2021維生素D在基層骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用(全文)

1、2021 維生素 D 在基層骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用（全文）骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)惡化為特征的系統(tǒng) 性骨骼疾病， 長期骨質(zhì)流失導(dǎo)致骨強度受損和骨折風(fēng)險增加，同時易伴 發(fā)肌少癥，使患者的生命質(zhì)量下降，甚至增加死亡風(fēng)險 1, 2, 3, 4 。維 生素 D 作為一種鈣調(diào)節(jié)激素 5，不僅可以影響骨代謝和鈣穩(wěn)態(tài)，還可 以明顯改善肌肉強度和功能、改善平衡能力、減少跌倒的發(fā)生、降低骨折 風(fēng)險，保持適當(dāng)?shù)木S生素 D 水平是骨骼健康的基礎(chǔ)，因此，維生素 D 是 預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的重要藥物。自原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基層診療指南 （ 2019 年）發(fā)布以來，骨質(zhì)疏松癥的診治受到基層醫(yī)生的廣泛關(guān)注，

2、但指南中關(guān)于維生素 D 在基層骨質(zhì)疏松癥防治中的臨床應(yīng)用的內(nèi)容涉及 較少，基層骨質(zhì)疏松癥診治率普遍較低， 基層醫(yī)生在維生素 D 的使用上還 存在一定的不足。因此，本文對這一部分內(nèi)容進(jìn)行補充，幫助基層醫(yī)生理 清疑惑，規(guī)范防治策略。一、維生素 D 的概述1. 維生素 D 的來源：維生素 D 是一種類固醇激素，人體內(nèi)其來源 有兩種途徑6, 7, 8 ，內(nèi)源性途徑：皮膚中的 7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線 照射產(chǎn)生維生素D前體，然后轉(zhuǎn)化成維生素 D3 :外源性途徑：主要來 源于膳食，通過食用魚類、蛋類、奶制品及動物內(nèi)臟后，經(jīng)腸道消化形成的維生素D，其中植物性膳食中主要含維生素D2，動物性膳食中主要含維生素 D

3、3 。維生素 D2 和維生素 D3 均為無活性形式， 兩者不能相互轉(zhuǎn)化，統(tǒng)稱為維生素D，即普通維生素Do2. 維生素 D 的代謝：維生素 D 在體內(nèi)經(jīng)肝臟 25- 羥化酶的催化合成 25羥維生素D : 25 (OH ) D，是維生素D的主要貯存形式，反映體內(nèi)維 生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。25 ( OH ) D在腎臟和外周組織被1 a羥化酶進(jìn)一步 羥化成1，25雙羥維生素D : 1，25 ( OH ) 2D ，與組織中的維生素D 受體結(jié)合，發(fā)揮激素樣作用，是體內(nèi)維生素 D 的主要活性形式，被稱為“活性維生素D” 91 o 25 (OH ) D與1，25 (OH ) 2D最后在24-羥化酶作用下失活并從膽

4、汁排出。3. 維生素 D 的生理作用： 維生素 D 通過激活全身組織器官的維生素 D 受體發(fā)揮多種生物學(xué)作用。最經(jīng)典的作用是與骨組織中的受體結(jié)合調(diào)節(jié)骨代 謝，維生素 D 對于骨骼的直接作用比較復(fù)雜， 其在骨吸收和骨形成過程中 發(fā)揮雙向作用：一方面，維生素 D 能夠通過提高血漿鈣、磷水平，調(diào)節(jié)成 骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，抑制甲狀旁腺激素的合成，促進(jìn)骨形成與骨骼礦 化21；但另一方面，超大劑量的維生素D ，則會加快骨吸收 101o此外，維生素 D 還具有廣泛的骨骼外作用，包括對肌肉、心血管、代謝、 免疫、腫瘤、妊娠和胎兒發(fā)育等多方面的影響 11 1o二、維生素 D 在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域的臨床應(yīng)用補充普通

5、維生素D或應(yīng)用活性維生素D，均有利于促進(jìn)鈣的正平衡、減少維生素 D 不足引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和骨骼礦化異 常，減少骨丟失，改善肌肉功能，降低跌倒風(fēng)險。因此，維生素 D 在骨質(zhì) 疏松領(lǐng)域一直與鈣劑一起作為基礎(chǔ)預(yù)防和治療藥物。1. 普通維生素 D 在骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用：普通維生素 D 包括維生素 D2和D3，通常用來作為骨骼健康的基本營養(yǎng)補充劑。有研究認(rèn)為給維生素 D 缺乏患者每天補充大劑量的普通維生素D(2 000 IU/d )可增加骨密度12。但更多研究認(rèn)為補充普通維生素 D 在不同人群中增加骨密度、 降低骨折和跌倒風(fēng)險的作用尚存爭議 13, 14。所以普通維生素 D 在臨 床中

6、主要用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防 1。目前臨床應(yīng)用的普通維生素 D 有維生素 D2 和維生素 D3 制劑，研究顯示 維生素 D2 比維生素 D3 在組織中清除更快 15，生物利用度較低 16， 特別是在間歇大劑量給藥情況下 17 ，因此國際骨質(zhì)疏松基金會( International Osteoporois Foundation ， IOF )推薦維生素 D3 為首 選制劑 18 。普通維生素 D 給藥方式包括肌內(nèi)注射和口服，肌內(nèi)注射可以使維生素 D 全部附于體內(nèi)，胃腸刺激小，但其個體間吸收差異性大，達(dá)到飽和狀態(tài)較 慢；口服給藥簡便易行，調(diào)整劑量方便，普通維生素 D 為脂溶性，需要脂 肪幫助吸收，餐時

7、服用為宜，但需每日服藥，對于老年患者來說依從性可 能會降低，可能會加重胃腸反應(yīng)，故基層醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇給藥方式。香港骨質(zhì)疏松學(xué)會 2013年香港絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床管理指南指 出，單次大劑量補充維生素 D 可能導(dǎo)致血清 1 ，25(OH )2D 降低甚至引起跌倒風(fēng)險增加，故不推薦每年單次大劑量補充維生素D : 19 1。結(jié)合2013 年版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議及指南 11推薦意見，推 薦成人維生素 D 攝入量為 400 U/d ；維生素 D 用于骨質(zhì)疏松癥防治時， 劑量可為 8001 200 U/d o 65 歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸 收障礙常有維生素 D 缺乏，

8、推薦攝入量為 600 U/d ；可耐受最高攝入量為2 000 U/d o2. 活性維生素 D 在骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用：活性維生素 D 是經(jīng)過肝臟25-羥化酶和腎臟1 a羥化酶活化的維生素 D類似物，是骨質(zhì)疏松癥的治 療藥物， 能夠增加腸鈣吸收， 減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)， 抑制骨吸收， 增加患者骨密度，降低跌倒風(fēng)險。目前臨床應(yīng)用的活性維生素 D有阿法骨 化醇和骨化三醇 1 1，前者需要經(jīng)過肝臟完成 25 羥化后才具有生物活性， 適用于肝臟功能正常但腎臟功能不全、1 a-羥化酶功能受損的患者；后者服用后不需要經(jīng)過肝臟或腎臟活化就具有生物活性，尤其適合于維生素D合成能力減弱、 肝腎維生素 D

9、活化能力下降的老年人， 或者有慢性肝腎疾 病的患者或糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松。需要注意的是活性維生素D起效快、治療窗比較窄20 1,在治療期間要謹(jǐn)防維生素 D過量或中毒。3. 普通維生素 D 聯(lián)合活性維生素 D 在骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用：在骨質(zhì)疏松癥防治中，普通維生素 D 主要起預(yù)防作用，活性維生素 D 起治療作 用，但是對于明顯缺乏維生素 D 的骨質(zhì)疏松癥患者， 必要時可予普通維生素 D 糾正維生素 D 的營養(yǎng)缺乏，同時給予活性維生素 D 發(fā)揮其對骨質(zhì)疏松癥的治療作用 11。三、維生素 D 應(yīng)用的安全性維生素 D 在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用過程中，當(dāng)患者血清25(OH )D濃度150 g/L (37

10、5 nmol/L )時，可能出現(xiàn)維生素 D中毒21,22 ， 通常表現(xiàn)為高血鈣及其相關(guān)癥狀，如厭食、頭痛、困倦、煩渴、多尿、嘔 吐、食欲下降、腎結(jié)石等 23, 24, 25 。普通維生素 D 安全劑量范圍寬， 攝入過量導(dǎo)致中毒的報道較少 21 ;而活性維生素D半衰期短(46 h )， 劑量過大易中毒。因此臨床應(yīng)用維生素 D 制劑時應(yīng)注意個體差異和安全 性，無論使用普通維生素 D，還是活性維生素 D，或者兩者聯(lián)合治療，都 建議定期評估體內(nèi)維生素 D 的水平， 保證治療的安全性。 臨床上通常采用 維生素 D 的代謝產(chǎn)物來評估體內(nèi)維生素 D 水平及代謝狀況，特別是 25(OH ) D、1，25 (O

11、H ) 2D :26 和 24 h 尿鈣濃度。1. 25(OH )D： 25(OH)D 與血清中的維生素 D 結(jié)合蛋白結(jié)合，是維 生素 D 在體內(nèi)最豐富、最穩(wěn)定的存在形式，半衰期長( 1520 d )，反映 體內(nèi)由日光和膳食來源的維生素 D 儲備，被認(rèn)為是臨床判斷人體內(nèi)維生素 D 水平最有價值的指標(biāo)。普通維生素 D 的補充必須確保使血清 25(OH ) D水平達(dá)到閾值，即30 g/L (75 nmol/L )，否則將不能提供理想的獲 益。目前臨床常用的血清 25 (OH ) D測定方法為化學(xué)發(fā)光法，本質(zhì)上屬 于競爭性蛋白結(jié)合分析，儀器可自動化分析，避免了手工操作誤差，節(jié)約 成本，適合基層幵展。

12、應(yīng)用普通維生素D治療的患者每3個月監(jiān)測1次血 清25 (OH ) D，評估維生素D補充效果。2. 1 ， 25(OH )2D ：是維生素 D 的活性代謝產(chǎn)物，需要 25(OH )D 作為底物， 在腎臟中的產(chǎn)生速度受循環(huán)中血鈣和甲狀旁腺激素 ( parathyroid hormone ， PTH )水平的影響。當(dāng)發(fā)生低鈣血癥或維生素D缺乏時，會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，通過刺激腎臟1 a-羥化酶的活性仍能維持血清1， 25 (OH ) 2D的水平正常。1， 25 (OH ) 2D的降低通常不是 因為體內(nèi)25 (OH ) D不足，而是因為腎臟的1 a-羥化酶不足引起，常見 于腎功能不全的患者， 并且其半衰期過短， 不能準(zhǔn)確反映體內(nèi)維生素 D 狀 態(tài)。給予活性維生素D治療者，不能根據(jù)25 (OH ) D水平判斷藥物劑量 是否足夠，而應(yīng)根據(jù)血清 PTH 水平和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)判斷藥物的療效 111，另外還需監(jiān)測血清鈣及 24 h 尿鈣濃度 271 ，根據(jù)其水平調(diào)整 藥物劑量，避免藥物過量所引發(fā)的高鈣血癥或高尿鈣，保證治療的安全性 28 1o3. 尿鈣監(jiān)測：基層骨質(zhì)疏松防治中尿鈣檢測容易實施，一般認(rèn)為 24 h 尿 鈣7.5 mmol ( 300 mg )為高鈣尿癥291。生理劑量補充普通維生素D 導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險較小，不需常規(guī)監(jiān)測血鈣及尿鈣，而活性維生素 D及其類似物導(dǎo)致高鈣尿癥