1億粒年阿莫西林硬膠囊車間工藝設(shè)計

1、1 億粒/年阿莫西林硬膠囊車間工藝設(shè)計摘 要 阿莫西林膠囊為新型半合成青霉素類藥，具有吸收快、血藥濃度高、殺菌力強、毒性極低、副作用小以及廣泛的抗菌譜，對多種細(xì)菌的殺菌作用迅速而強等特點。硬膠囊劑系將一定量的藥物加輔料制成均勻的粉末或顆粒，充填與空膠囊中，或?qū)⑺幬锓勰┲苯犹畛渑c空膠囊中制成，是目前除片劑之外應(yīng)用最為廣泛的一種固體劑型。裝入膠殼的藥物可分為粉末、顆粒、微丸、片劑及膠囊，甚至液體或半固體糊狀物。硬膠囊的生物利用度高，能夠達到速釋、緩釋或控制釋藥等多種目的。 此外，膠囊生產(chǎn)工藝過程相對簡單，且能夠彌補其他固體劑型的不足。由于膠殼具有掩味作用，因此能夠有效地隔離藥物的不良?xì)馕丁?本設(shè)計

2、為 1 億粒/年阿莫西林硬膠囊車間生產(chǎn)工藝的設(shè)計。在 GMP 的相關(guān)規(guī)定指導(dǎo)下，根據(jù)生產(chǎn)需要，進行物料衡算，完成工藝流程設(shè)計，廠房車間的設(shè)計，設(shè)備平面布置的設(shè)計，總平面布置設(shè)計，潔凈級別設(shè)計，人物流走向設(shè)計。關(guān)鍵詞：阿莫西林 硬膠囊劑 車間設(shè)計 100 million/year hard capsules amoxicillin Process Design WorkshopAbstractAbstract Amoxicillin is a new semi-synthetic penicillin drugs, with the absorption of fast, high plasma

3、 concentration, bactericidal ability, low toxicity, side effects and wide antibacterial spectrum, bactericidal action of bacteria on a variety of quick and strong features. Department of hard capsules will be a certain amount of drug plus percipients into a homogeneous powder or granules, filled wit

4、h empty capsules, or directly to the drug powder into capsules filled with air, is the most widely used than tablets outside a kinds of solid dosage forms. Drugs into the plastic shell can be divided into powder, granules, pellets, tablets and capsules, liquid or semi-solid or paste. Hard capsule bi

5、oavailability, can achieve rapid release, sustained release or controlled release, and other purposes. In addition, capsule production process is relatively simple, and can make up for lack of other solid dosage forms. The plastic shell with a taste masking effect, so the drug can effectively isolat

6、e the bad smell.The design for the 100 million / year hard capsules amoxicillin workshop production process design. The relevant provisions of the GMP guidance, based on production needs, the material balance, complete the process design, plant design, equipment layout design, general layout design,

7、 clean-level design, logistics to human designsKeywords:Keywords: amoxicillin hard capsules Workshop Design目錄第一章文獻綜述.11.1 生產(chǎn)產(chǎn)品的基本情況.11.1.1 阿莫西林膠囊的概述.11.1.2 阿莫西林的劑型.31.2 生產(chǎn)劑型的基本情況.61.2.1 膠囊及硬膠囊劑的概況.61.2.2 硬膠囊劑的特點.61.2.3 適合制成膠囊劑的藥物.71.2.4 硬膠囊劑的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀.71.2.5 硬膠囊劑的制備.81.2.6 空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量要求。.91.2.7 硬膠囊劑的填充.

8、101.3 硬膠囊劑的 GMP 車間建設(shè).111.3.1 制劑 GMP 車間的基本要求.111.3.1.1 空氣凈化.111.3.1.2 人員凈化處理.121.3.1.3 物料凈化處理.121.3.1.4 設(shè)備的清洗.121.3.2 工藝設(shè)計.131.3.3 車間布局.131.3.4 制劑 GMP 對設(shè)備的要求及管理.141.4 硬膠囊劑的質(zhì)量評定與包裝.151.4.1 質(zhì)量評定.151.4.2 包裝與貯存.15第二章 設(shè)計說明書.162.1 設(shè)計內(nèi)容.162.2 設(shè)計原則及依據(jù).162.3 生產(chǎn)車間布局.162.3.1 廠址的選擇.162.3.2 廠區(qū)布局.162.3.3 廠房設(shè)計.162.

9、3.4 車間設(shè)備.172.4 生產(chǎn)控制分析.172.5 車間布置.172.5.1 車間布置的原則.172.5.2 車間布置及人流、物流概述.172.6 生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹.182.6.1 阿莫西林膠囊.182.6.2 生產(chǎn)能力.182.6.3 生產(chǎn)方法及工藝流程.182.6.3.1 工藝流程圖.192.6.3.2 工藝設(shè)計要點.202.6.4 生產(chǎn)制度.212.6.5 物料計算.222.6.5.1 計算基準(zhǔn).222.6.5.2 物料衡算（日工作量）.232.6.6 主要工藝設(shè)備選用說明.242.6.6.1 選用原則.242.6.6.2 設(shè)備選用.242.7 非工藝過程設(shè)計.312.7.1 空氣

10、凈化設(shè)計.312.7.2 土建設(shè)計.322.7.3 環(huán)境保護.333、結(jié)論.34致 謝.35參考文獻.36第一章文獻綜述第一章文獻綜述1.1 生產(chǎn)產(chǎn)品的基本情況生產(chǎn)產(chǎn)品的基本情況1.1.1 阿莫西林膠囊的概述阿莫西林膠囊的概述通用名稱：阿莫西林膠囊英文名稱：Amoxicillin Capsules 漢語拼音：Amoxilin Jiaonang成份: 本品的主要成份為阿莫西林。化學(xué)名稱：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H19N3O5S3H2O分子

11、量：419.46性狀：本品為膠囊劑。適應(yīng)癥：阿莫西林適用于敏感菌（不產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶菌株）所致的下列感染：溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。 溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。急性單純性淋病。本品尚可用于治療傷寒、傷寒帶菌者及鉤端螺旋體?。话⒛髁忠嗫膳c克拉霉素、蘭索拉唑三聯(lián)用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復(fù)發(fā)率。藥理毒理：阿莫西林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶

12、血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。藥代動力學(xué)：口服本品后吸收迅速，約 75%90%可自胃腸道吸收,食物對藥物吸收的影響不顯著?？诜?0.25 g 和 0.5g 后血藥峰濃度(Cmax)分別為3.55.0mg/L 和 5.57.5mg/L,達峰時間為 12 小時。本品在多數(shù)組織和體液中分布良好。肺炎或慢性支氣管炎急性發(fā)作患者口服本品 0.5g 后 23

13、 小時和 6 小時痰中的平均藥物濃度分別為 0.52mg/L 和 0.53mg/L，而同期血藥濃度為11mg/L 和 3.5mg/L。慢性中耳炎兒童患者口服本品 1g 后 12 小時，中耳液中藥物濃度為 6.2mg/L。結(jié)核性腦膜炎患者口服本品 1g 后 2 小時腦脊液中的濃度為 0.11.5mg/L，相當(dāng)于同期血藥濃度的 0.9%21.1%。本品可通過胎盤，在臍帶血中濃度為母體血藥濃度的 1/41/3，在乳汁、汗液和淚液中也含微量。阿莫西林的蛋白結(jié)合率為 17%20%。本品血消除半衰退期(t1/2?)為 11.3 小時，服藥后約 24%33%的給藥量在肝內(nèi)代謝，6 小時內(nèi) 45%68%給藥量

14、以原型藥自尿中排出，尚有部分藥物經(jīng)膽道排泄。嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長至 7 小時。血液透析可清除本品，腹膜透析則無清除本品的作用。 用法用量：口服。成人一次 0.5g，每 68 小時 1 次，一日劑量不超過 4g。小兒一日劑量按體重 2040mg/Kg，每 8 小時 1 次； 3 個月以下嬰兒一日劑量按體重 30mg/Kg，每 12 小時 1 次。腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者需調(diào)整給藥劑量，其中內(nèi)生肌酐清除率為 1030ml/分鐘的患者每 12 小時 0.250.5g；內(nèi)生肌酐清除率小于 10ml/分鐘的患者每 24小時 0.250.5g。 不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉及假膜性腸炎等胃腸道反應(yīng)。

15、皮疹、藥物熱和哮喘等過敏反應(yīng)。貧血、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高。 由念珠菌或耐藥菌引起的二重感染。偶見興奮、焦慮、失眠、頭暈以及行為異常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。禁忌癥：青霉素過敏及青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。注意事項：1青霉素類口服藥物偶可引起過敏性休克，尤多見于有青霉素或頭孢菌素過敏史的患者。用藥前必須詳細(xì)詢問藥物過敏史并作青霉素皮膚試驗。如發(fā)生過敏性休克，應(yīng)就地?fù)尵?，予以保持氣道暢通、吸氧及?yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等治療措施。 2傳染性單核細(xì)胞增多癥患者應(yīng)用本品易發(fā)生皮疹，應(yīng)避免使用。3療程較長患者應(yīng)檢查肝、腎功能和血常規(guī)。 4阿莫西林可導(dǎo)致采用 Benedit

16、或 Fehling 試劑的尿糖試驗出現(xiàn)假陽性。5下列情況應(yīng)慎用： (1)有哮喘、枯草熱等過敏性疾病史者。 (2)老年人和腎功能嚴(yán)重?fù)p害時可能須調(diào)整劑量。孕婦及哺乳期婦女用藥：動物生殖試驗顯示，10 倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎兒。但在人類尚缺乏足夠的對照研究，鑒于動物生殖試驗不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，孕婦應(yīng)僅在確有必要時應(yīng)用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能導(dǎo)致嬰兒過敏。兒童用藥：1.丙磺舒競爭性地減少本品的腎小管分泌，兩者同時應(yīng)用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長。 2氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類和四環(huán)素類藥物在體外干擾阿莫西林的抗菌作用，但其臨床意義不明。

17、動物用藥：但本品用于數(shù)種幼齡動物時，可致關(guān)節(jié)病變。藥物相互作用：丙磺舒競爭性地減少本品的腎小管分泌，兩者同時應(yīng)用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長。氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，磺胺類和四環(huán)素類藥物在體外干擾阿莫西林的抗菌作用，但其臨床意義不明。 藥物過量：在一項 51 名兒童患者參與的前瞻性研究中，阿莫西林給藥劑量不超過 250mg/Kg 時不引起顯著臨床癥狀。有報道少數(shù)患者因阿莫西林過量引起腎功能不全、少尿、但腎功能在停藥后可逆。貯藏：遮光，密封保存。規(guī)格：0.25g/粒包 裝：鋁塑包裝，10 粒/板子2 板/盒；鋁塑包裝，10 粒/板子5 板/盒；有 效 期：36 個月執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典2010

18、 版。1.1.2 阿莫西林的劑型阿莫西林的劑型阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一種最常用的青霉素類廣譜 -內(nèi)酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半衰期約為 61.3 分鐘。在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達 90%。阿莫西林殺菌作用強，穿透細(xì)胞壁的能力也強。是目前應(yīng)用較為廣泛的口服青霉素之一，目前該藥除常見劑型膠囊劑之外已研制出多種不同劑型，如：顆粒劑、分散片、注射劑、干混懸劑等等。因劑型及給藥途徑不同,可使藥效存在差異,現(xiàn)有的幾種其他劑型的特點：阿莫西林分散片英文名：Amoxicillin Dispersible Tablets漢語拼音：Amoxilin Fensan Pian 藥品名稱：阿莫西

19、林 劑型：片劑類別：青霉素類性狀：白色或類白色片。產(chǎn)品功效：適用于敏感菌（不產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶菌株）所致的下列感染：溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或 流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等 上呼吸道感染。 大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。用法用量：本品既可直接用水吞服，也可放入牛奶或果汁中，攪拌至混懸狀態(tài)后服用?？诜撼扇艘淮?0.51g，一日 34 次；小兒每日按體重 50100mg/kg，分 3 4 次服用。治療無并發(fā)癥的急性尿路感染可予以單次口服3g 即可，也可于1012 小時后再增加一次 3g 劑量。單次 3g 劑量也可用以預(yù)防 感染性心內(nèi)膜炎或治療淋病，

20、前者于口腔內(nèi)手術(shù) (如拔牙)前 1 小時給予，后者常加用丙磺舒 1g。規(guī)格：滴眼劑：24mg/8ml不良反應(yīng)：少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等消化道反應(yīng)，一般不影響治療。偶可出現(xiàn)皮疹、斑疹、紫癜等，應(yīng)立即停藥。注意事項：用藥前必須進行青霉素鈉皮內(nèi)敏感試驗，陽性反應(yīng)者禁用。伴有單核細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞增多的患者，出現(xiàn)皮疹的機會多一些。與青霉素類和頭孢菌素類之間存在交叉過敏性和交叉耐藥性。類似其它廣譜抗生素，有可能發(fā)生由白念珠菌等非敏感微生物引起的二重感染，尤其是慢性病患者和自身免疫功能失調(diào)者。貯 藏：遮光，密閉保存阿莫西林顆粒劑英文名：Amoxicillin Granules漢語拼音：A

21、moxilin Keliji 性狀：本品為白色至金色顆粒和粉末，氣芳香，味甜。鑒別：1: 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。2:（1）取薄層鑒別項下供試品溶液 1ml，加鹽酸羥胺溶液 1ml，再加酸性硫酸鐵胺試液 1 滴，即顯深紅色。 （2）取薄層鑒別項下供試品溶液 1ml，加三氯化鐵試液 3 滴，即顯深橘紅色。 （3）取本品適量（約相當(dāng)于阿莫西林 0.125g），用 4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制成每 1ml 中約含阿莫西林 10mg 的溶液，濾過，作為供試品溶液；取阿莫西林對照品和頭孢唑啉對照品適量，用4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制

22、成每 1ml 中約含阿莫西林 10mg 和頭孢唑啉 5mg 的溶液作為系統(tǒng)溶液；取阿莫西林對照品適量，用 4.6%碳酸氫鈉溶液溶解并稀釋制成每 1ml 中約含阿莫西林 10mg 的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（ 中國藥典 2010 版附錄 B）試驗，吸取上述 3 種溶液各 2l，分別點于同一塊硅膠 GF254 薄層板上，以乙酸乙酯 -丙酮-冰醋酸-水（5：2：2：1）為展開劑，展開，晾干，置于紫外燈 254nm 下檢視。系統(tǒng)溶液應(yīng)顯示兩個清晰分離的斑點，供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應(yīng)與對照品溶液主斑點的顏色和位置相同。 1 2兩項，可任選做一項。檢查：酸度:取本品，加水制成每 1ml

23、 中含 25mg 的混懸液，依法測定（ 中國藥典 2010 版附錄 H），pH 值應(yīng)為 4.07.0。 干燥失重取本品，照顆粒劑項下規(guī)定方法（ 中國藥典 2010 版附錄N）測定，減失重量不得過 5.0%。 其他應(yīng)符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（ 中國藥典 2010 版附錄N）含量測定：取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿莫西林 0.125g），用流動相溶解并定量稀釋制成每1ml 中約含 0.5mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液，照阿莫西林項下的方法測定，即得。貯藏：遮光密封。（3）阿莫西林干混懸劑英文名： Amoxicillin For Suspension 拼音名： Amoxi

24、lin Ganhunxuanji劑型：干混懸劑包裝：袋裝0.125g 0.25g；瓶裝1.25g 2.5g檢查：水分:取本品，照水分測定法（附錄 M 第一法 A）測定，含水分不得過 3.0%。酸度 取本品，加水制成每 1ml 中含阿莫西林 25mg 的混懸液，依法測定（附錄 H），pH 值應(yīng)為 4.07.0。 其他:應(yīng)符合干混懸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄 O）用法用量：口服。本品在胃腸道的吸收不受食物影響，所以可在空腹或餐后服藥，并可與牛奶等食物同服。 袋裝撕開小袋，把藥粉倒入適量涼開水中，搖勻即可服下； 瓶裝 1250mg/瓶 加入涼開水 42ml，搖勻后得 50ml 混懸液，每 5ml 含

25、阿莫西林 125mg； 瓶裝 2500mg/瓶 加入涼開水 84ml，搖勻后得 100ml 混懸液，每 5ml 含阿莫西林 125mg。 兒童 按體重一次6.713.3mg/kg，每 8 小時 1 次或遵醫(yī)囑。 成 人 一般感染者一次500mg，每 68 小時 1 次；重癥者加至一次 1000mg，每 68 小時 1 次或遵醫(yī)囑。 阿莫西林干混懸劑兒童參考用量 年齡 125mg/袋/次 250mg/袋/次 瓶裝/次 每日用量 一周歲以內(nèi) 0.5 袋 棗棗棗 2.5ml 每 8 小時 1 次 13周歲 1 袋 1/2 袋 5ml 35 周歲 1.5 袋 3/4 袋 7.5ml 510 周歲 2

26、袋 1袋 10ml 10 周歲以上 23 袋 111/2 袋 1015ml注意事項：孕婦及哺乳期婦女用藥： 動物生殖試驗顯示， 10 倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎兒。但在人類尚缺乏足夠的對照研究，鑒于動物生殖試驗不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，孕婦應(yīng)僅在確有必要時應(yīng)用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能導(dǎo)致嬰兒過敏。1.2 生產(chǎn)劑型的基本情況生產(chǎn)劑型的基本情況1.2.1 膠囊及硬膠囊劑的膠囊及硬膠囊劑的概況概況膠囊是一種由各種形狀和型號的硬的或軟的明膠囊殼制成的固體制劑，通常是根據(jù)處方將單一成分的藥物和一定數(shù)量的賦形劑填充于空膠囊中作為治療藥劑提供給患者使用。硬膠囊劑

27、是指用食物明膠為主要原料的膠液，制成空心的干硬膠囊（分為囊提和囊帽），然后往空隙膠囊中裝填藥物。所包容的藥物可以是粉末也可以是顆粒狀等。硬膠囊劑是由法國的 Lehuby 于 1846 年發(fā)明的，其生產(chǎn)的關(guān)鍵是膠囊的質(zhì)量和藥物的填充技術(shù)。1.2.2 硬膠囊劑的特點硬膠囊劑的特點膠囊劑具有下列特點：可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，使其整潔、美觀、容易吞服。 藥物的生物利用度高。膠囊劑與片劑、丸劑不同，制備時可不加粘合劑和壓力，所以在胃腸道中崩解快，一般服后 310min 即可崩解釋放藥物，呈效較丸、片劑快，吸收好。 提高藥物穩(wěn)定性。如對光敏感的藥物，遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，可裝入不透光膠囊中，防護藥物不受

28、濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩(wěn)定性。 能彌補其他固體劑型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片劑的藥物，可制成膠囊劑，如將牡荊油制成膠丸劑（軟膠囊劑）。又如服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，可使其溶于適當(dāng)?shù)挠椭?，再制成膠囊劑，不僅增加了消化道的吸收，提高了療效，并且穩(wěn)定性較好。 可定時定位釋放藥物。如將藥物先制成顆粒，然后用不同釋放速度的包衣材料進行包衣，按所需比例混合均勻，裝入空膠囊中即可達到延效的目的。若需在腸道中顯效者，可制成腸溶性膠囊。也可制成直腸用膠囊供直腸給藥。 1.2.3 適合制成膠囊劑的藥物適合制成膠囊劑的藥物能制成硬膠囊劑的藥物一般具有下列特點：(1)含油

29、量高因而不易制片劑、丸劑的藥物，服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，均可制成膠囊劑，不僅增強了消化道吸收，提高了療效，而且穩(wěn)定性也得到提高。(2)有不適的臭味及苦味； (3)需定時定位釋放的藥物；(4)遇熱不穩(wěn)定的藥物，對光敏感的藥物，可裝入不透光的膠囊中，防止藥物不受空氣中光線、氧和濕氣的作用，從而使藥物的穩(wěn)定性得到提高。下列情況不適合制成膠囊劑藥物的水溶液或乙醇溶液。因能是膠囊壁溶解。易風(fēng)化的藥物?？梢允鼓z囊壁變軟。吸濕性的藥物。可以使膠囊比變脆。易溶解溶性及小劑量刺激性藥物。在胃中熔解后局部濃度過高刺激胃粘膜。1.2.4 硬膠囊劑的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀硬膠囊劑的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀硬膠囊劑

30、是目前除片劑之外應(yīng)用最為廣泛的一種固體劑型。在現(xiàn)代中藥制劑生產(chǎn)中,硬膠囊劑因工藝過程相對簡單,又有服用方便、起效快并能有效地隔離藥物的不良?xì)馕兜葍?yōu)點,近年來得到了廣泛的應(yīng)用。目前,硬膠囊劑在國外發(fā)展速度較快,在發(fā)達國家已有廣闊的市場。我國硬膠囊研制隨著先進設(shè)備的引進和研制,生產(chǎn)能力和技術(shù)水平有了很大提高,生產(chǎn)范圍也從單純西藥制劑向中成藥制劑發(fā)展。國外的硬膠囊充填機生產(chǎn)歷史較長，技術(shù)比較成熟，并達到較高自動化水平，代表產(chǎn)品有德國 Bosch 公司的 GKF 系列、意大利 MG2 公司的 MG 系列以及 IMA 公司的 Zanasi 系列，美國 ParkDavis 公司等的產(chǎn)品。充填機的生產(chǎn)能力從

31、10000150000 粒/h 不等，產(chǎn)品的可靠性已能適應(yīng)現(xiàn)代生產(chǎn)的需要。中國膠囊充填機的研制開發(fā)起步較晚，開始時因工藝技術(shù)和國內(nèi)空心膠囊質(zhì)量不相適應(yīng)而未獲成功。半自動膠囊充填機由惠陽機械廠和廣州機電工業(yè)研究所與 1984 年研制成功，以后又相繼研制開發(fā)出 ZJT-40 型和 ZJT-20 型全自動膠囊填充機，兩種機型已實現(xiàn)了機電一體化的現(xiàn)代科技水平。 1.2.5 硬膠囊劑的制備硬膠囊劑的制備硬膠囊劑的制備過程05101520253035一月二月三月四月五月六月食物天然氣旅館空膠囊殼的制備1.原材料的要求明膠是空膠殼的主要囊材料。除符合中國藥典規(guī)定外，還應(yīng)該具有一點的粘度、膠凍力和 PH 值等

32、。以骨骼為原料制得的骨明膠質(zhì)地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠富有可塑性，透明度好。為兼顧囊殼的強度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。明膠的黏度和凍力強度是影響空膠囊質(zhì)量的兩個主要參數(shù)，明膠相對分子質(zhì)量越大，黏度越大，一般明膠的黏度控制在4.3-4.7mPs，黏度過大，制得的空膠囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度過小，干燥所需的時間長，殼太薄而易破損。凍力強度可反應(yīng)膠的拉力或堅固度，質(zhì)量越純，含水解產(chǎn)物越少，相對分子質(zhì)量越大，其凍力強度越高，所制成的空膠囊的拉力與彈性越好。制備空膠殼除了要加入主要原料明膠外，還需加入其它輔料。添加的輔料類型主要有: 000 00 0 1 2 3 4

33、 5000 00 0 1 2 3 4 5增塑劑甘油、山梨醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基羧甲基纖維素鈉、油酸酰胺磺酸鈉等，增加空膠囊的韌性與可塑性。增稠劑瓊脂等，減小流動性、增加膠凍力。遮光劑2%3%的二氧化鈦。著色劑食用色素等，為美觀和便于識別。防腐劑尼泊金等，防止霉變。2.空膠囊的制備空膠囊殼生產(chǎn)一般由具有 GMP 認(rèn)證的膠囊生產(chǎn)企業(yè)來完成。目前普遍采用栓模法生產(chǎn)。其制備流程為：溶膠蘸膠(制胚)干燥拔殼切割整理等六個工序，主要由自動化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)溫度 1025，相對濕度 35%45%。為方便識別，可在空膠囊殼上印字。1.2.6 空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量要求?？漳z囊的規(guī)格和質(zhì)量要求。空膠囊呈圓筒形，

34、分上下配套的兩節(jié)，即帽和體，兩者有各自的凹槽和鍥形，緊密套合成一體。按內(nèi)容積大小，從大到小可分為：000、00、0、1、2、3、4、5 共 8 種，常用的規(guī)格是 0-4 號。 膠囊型號00000012345容積/ml1.370.950.680.500.370.300.210.13由于藥物的填充量多用于容積的控制，而藥物的密度、晶型和顆粒大小等不同，所占的容積也不同，故應(yīng)按藥物劑量所占的實際體積來選用相應(yīng)的空膠囊。5 號膠囊不好處理及自動化充填，常作為新藥試驗的劑型，在臨床上進行毒性和劑量大小的研究。在研究過程中發(fā)現(xiàn)型號為 000 的膠囊因為太大而使患者無法吞咽，因此，該型號或更大型號的膠囊主要

35、用于獸藥。空膠囊的理化指標(biāo)如下：嗅味 應(yīng)無臭無味輕捏囊帽、囊體 不得破裂黏度 mm2/s 60崩解時限 min 10干燥失重% 12.517.5重金屬% 0.005As % 0.0001SO2 % 0.02灰分/% 透明膠囊 2.0 半透明膠囊 3.0 不透明膠囊 5.0空膠囊的微生物檢查：雜 菌 個/克 1000霉 菌 個/克 100大腸桿菌 不得檢出活 螨 不得檢出1.2.7 硬膠囊劑的填充硬膠囊劑的填充硬膠囊劑的填充首先要根據(jù)藥物的性質(zhì)、密度、顆粒、容積的不同選擇合適的空膠囊，其次是通過制成混合細(xì)粉、細(xì)顆粒對膠囊內(nèi)藥物進行處理。然后對處理好的藥物選擇合適的填充方法進行填充。常見的藥物的填

36、充方法主要有：手工填充（玻璃板法）將藥物粉放置玻璃板上鋪上一層，將囊身節(jié)口處插入粉末反復(fù)數(shù)次至填滿，稱重至規(guī)定重量，在囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身，用紗布包起擦拭除去粘附的藥粉，再放置于噴有液體石蠟的毛巾上擦拭打光，即得。機械填充 流程：空膠囊供給 排列 校正方向 空膠囊帽體分開 藥物填入 殘品剔除 帽體套和成品排出。硬膠囊填充應(yīng)注意的問題：投入要計入定量損耗量。劑量小，毒、麻藥，輔料稀釋成一定倍數(shù)填充。引濕，共熔藥物加稀釋劑混勻后填充。浸膏粉，保持干燥的情況下填充。揮發(fā)油用吸收劑吸附后填充。對膠囊填充完了之后，就要對其膠囊進行封口。對于平口的空膠殼，只要在套和處封上一條明膠液并烘干即可，而

37、對于鎖口的，囊帽囊身套上帽口收縮即咬合鎖口。最后，就是除去膠囊外面的粉末并進行打光。1.3 硬膠囊劑的硬膠囊劑的 GMP 車間建設(shè)車間建設(shè)1.3.1 制劑制劑 GMP 車間的基本要求車間的基本要求GMP 車間的基本要求是：實現(xiàn)空氣凈化、人員凈化、物料進出凈化、設(shè)備運行的清潔，車間內(nèi)的配備內(nèi)容包括生產(chǎn)、動力、維修、管理、生活福利、空調(diào)凈化、除塵等。1.3.1.1 空氣凈化空氣凈化口服制劑通常的潔凈度為 D 級，而膠囊屬于固體口服制劑中的一種，因此其潔凈度也為 D 級?？諝鈨艋姆绞椒譃椋喝覂艋?、半室凈化、局部凈化、潔凈隧道和潔凈管道，目前技術(shù)上發(fā)展比較成熟的是前三種凈化處理方式，兩種凈化混合的

38、模式也是常用的方式。全室凈化。這種方式適合于工藝設(shè)備高大，數(shù)量很多，且室內(nèi)要求相同潔凈度的場所。但是這種方式投資大、運行管理復(fù)雜、建設(shè)周期長、采用集中凈化空調(diào)系統(tǒng)，在整個房間內(nèi)造成具有相同潔凈度環(huán)境的凈化處理方式。局部凈化。適合于生產(chǎn)批量較小或利用原有廠房進行技術(shù)改造的場所。目前應(yīng)用最廣泛的是全室凈化和局部凈化相結(jié)合的處理方式，這是潔凈技術(shù)發(fā)展中產(chǎn)生的凈化方式，它既能保證室內(nèi)具有一定潔凈度，又能在局部區(qū)域?qū)崿F(xiàn)高潔凈度環(huán)境，從而達到既滿足生產(chǎn)對高潔凈度環(huán)境的要求。潔凈隧道。兩條層流工藝區(qū)和中間的亂流操作活動區(qū)組成隧道行潔凈環(huán)境的凈化處理方式叫潔凈隧道。這也是全室凈化與局部凈化相結(jié)合的典型，是目前

39、推廣采用的凈化技術(shù)。潔凈管道。把需要超高潔凈度級別（如 A 級或 B 級）的生產(chǎn)工藝線，放在與室內(nèi)空氣環(huán)境隔絕的管道中的凈化處理方式，叫潔凈管道。這種方式要求工藝生產(chǎn)必須是自動化的，高效過濾器必須是以 0.1M 塵粒為標(biāo)準(zhǔn)才能實現(xiàn)超高潔凈度。1.3.1.2 人員凈化處理人員凈化處理人是潔凈室中最大的污染源，要達到生產(chǎn)環(huán)境所需的空氣潔凈度，人員的凈化十分必要。進入潔凈室的工作人員必須經(jīng)過一系列的凈化程序，應(yīng)循序漸進，合理規(guī)劃，避免污染已清潔部分，造成不必要的浪費。1.3.1.3 物料凈化處理物料凈化處理GMP 對藥品的原輔料、包裝材料生產(chǎn)均做了相應(yīng)的規(guī)范要求，進入潔凈室（區(qū)）的原輔料、包裝材料必

40、須有一定程序的物凈措施，物料凈化工藝包括脫包、傳遞和傳輸。脫外包包括采用吸塵器或清掃的方式清除物料外表面的塵粒，污染較大，故脫外包應(yīng)設(shè)在潔凈室外側(cè)。在脫外包間與潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)該設(shè)置傳遞窗（柜）間或緩沖間，用于清潔后的原輔料、包裝材料和其他物品的傳遞。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應(yīng)有連鎖裝置防止同時被打開，應(yīng)密封性好并易于清潔。傳遞窗（柜）的尺寸和結(jié)構(gòu)，應(yīng)滿足傳遞物品的大小和重要需要。物料出口處應(yīng)設(shè)置氣閘室和傳遞窗（柜） ，以保證潔凈區(qū)域的潔凈度和正壓。傳送帶是傳送物料的另一種形式，由于傳送帶自身的粘塵代菌和帶動空氣造成對潔凈室的污染，所以傳送帶不能通過級別不同的潔凈區(qū)，必須以切換的方式將一邊

41、傳送帶上的物料轉(zhuǎn)移到另一邊傳送帶上。1.3.1.4 設(shè)備的清洗設(shè)備的清洗根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備要求易于清洗，尤其在更換品種時，應(yīng)對所有的設(shè)備和管道及使用過的容器按規(guī)定拆洗和清潔。設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)按照下面的原則進行。根據(jù)品種不同制定明確的清洗方法和清洗周期；對于工藝流程中關(guān)鍵設(shè)備的清洗應(yīng)驗證；清洗過程和清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有明確的記錄并保持；無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅局，并標(biāo)明滅菌日期，必要時還應(yīng)進行微生物驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用；有些可移動的設(shè)備可以移到清洗區(qū)清洗滅菌，方便操作。1.3.2 工藝設(shè)計工藝設(shè)計流程設(shè)計與車間布置并列為決定車間質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)計之一，它決定車間

42、技術(shù)是否先進，經(jīng)濟上是否合理，所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量保證措施是否可靠。所以，生產(chǎn)方法確定后，流程設(shè)計首先要考慮是操作方式是連續(xù)還是間歇。按 GMP 要求，保持環(huán)境的潔凈，設(shè)備應(yīng)密封，有條件者實現(xiàn)連續(xù)化、自動化、聯(lián)動化、操作。這樣不僅占地面積小，散濕、散熱少，也可減少重要污染源與人員的數(shù)量，同時提高了勞動生產(chǎn)率，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提高。對于硬膠囊劑等固體口服制劑，單機自動化已較普遍，但由于產(chǎn)量規(guī)模較難與其他相關(guān)設(shè)備平衡，物料輸送及進料方式難以連線，所以國內(nèi)實現(xiàn)整線聯(lián)動較少，但單機的連續(xù)自動化程度某些設(shè)備已相當(dāng)成熟。對于制劑生產(chǎn)，實現(xiàn)自動化、連續(xù)化、聯(lián)動化和密封化生產(chǎn)時防止交叉污染、人為污染的質(zhì)量保證措

43、施，也是GMP 實施的重要內(nèi)容。所以在新的工程建設(shè)和技術(shù)改造中，需淘汰落后的傳統(tǒng)工藝，以無污染、節(jié)能低噪聲的先進設(shè)備所取代，不能再高搞低檔次、低水平的簡單重復(fù)。進行的生產(chǎn)工藝必須有精良的裝備作保證，也必須有高素質(zhì)的操作者來使用，因此，作為設(shè)計人員，必須了解新工藝，熟悉新設(shè)備，這樣才能從根本上解決污染大、能耗高的低水平重復(fù)建設(shè)問題。1.3.3 車間布局車間布局硬膠囊劑車間布置是一項以 GMP 為準(zhǔn)則，按生產(chǎn)工藝流程要求，確定全部設(shè)備在平面和空間中的位置，相應(yīng)地確定廠房或框架的結(jié)構(gòu)形式的創(chuàng)造性構(gòu)思活動過程。車間布置也為土建、采暖、通風(fēng)、電氣、自控、給排水等專業(yè)的設(shè)計提供依據(jù)。為保證生產(chǎn)出來的藥品具

44、有安全性，每一個設(shè)計人員必須深刻領(lǐng)會和掌握GMP 的內(nèi)容及具體要求，是設(shè)計建成的車間廠房能夠滿足對藥品安全性的需要。同時，還應(yīng)考慮所選用的設(shè)備、所選擇的流程，所確定的布局是否符合 GMP 要求，符合經(jīng)濟合理的要求，滿足操作、生產(chǎn)所需的空間，滿足生產(chǎn)及設(shè)備所需能量的要求，符合崗位潔凈等級、溫濕度、散熱、散濕、除塵量的要求，根據(jù)選用設(shè)備的幾何尺寸、安裝要求，對車間的建筑、結(jié)構(gòu)，如層高、跨度、柱距、通風(fēng)、采光提出明確的要求。布置目的是對廠房所使用的設(shè)備排列做出合理的安排，對車間今后生產(chǎn)正常進行，產(chǎn)品的質(zhì)量及對經(jīng)濟指標(biāo)，特別是基建費用有重大影響，它關(guān)系到整個車間的命運。不合理的不知會給整個生產(chǎn)管理造成

45、困難，給安全造成隱患，給維修造成困難，導(dǎo)致人流物流紊亂，造成交叉污染，增加動力消耗，增加建筑、空調(diào)凈化費用和其它安裝費用，所以設(shè)計平面布置方案時，除與車間的有關(guān)人員詳細(xì)磋商外，要反復(fù)全面考慮，多征求一件，密切與非工藝專業(yè)設(shè)計人員協(xié)商，使之更加完善。1.3.4 制劑制劑 GMP 對設(shè)備的要求及管理對設(shè)備的要求及管理GMP 對設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并便于清潔和維護。設(shè)備的設(shè)計和布局能使產(chǎn)生差錯的危險減至最低限度。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后，應(yīng)進行試車和

46、必要的驗證。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)該有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而造成差錯的發(fā)生和不利于清潔維修。設(shè)備的清洗時 GMP 重要的規(guī)定內(nèi)容之一。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易于清洗，某些部分應(yīng)能夠拆卸。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對于生產(chǎn)中所用的容器，使用后應(yīng)立即清洗，也應(yīng)制定清洗規(guī)程，對設(shè)備的清洗記錄。與藥物直接接觸部分設(shè)備的表面是惰性的，不與藥物各成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。設(shè)備不應(yīng)因密封套泄露、潤滑油滴造成產(chǎn)品的污染。洗凈后的設(shè)備應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否符合潔凈的要求。用于生產(chǎn)和檢驗的儀表、儀

47、器、量器等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定，定期校正并有記錄。所有設(shè)備均有使用，清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗證還應(yīng)有驗證記錄。1.4 硬膠囊劑的質(zhì)量評定與包裝硬膠囊劑的質(zhì)量評定與包裝1.4.1 質(zhì)量評定質(zhì)量評定硬膠囊劑的質(zhì)量主要從下列幾個方面進行評定外觀膠囊劑應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、疏松、混合均勻。水分硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出 9.0%。裝量差異每粒裝量與標(biāo)識裝量相比較，應(yīng)在規(guī)定范圍以內(nèi)，超出裝量差異限度的不得多于 2 粒，并不得有一粒超出限度一倍。崩解時限膠囊劑作

48、為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查， 除另有規(guī)定外，應(yīng)符合規(guī)定。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢查崩解度。藥物的定性與定量按中國藥典或其他規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和方法進行。微生物限度按中國藥典微生物限度檢查法檢查應(yīng)符合規(guī)定。1.4.2 包裝與貯存包裝與貯存包裝材料的選擇由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定。一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝。膠囊劑一般貯存于溫度小于 25、相對濕度不超過 45%的干燥陰涼處，密閉貯藏。第二章第二章 設(shè)計說明書設(shè)計說明書2.1 設(shè)計設(shè)計內(nèi)容內(nèi)容題目：1 億/年阿莫西林硬膠囊車間工藝設(shè)計包括硬膠囊膠囊生產(chǎn)車間的布局設(shè)計，人物流向圖、潔

49、凈區(qū)圖、車間設(shè)備布置平面圖等。2.2 設(shè)計原則設(shè)計原則及依據(jù)及依據(jù)本工程在設(shè)計過程中按照藥物制劑工藝及設(shè)備選型 、 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 年版） 、 制藥生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用與車間設(shè)計 、 藥品 GMP 文件化教程 、藥品生產(chǎn)驗證指南 （2010 年版） 、 硬膠囊制備工藝和設(shè)備應(yīng)用 、 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 、 建筑設(shè)計防火規(guī)范 、 建筑給水排水設(shè)計規(guī)范 、 建設(shè)項目的環(huán)境保護規(guī)定 、 工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 、 工業(yè)企業(yè)采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范 、 建筑電氣設(shè)計規(guī)范等國家有關(guān)的法令、法規(guī)進行設(shè)計。2.3 生產(chǎn)車間布局生產(chǎn)車間布局2.3.1 廠址的選擇廠址的選擇根據(jù) GMP 對廠址的

50、要求，該廠設(shè)于自然環(huán)境好、衛(wèi)生條件好的郊區(qū)，且此地遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等） 、貯倉、堆場等有嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動和噪音干擾的區(qū)域。由于此主導(dǎo)風(fēng)向的走向為西北方向，故在其主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)選了一塊地，且該地周圍水、電、排污、公共服務(wù)條件等較好。2.3.2 廠區(qū)布局廠區(qū)布局廠區(qū)的總體布局按 GMP 要求，即生產(chǎn)，行政，生活和輔助生產(chǎn)區(qū)的總體布局合理，不得相互妨礙。2.3.3 廠房設(shè)計廠房設(shè)計廠房設(shè)計按生產(chǎn)工藝所要求的潔凈級別進行合理布局，同一廠房及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。2.3.4 車間設(shè)備車間設(shè)備本工程生產(chǎn)車間

51、設(shè)備均選用真實的國內(nèi)先進資料設(shè)備。2.4 生產(chǎn)控制分析生產(chǎn)控制分析車間生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)置中間檢測崗位（質(zhì)檢） ，主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)過程中的中間品的理化分析?？刂频膮?shù)有：原輔料的異物、細(xì)度，黏度劑濃度、溫度、水分，中間品和成品的含量，成品的崩解時限、裝量差異，包裝封口、標(biāo)簽、說明書、裝箱單、印刷內(nèi)容等。2.5 車間布置車間布置2.5.1 車間布置的原則車間布置的原則根據(jù)上產(chǎn)性質(zhì)和發(fā)展規(guī)劃，結(jié)合總圖布置，特定如下車間布置原則：車間布置在滿足工藝生產(chǎn)、GMP、安全、防火等方面的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范條件下盡可能做到人、物流分開，工藝路線通暢、物流路線短捷不返流。若無特殊工藝要求，一般固體制劑車間生產(chǎn)類別為丙類，耐火等

52、級為二級。潔凈區(qū)潔凈級別為 D 級，溫度 18-26，相對濕度 45%-65%,潔凈區(qū)設(shè)紫外燈，內(nèi)設(shè)置火災(zāi)報警其系統(tǒng)及應(yīng)急照明設(shè)施。制劑車間人流、物流企業(yè)入口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相吻合，交通運輸方便。由于固體制劑發(fā)塵量較大，其總圖位置不影響潔凈級別較高的生產(chǎn)車間等。2.5.2 車間布置及人流、物流概述車間布置及人流、物流概述車間布置如布置圖所示根據(jù)廠區(qū)總體布置原則，本綜合制劑車間位于廠區(qū)主體建筑西側(cè)。車間為單層建筑物，長 100.5m，寬 53.7m，高 6.5m，車間西側(cè)為車間空調(diào)機房、車間配電、車間男女廁所、浴室及車間洗衣房等輔助區(qū)。生產(chǎn)人員統(tǒng)一從西南側(cè)的大門進入車間，通過總更衣室更換

53、統(tǒng)一的工作服后進入生產(chǎn)區(qū)。車間東側(cè)緊鄰倉庫，有利于物料的運輸。車間分為原料處理稱量區(qū)、制粒整粒去、總混區(qū)、中間存放區(qū)、膠囊填充區(qū)、外包裝生產(chǎn)區(qū)及輔助區(qū)域。其中，由于制粒整粒區(qū)用到部分有機溶媒，因此按防爆區(qū)域設(shè)計。輔助區(qū)域包括大量工器具暫存清洗以及洗凈存放區(qū)、生產(chǎn)場所的清潔間、質(zhì)檢間和操作人員更衣區(qū)等。這些模塊式區(qū)域根據(jù)建筑物平面布置以及生產(chǎn)工藝流程順序布置，同時在生產(chǎn)區(qū)中央設(shè)置幾種的中間存放區(qū)，將各生產(chǎn)崗位所需原輔料和中間品集中存放，以方便生產(chǎn)，同時存放區(qū)有明確有效地分隔裝置，避免物料的交叉混雜。本車間的物料，包括原輔料及包裝材料等，均來自東側(cè)緊鄰的倉庫。每天按照生產(chǎn)計劃領(lǐng)料后，通過物料走廊進

54、入生產(chǎn)區(qū)。物料首先存放在原料及成品中轉(zhuǎn)區(qū)，外清后存放，然后通過緩沖間進入生產(chǎn)區(qū)。原輔料及包裝材料分別存放在原輔料存放區(qū)和內(nèi)包材料存放區(qū)。成品通過物流走廊進入緊鄰的倉庫存放。生產(chǎn)人員均由車間西南側(cè)門廳進入，通過總更衣室更換上車間統(tǒng)一的工作服后，進入各自的工作崗位。在潔凈區(qū)域操作的生產(chǎn)人員則在潔凈區(qū)人員入口處換鞋、脫外衣、洗手、穿潔凈工作服、手消毒并經(jīng)緩沖間進入。而在外包裝及其他輔助崗位操作的員工則不必另行更衣，可直接進入。2.6 生產(chǎn)方案及規(guī)模生產(chǎn)方案及規(guī)模介紹介紹2.6.1 阿莫西林膠囊阿莫西林膠囊功能主治：適用于敏感菌所致的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、下呼吸道感染、急性單純性淋巴病。

55、規(guī)格：0.25g2.6.2 生產(chǎn)能力生產(chǎn)能力硬膠囊劑：年產(chǎn) 1 億粒。2.6.3 生產(chǎn)生產(chǎn)方法及工藝流程方法及工藝流程2.6.3.1 工藝流程圖工藝流程圖 原輔料粉碎混合濕法制粒稱重、配料干燥總混裝膠囊拋光空心膠囊鋁箔、PVC鋁箔、PVC篩分干法制粒整粒檢驗 D 級潔凈區(qū) 一般生產(chǎn)區(qū) 2-1 圖 硬膠囊劑的制備工藝流程2.6.3.2 工藝設(shè)計要點工藝設(shè)計要點1、原輔料準(zhǔn)備、稱量物料應(yīng)先經(jīng)緩沖區(qū)脫去外包裝，再經(jīng)適當(dāng)?shù)耐馇逄幚砗螅拍苓M入備料室。稱量后原料和輔料需要單獨存放。稱量室內(nèi)應(yīng)設(shè)有除塵裝置。稱量區(qū)域相對其他區(qū)域為負(fù)壓。條件許可宜優(yōu)先采用稱量柜。2、粉碎粉碎主要是借助機械力將大塊固體物料粉碎

56、成適宜程度的過程，破壞物料之間的內(nèi)聚力來達到粉碎的目的。粉碎的最主要目的是為了使藥物混合均勻，易于制粒，有助于藥物的溶解和吸收，從而提高了生物利用度。3、篩分藥物經(jīng)過粉碎后，粉末有粗有細(xì)，大小不均勻，不利于進一步制粒，需要進行分離以適應(yīng)要求。篩分的目的是使藥物與輔料混合均勻，易于進一步制粒。篩分后可以直接制成成品，也可以用于進一步的混合工序。4、混合藥物與輔料按處方稱取后需經(jīng)過進行多次混合，才能保證藥物與輔料混合均與，混合均勻的好壞對藥品質(zhì)量和外觀都有影響。保證藥物與其他輔料均勻有易于制粒，特別是對有毒性的藥物和小劑量鋁塑包裝鋁塑包裝裝盒、裝箱小盒、標(biāo)簽、紙箱成品入庫 的藥物?？偦鞕C四周必須設(shè)

57、置圍護欄桿并與總混機的電機連鎖，保證安全。5、制粒除少數(shù)結(jié)晶性藥物或有些不穩(wěn)定的特殊藥物需要直接填充外，大多數(shù)藥物都需先制成顆粒在進行填充。制粒的原理是將粘合劑加入到物料中制成濕顆粒，或者通過機械壓力將粉末壓成緊密的塊狀物，在粉碎制成事宜的顆粒的過程。制粒間設(shè)備較多，高低不一，設(shè)計時可通過合理布置、控制房間層高來節(jié)約空調(diào)能量。必須按照藥物的不同性質(zhì)，設(shè)備條件等情況合理地選擇輔料制成粗細(xì)松緊適合的顆粒，以利于進一步填充。6、干燥在大生產(chǎn)中干燥的目的是原輔料的除濕。濕物料的形狀、大小、料層薄厚、水分的結(jié)合方式均會影響干燥速率。常用的干燥設(shè)備有：流化床干燥器、噴霧干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等

58、。7、整粒整粒的目的是對濕物料中的大塊物料進行分離，以利于物料的填充。8、灌裝灌裝按照機械化的程度分為以下四種設(shè)備。全自動膠囊填充機 是指將硬膠囊及藥粉直接放入機器上的膠囊貯桶后，不需要人工加以任何輔助動作，填充機即可自動完成填充藥粉，制成膠囊劑。此外，機器上還帶有剔除未曾撥開和填充的藥粉的膠囊、清潔囊板等功能的輔助設(shè)施。半自動膠囊填充機半自動化適用于生產(chǎn)批量小的品種。需要人工的協(xié)助才能完成。小型膠囊填充機是由膠囊帽排列機、膠囊體排列機和鎖口機組成。手動膠囊填充板是由有機玻璃或塑料制成的，根據(jù)膠囊型號不同，板孔大小不同制成的。9、拋光膠囊劑的拋光機作為輔助的設(shè)備主要起凈化膠囊的作用，由于膠囊劑

59、制成成品后周圍會有許多藥粉粒，需要清除囊殼外的粉末并對其進行拋光處理，這樣可以使膠囊光潔美觀。10、包裝包裝的目的是使膠囊即便與儲存和運輸。包裝分為內(nèi)包裝和外包裝，一般常用鋁塑包裝機、外包裝常用紙盒包裝機。鋁塑包裝受熱出異味，故要有有效地排風(fēng)措施。應(yīng)設(shè)置獨立的標(biāo)簽打印室，標(biāo)簽必須專柜存放，專人管理。2.6.4 生產(chǎn)制度生產(chǎn)制度工作日：220 天； 生產(chǎn)班次：單班制生產(chǎn)方式：間歇式2.6.5 物料計算物料計算2.6.5.1 計算基準(zhǔn)計算基準(zhǔn)年工作日：220 天年產(chǎn)量：1 億粒日產(chǎn)量：45.46 萬粒規(guī)格：0.25g/粒包裝材料采用鋁塑包裝，10 粒/板2 板/盒200 盒/箱物料和包裝材料的計算

60、分別按表 2-1 表 2-2 數(shù)據(jù)為依據(jù)。表 2-1 制劑工段各工序損耗率序號工序物料名稱損耗率（%）1粉碎干物料0.52篩分干物料0.53制粒濕顆粒1.54干燥濕顆粒15整粒干燥劑26填充顆粒劑17拋光膠囊劑18鋁塑膠囊劑19外包板狀片劑0.51010成品板裝片劑表 2-2 包裝材料損耗率序號包裝材料名稱損耗率（%）1空心膠囊殼5%2PVC5%3鋁箔5%4小盒2%5中盒2%6大箱0%2.6.5.22.6.5.2 物料衡算（日工作量）物料衡算（日工作量）1、制劑工序各工序日物料量消耗成品量=實際 1 天的產(chǎn)量=實際日 45.46 萬粒外包板膠囊劑=45.46（10.5%）45.69 萬粒鋁塑膠