基因芯片技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展_圖文

1、 與鼠 69%同源，命名為人。說(shuō)明可能是與人腦膠質(zhì)瘤形成有關(guān)的一條全長(zhǎng)新基因，這為腦膠質(zhì)瘤的基因治療提供了一條新思路6。陳菊祥2000年應(yīng)用基因微矩陣方法篩選喉鱗癌相關(guān)基因。抽提喉鱗癌和對(duì)照喉正常組織的總RNA 并純化mRNA ；將4096種人類(lèi)基因PCR 產(chǎn)物制成基因芯片；將等量的對(duì)照組織和喉鱗癌組織mRNA 分別逆轉(zhuǎn)錄合成的cDNA 第一鏈作探針，混合后雜交上述基因芯片，經(jīng)分析芯片熒光信號(hào)圖像，比較兩種組織中差異表達(dá)的基因，在4096種基因中，喉鱗狀細(xì)胞癌與喉正常組織間存在差異表達(dá)的基因。所檢測(cè)的4例臨床標(biāo)本中，2例共有的差異表達(dá)基因211356個(gè)(5.15%8.87%，3例共有的差異表達(dá)

2、基因36個(gè)(0.88%7。范保星2001年搜集了60個(gè)肺癌相關(guān)基因，用修飾后的引物將其分別克隆，經(jīng)純化、變性后，制備cDNA Microarray基因芯片，然后將人支氣管上皮惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞模型BEP2D 細(xì)胞的原代、20代、35代的總RNA 逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物制備探針與基因芯片進(jìn)行雜交，取得良好的雜交效果8。孫穎浩2001年研究膀胱移行上皮細(xì)胞癌( 和正常組織差異表達(dá)基因，應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)5例癌組織和正常組織的進(jìn)行檢測(cè)，在12800個(gè)目的基因中共發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)基因384個(gè)。在癌組織中87個(gè)表達(dá)增加，297個(gè)表達(dá)降低，259個(gè)已在中登錄9。唐榕2000年將人酪蛋白激酶基因11的與4096個(gè)胎腦一起制備基因

3、芯片，用16種不同組織或細(xì)胞系的分別雜交該基因芯片，與正常人混合組織作共同對(duì)照，檢測(cè)11基因的表達(dá)譜變化，結(jié)果顯示人11基因在15種組織中的表達(dá)沒(méi)有變化，但在肝癌組織中的表達(dá)卻顯著下調(diào)。采集的7例肝癌標(biāo)本的與正常肝組織的重復(fù)7次芯片雜交，結(jié)果肯定了11基因在肝癌組織中表達(dá)降低。同時(shí)，對(duì)芯片雜交結(jié)果通過(guò)聚類(lèi)分析，按基因表達(dá)譜特征將11基因與其他7種基因聚類(lèi)在一起，11基因可能在生物學(xué)作用方面與這7種基因有某種相關(guān)性10。1.1.3 檢測(cè)與癌癥相關(guān)的細(xì)胞因子對(duì)白血病發(fā)病的研究已達(dá)到分子水平，已發(fā)現(xiàn)一些癌基因及其編碼的生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、第二信使、抑癌基因、凋亡相關(guān)基因等與白血病有關(guān)。Schen

4、a 等從人外周血淋巴細(xì)胞cDNA 文庫(kù)中獲得1046個(gè)未知序列的克隆，將其制成DNA 芯片，分別與熱休克、佛波酯(PMA處理和未處理的T 細(xì)胞進(jìn)行雜交，獲得17個(gè)熱休克相關(guān)差異表達(dá)的基因，無(wú)一個(gè)是熱休克誘導(dǎo)表達(dá)的，6個(gè)表達(dá)下調(diào)，在PMA 處理的T 細(xì)胞6個(gè)差異表達(dá)的基因中有一個(gè)為新基因11。Michael 等利用DNA 微矩陣篩選了白血病細(xì)胞株TF1由維甲酸誘發(fā)表達(dá)的基因，發(fā)現(xiàn)B94基因(TN-FAIP2在正常骨髓細(xì)胞和急性白血病M0M2亞型中均有表達(dá)，但在APL 中的表達(dá)明顯降低，經(jīng)維甲酸作用后B94基因表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明B94基因可能與APL 相關(guān)，有可能是ATRA 治療APL 的靶基因12。

5、12 心血管系統(tǒng)等利用含8600個(gè)/的微陣列，對(duì)腫瘤壞死因子(刺激的人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞及粥樣硬化的主動(dòng)脈進(jìn)行了檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)因子及其受體3的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系極其密切1315。用異丙腎上腺素( 和血管緊張素( 持續(xù)注射可引起明顯的心肌肥厚，而及時(shí)撤除這種刺激可以逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。等2000年發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)程(216周 缺血損傷引起的心肌重塑過(guò)程中有731個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生了改變。其中多種細(xì)胞外基質(zhì)(， ，包括多種膠原蛋白、層粘連蛋白、2等的表達(dá)明顯增高；能促進(jìn)沉積的金屬蛋白酶抑制劑 3的表達(dá)發(fā)生上調(diào)。表達(dá)的增強(qiáng)可引起細(xì)胞的黏附、遷移，并增加細(xì)胞間的信息交流16。13 病毒基因診斷較傳統(tǒng)的檢

6、測(cè)手段對(duì)病原體或病因的檢測(cè)更直接和更客觀，為疾病防治提供更準(zhǔn)確的信息，通過(guò)分子雜交的方法直接對(duì)已知核酸序列的病原體基因片段和已知突變位點(diǎn)的基因片段進(jìn)行檢測(cè)。在短時(shí)間內(nèi)對(duì)病原體的綜合檢測(cè)、分析及在檢測(cè)過(guò)程中實(shí)施各種系統(tǒng)的監(jiān)控成為可能。1.3.1 肝炎趙偉等對(duì)15例慢性乙型肝炎患者的血清及肝活檢組織，分別用基因芯片、原位分子雜交法、免疫組織化學(xué)法、雅培試劑檢測(cè)HBVDNA 、HBcAg 、HBsAg 、HBeAg 。15例患者的血清HBsAg 、HBeAg 及基因芯片檢測(cè)均表現(xiàn)陽(yáng)性。15例肝組織標(biāo)本中，免疫組化法HBcAg 陽(yáng)性15例，HBV DNA 原位分子雜交法陽(yáng)性14例，基因芯片檢測(cè)陽(yáng)性14

7、例。結(jié)果表明肝炎基因診斷可同時(shí)檢測(cè)乙肝患者血清及肝組織中的HBV DNA17，18。吳海2001年以HBV 、HCV 高度保守的基因片段為探針，同時(shí)用沒(méi)有同源性的植物基因片段為內(nèi)參照基因，制備成“乙、丙型肝炎病毒雙檢基因芯片”，雙檢基因芯片的內(nèi)參照結(jié)果能做到絕對(duì)陽(yáng)性和絕對(duì)陰性，同時(shí)對(duì)不同血清能有效檢測(cè)區(qū)分19。1.3.2 艾滋病、SARS 病毒已有研究表明人類(lèi)免疫缺陷病毒1型(1 感染影響宿主細(xì)胞基因和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)。等用芯片分析了近1500個(gè)分別感染1(. . 后2天和3天細(xì)胞的。發(fā)現(xiàn)感染2天的宿主細(xì)胞基因表達(dá)變化很小，但是在感染3天的細(xì)胞中有20個(gè)基因發(fā)生了明顯的差異性表達(dá)，這些基因包括

8、與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、亞細(xì)胞交易和轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)的基因以及一些功能位置的基因，證實(shí)了1感染廣泛影響宿主細(xì)胞基因表達(dá)的假設(shè)20。周琦2003年建立了基因芯片技術(shù)快速檢測(cè)SARS 病毒，通過(guò)以SARS 冠狀病毒TOR2株序列為設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，研制出用于檢測(cè)SARS 病毒的全基因芯片，芯片探針長(zhǎng)度為70nt ，相鄰探針序列重復(fù)25nt ，共660個(gè)病毒探針，覆蓋了SARS 冠狀病毒的全部序列。應(yīng)用該基因芯片對(duì)病人、出入境食品、動(dòng)植物及其產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明基因芯片技術(shù)檢測(cè)SARS 冠狀病毒靈敏度高、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性好，穩(wěn)定快速21。14 致病菌1.4.1 結(jié)核分支桿菌結(jié)核分支桿菌的培養(yǎng)需要復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)條件，生長(zhǎng)緩

9、慢，菌種鑒定試驗(yàn)需培養(yǎng)，耗時(shí)較長(zhǎng)。1998年等利用結(jié)核分支桿菌基因保守區(qū)705特異核苷酸序列探針與基因芯片雜交，對(duì)10種121株分支桿菌進(jìn)行基因分型與菌種鑒定。用寡核苷酸芯片技術(shù)與常規(guī)雙脫氧核苷酸測(cè)序方法，分析了10種分支桿菌種間與種內(nèi)的序列多樣性，并確證了幾種特異性單堿基多態(tài)性。結(jié)果在結(jié)核分支桿菌抗藥性基因180區(qū)內(nèi)存在3個(gè)有意義的特異核苷酸，而其他9種非結(jié)核分支桿菌，每種都有其特有的核苷酸定位，聯(lián)系在一起形成一套特有的分支桿菌指紋圖譜，用不同批次制備的高密度寡核苷酸芯片雜交分析，雜交圖像十分穩(wěn)定，保守性、特異性及重復(fù)性好22。1.4.2 微生物功能基因組學(xué)微生物功能基因組學(xué)研究基因芯片技術(shù)

10、能夠同時(shí)檢測(cè)大量基因的表達(dá)譜，為研究微生物的基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、探索基因功能提供了高效的手段。等建立了包含大腸桿菌全基因組序列的芯片，研究生長(zhǎng)于不同培養(yǎng)基的大腸桿菌在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)后期基因表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)于富營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基的細(xì)菌內(nèi)與翻譯相關(guān)基因表達(dá)有明顯上調(diào)23。利用寡核苷酸芯片對(duì)人巨細(xì)胞病毒感染引起的宿主細(xì)胞基因表達(dá)改變進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果病毒感染前后細(xì)胞內(nèi)258種水平改變4倍以上24。15 人類(lèi)其他疾病1.5.1 組織修復(fù)馬兵2001年，將4096種人類(lèi)基因產(chǎn)物制成基因芯片，將等量的增生性瘢痕和患者自身正常皮膚組織分別逆轉(zhuǎn)錄合成熒光標(biāo)記的混合物探針，與上述基因芯片雜交，分析比較兩種組織中差異表

11、達(dá)的基因，在4096種基因中，患者的增生性瘢痕及其自身正常皮膚組織間存在差異表達(dá)基因，在所檢測(cè)的3例臨床標(biāo)本中，共有差異表達(dá)基因128條，包括細(xì)胞凋亡基因、免疫相關(guān)基因、細(xì)胞骨架和運(yùn)動(dòng)基因、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞信號(hào)和傳遞蛋白基因等多種基因參與增生性瘢痕的發(fā)生25。陳金中2000年用基因芯片分析肥厚性瘢痕與正常皮膚成纖維細(xì)胞在靜息及 3刺激下的表達(dá)譜的改變正常成纖維細(xì)胞在 3刺激前后的表達(dá)譜與肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞在 3刺激前的表達(dá)譜呈正相關(guān)(=0.76037，刺激后2種成纖維細(xì)胞的表達(dá)差異與肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞 3刺激前后的表達(dá)譜差異正相關(guān)(=0.826762，構(gòu)成以上差異的基因有620條，

12、涉及細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞因子、受體、轉(zhuǎn)錄因子及糖、蛋白質(zhì)和核酸代謝的酶類(lèi)，未發(fā)現(xiàn)膠原蛋白、的表達(dá)水平的改變，肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出與正常細(xì)胞受 3刺激后相似的反應(yīng)， 3刺激后2種細(xì)胞的反應(yīng)差異與肥厚性瘢痕細(xì)胞的異常反應(yīng)相關(guān)，基因表達(dá)變化涉及細(xì)胞因子、細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡等，膠原表達(dá)無(wú)明顯上升，表明肥厚性瘢痕發(fā)病中，膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)堆積有復(fù)雜的分子生物學(xué)基礎(chǔ)26。1.5.2 婦產(chǎn)科K 等運(yùn)用微陣列技術(shù)檢測(cè)5例漿液性卵巢癌，4例黏液性卵巢癌病人，與自身無(wú)癌變的卵巢組織進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)用3標(biāo)記的卵巢癌探針和用5標(biāo)記的正常卵巢的探針與基因芯片上的已知的9121個(gè)與癌相關(guān)基因

13、的探針雜交反應(yīng)后，發(fā)現(xiàn)55個(gè)基因在6個(gè)腫瘤病人中出現(xiàn)上調(diào)，48個(gè)基因在8個(gè)病例中出現(xiàn)下調(diào)27。等用傳統(tǒng)的序列分析法和微陣列分析了108例卵巢腫瘤患者中的53的變化，發(fā)現(xiàn)用微陣列檢測(cè)的正確率達(dá)94%28。2 基因芯片技術(shù)在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用2.1 動(dòng)物模型郭清華2002年以基因芯片技術(shù)研究Kkay 小鼠2型糖尿病相關(guān)基因。用包含8192個(gè)小鼠的cDNA 基因表達(dá)譜芯片研究Kkay2型糖尿病小鼠肝臟的基因表達(dá)譜，篩選出差異表達(dá)基因154個(gè)，包括全長(zhǎng)基因68個(gè)，表達(dá)序列標(biāo)簽(EST86個(gè)，其中40個(gè)基因表達(dá)增加，114個(gè)表達(dá)降低，說(shuō)明cDNA 基因芯片技術(shù)能夠高通量分析糖尿病相關(guān)基因29。張芳林20

14、02年對(duì)老齡組大鼠(30月齡 和年輕對(duì)照組大鼠(3月齡 的腓腸肌超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，可以看到前者肌肉肌纖維萎縮伴有線粒體空泡變性。并進(jìn)行總抽提、純化、探針制備，應(yīng)用基因芯片篩選老齡化相關(guān)基因，兩組大鼠骨骼肌重復(fù)出現(xiàn)的差異表達(dá)基因127個(gè)，下調(diào)基因涉及能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)基因涉及蛋白質(zhì)分解、細(xì)胞凋亡30。崔春黎2001年研究正常與糖尿病腎病大鼠腎臟的基因表達(dá)譜，大規(guī)模分析糖尿病時(shí)基因表達(dá)水平的變化。將實(shí)驗(yàn)大鼠分為兩組，一組為正常對(duì)照組，另一組為糖尿病腎病組；從腎皮質(zhì)中抽提，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄分別用3、5熒光標(biāo)記，獲得兩組動(dòng)物來(lái)源的探針；探針與基因表達(dá)譜芯片雜交，結(jié)果由掃描儀掃描并用軟件進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。研究

15、表明8.4%的基因表達(dá)譜發(fā)生明顯的變化，其中12個(gè)基因在糖尿病時(shí)表達(dá)量明顯下降，而323個(gè)基因在糖尿病時(shí)表達(dá)量明顯上升31。2.2 人紅白血病K562細(xì)胞株祝驥2002年用基因芯片研究苦丁茶苷對(duì)K562細(xì)胞基因表達(dá)的影響以人紅白血病K562細(xì)胞株為材料，應(yīng)用基因芯片技術(shù)研究苦丁茶苷對(duì)人紅白血病K562細(xì)胞作用前后基因表達(dá)的差異，以誘導(dǎo)分化藥物羥基脲處理作為正對(duì)照，分別提取藥物處理前后細(xì)胞RNA 進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄cDNA ，使獲得的cDNA 分別標(biāo)記上Cy3和Cy5兩種熒光物質(zhì)，與由1632條cDNA 片段制作的基因表達(dá)譜芯片雜交，經(jīng)掃描及對(duì)獲得的數(shù)據(jù)用相關(guān)軟件分析，確定K562細(xì)胞經(jīng)苦丁茶苷處理前后

16、差異表達(dá)基因48個(gè)，有41條與羥基脲處理相同，其中上調(diào)表達(dá)的基因有32個(gè)，下調(diào)表達(dá)的基因有16個(gè)，為進(jìn)一步建立基因芯片技術(shù)藥物篩選模型奠定基礎(chǔ)32。2.3 中醫(yī)基礎(chǔ)理論中醫(yī)在疾病模型基礎(chǔ)上通過(guò)辨證，區(qū)分為不同的證，利用基因芯片技術(shù)，觀察有關(guān)組織基因的變異，以了解證與證、證與病、證與體質(zhì)之間的差異。當(dāng)辨證論治取效后，采用基因芯片技術(shù)，觀察治療前后有關(guān)組織基因轉(zhuǎn)錄的差異，不同時(shí)段基因轉(zhuǎn)錄的差異，揭示證和辨證論治在基因水平上的機(jī)制與因果關(guān)系，發(fā)展證及證治的中醫(yī)基礎(chǔ)理論，制作不同證的基因芯片，用于中醫(yī)診斷規(guī)范化量化研究，使中醫(yī)藥國(guó)際市場(chǎng)化3335。3 展望基因芯片技術(shù)是一種快速、高效的核酸分析手段，它

17、融合生物科學(xué)、物理、化學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等多門(mén)學(xué)科，在臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)及工農(nóng)業(yè)等研究中也發(fā)揮著重要作用，不僅在基因測(cè)序、多態(tài)分析、基因表達(dá)研究、克隆選擇、文庫(kù)篩選、突變檢測(cè)、病原診斷等方面有巨大的應(yīng)用價(jià)值，而且在健康保健、藥物研究、優(yōu)生、法醫(yī)、檢疫、食品和環(huán)境監(jiān)測(cè)及工農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域展現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力，將給人類(lèi)社會(huì)的發(fā)展帶來(lái)巨大的推動(dòng)作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Fofor SP，Resd JL，Pirrung LS，et al.Light-directed，spatially addressable parallel chemical synthesis.Science，1991，251：76

18、7-773.2 Niu Ruifang， Yang Yi， Uu Hong， et a1.乳腺癌中癌基因抗癌基因表達(dá)分析. 中國(guó)腫瘤臨床，2003，31：67-171.3 鄭世榮，王妍，朱建國(guó)，等. 基因芯片研究血卟啉單甲醚對(duì)人肝癌細(xì)胞 HEPG2 基因表達(dá) 的影響. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，6：530-533. 4 程超，周宗祥，徐明，等. 利用基因芯片對(duì)一高保守基因進(jìn)行腫瘤相關(guān)分析.遺傳，2002， 3：227-231. 5 張效東，周寧新，盧柏松. 應(yīng)用基因芯片技術(shù)比較兩種不同表型的膽管癌組織中基因表 達(dá)的差異.消化外科，2002，3：181-184. 6 祁震宇，惠國(guó)楨，李瑤，等.

19、 采用基因芯片技術(shù)獲取人腦膠質(zhì)瘤差異表達(dá)的基因及一條 全長(zhǎng)新基因的研究. 中華神經(jīng)外科雜志，2001，4：231-234. 7 陳菊祥， 范靜平， 應(yīng)康， 等.微矩陣基因芯片篩選喉鱗癌相關(guān)基因研究.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2000，9：823-826. 8 范保星， 張開(kāi)泰， 馬淑華， 等. 肺癌相關(guān)基因芯片的制作.生物技術(shù)通訊， 2001， 12-14. 1： 9 孫穎浩，楊慶，王林輝，等.人膀胱癌基因表達(dá)變化的基因芯片研究.中華泌尿外科雜志， 2001，6：325-328. 10 唐榕，應(yīng)康，陳宣茂，等.用基因芯片的方法對(duì)人酪蛋白激酶11 基因進(jìn)行表達(dá)譜 和聚類(lèi)分析.復(fù)旦學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版，20

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