診斷或預

23、測的標準匚6-7 ,這些新標準的共同特點是將RA的特異性血清學檢查指標抗CCP抗體列為診斷條件之一 85-10。在本研究中，765例研究對象中共有10例患者有類風濕結節(jié)，這10例患者都為RA患者,作為RA診斷 的條件，特異度高，為100%，但靈敏度較低，僅為1.95%。類風濕結節(jié)常出現(xiàn)在慢性RA進程中，不適合作為早期RA診斷標準。使用Logistic回歸分析篩選變量，納入研究的因素有：晨僵時間至少持續(xù)1 h、累及3個以上關節(jié)、腕關節(jié)，近端指間關節(jié)以及掌指關節(jié)受累、對稱性關節(jié)受累、關節(jié)放射學改變、關節(jié)受累持續(xù)時間6周、RF和抗CCP抗體陽性。與1987年ACR標準相比，類風濕結節(jié)未篩選進入早期診

24、斷。判斷診斷價值的兩個最基本指標是靈敏度和特異度，ROC曲線分析能結合靈敏度和特異度對診斷試驗進行綜合評價，根據(jù)曲線的形狀和曲線下面積做定量分析，其結果不受患病率的影響。用ROC曲線下面積評價診斷試驗的準確性的判斷標準為：曲線下面積在0. 5 7. 7表示診斷價值較低，在0. 7 7. 9表示診斷價值中等，大于0.9則表明本研究結果診斷價值較高811：。從圖1可以看出 丄ogistic回歸分析中ROC曲線下面積 標準差)為0. 949 0. 008),與1987年ACR診斷結果相比，差異有統(tǒng)計學意義，能更好地區(qū)分 RA組與其 他疾病組。由表5可知丄ogistic回歸分析用于 RA早期診斷時，得

25、到的靈敏度較高，為94. 16%，但特異度不高，為 74. 50%。最后用刀切法和回代法分別計算 Logistic回歸分析法的錯判率 ，從錯判率得出 丄ogistic回歸分析 在非RA組中錯判率較高，回代法和刀切法錯判率為 25. 50%和24. 30%。在本研究中，存在以下局限性：(1)研究對象為有關節(jié)癥狀的患者，且中國特殊的國情和傳統(tǒng)導致很多患者可能在癥狀較重時才就醫(yī)，所以符合分類標準的比例也會增加，會高估靈敏度；2)本文中非RA組中原發(fā)性干燥綜合征和銀屑病關節(jié)炎錯判率較高，可以考慮將二者剔除，重新構建模型，進一步討論；3)從圖1的ROC曲線中可以看出,Logistic回歸分析法選取不同的

26、 P值作為分割點時，將會得到不同的靈敏度和特異 度,需結合臨床醫(yī)師經(jīng)驗討論分割點的選取。Sowce 已 Cun-eLogpstic|il| I 分折=ReferefiCti LineACRfiFLoeistkliJlV IIfrJl時應的ROCOJi V而能（標準聲）甘別 為0,821 （015）和阿9（0,00$）圖I ACR標準和t logistic冋！J分析的ROC仙線RA的早期診斷對及時治療疾病、控制病情發(fā)展有重要意義，但應用何種早期診斷方法一直是研究的熱點。本研究為14家三甲醫(yī)院共同參與的多中心臨床試驗，樣本量大，數(shù)據(jù)真實可靠，方案由北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科專家組探討共同制訂，設計

27、合理，分別探討了 Logistic回歸分析在變量篩選及早期RA診斷模型構建中的作用。Logistic回歸分析顯示對早期RA診斷的曲線下面積較大，對于早期 RA診斷有重要的意義。參考文獻1 栗占國，張奉春.類風濕關節(jié)炎.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009 ：-11.2 Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, et al .Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis : the importance of diseaseduration Arthritis Rheum,2000,43

28、：22-29.3 Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA ,et al .The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum,988,1 ：15-324.4 Liao KP , BatraKL , Chibnik L ,etal .Anti- cyclic citrullinated peptide revised criteria for the classification o

29、f rheumatoid arthritis Ann. Rheum Dis , 2008 , 67: 1557-1561.50孫尚拱醫(yī)學多變量統(tǒng)計與統(tǒng)計軟件北京：北京醫(yī)科大學出版社，2000 ：7.6 Visser H , le Cessie S, Vos K, et al .How to diagnose rheumatoid arthritis early： a prediction model for persistent (erosive) arthritis Arthritis Rheum,2002,46:357-365.7 Saag KG,Teng GG, Patkar NM , et al American College of Rheumatology2008 recommendationsfor the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheuma