乳腺癌內(nèi)分泌治療新進(jìn)展

1、腺癌內(nèi)分泌治療新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】乳腺癌；內(nèi)分泌治療；綜述乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年遞增，已居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。關(guān)于乳腺癌的治療，口前主要采取以手術(shù)為主，化療、放療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等為輔的綜合治療模式。內(nèi)分泌治療在乳腺癌治療中的地位越來越受到人們的重視,本文中作者就近年來乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床研究新進(jìn)展作一綜述。乳腺癌患者是否選擇內(nèi)分泌治療，要結(jié)合患者的年齡、激素受體狀況、月經(jīng)狀態(tài)及疾病進(jìn)展速度等因素而定。對年齡>33歲、雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性、絕經(jīng)后、術(shù)后無病生存期（DFS）>2年、僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)

2、移，如非彌漫性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷不大、不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)首選內(nèi)分泌治療。1內(nèi)分泌治療的基本藥物內(nèi)分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化的抑制劑、促黃體生成素釋放激素類似物、雌或雄激素和孕激素。他莫西芬（TAM）是目前應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物，一度是內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。EBCTCG進(jìn)行的一項(xiàng)茶萃分析醴括了55個(gè)TAM的輔助治療臨床研究,包括37000例患者，結(jié)果顯示，乳腺癌術(shù)后輔助TAM治療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)26.4%,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)14.5%,且服用5年的效果優(yōu)于用藥1年和2年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）；TAM對絕經(jīng)前后患者都有效，療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）

3、;NSABPB-14臨床試驗(yàn)對2818例淋巴結(jié)（-）、ER（+）的乳腺癌病人使用5?10年TAM,與無治療對照組比較,TAM組5年及10年DFS分別是82%及78%:總生存期（0S）10年明顯低于5年使用TAM者。因而國際癌癥協(xié)會建議對早期乳腺癌TAM服用時(shí)間為5年，但對于淋巴結(jié)（+）者的TAM使用時(shí)間并未明確。ER陽性和ER不明者服用TAM均可降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對側(cè)乳腺癌發(fā)生率明顯下降。第3代芳香化酶抑制劑（AIs）的出現(xiàn)使乳腺癌內(nèi)分泌治療從TAM時(shí)代走向AIs時(shí)代，AIs已經(jīng)成為絕經(jīng)后乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，并已用于絕經(jīng)后激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的二線或一線治療。國際多中心臨床

4、研究證明，AIs作為二線藥物治療TAM治療失敗后的MBC,療效明顯優(yōu)于甲疑孕酮（MPA）且副作用較MPA明顯降低。作為MBC內(nèi)分泌治療的一線藥物，第3代AIs亦明顯優(yōu)于TAM。1. 1MPA與TAMEORTCII期臨床試驗(yàn)比較了持續(xù)服用TAM、間斷服用TAM和間斷服用TAM后改服MPA3組的差別，發(fā)現(xiàn)DFS11.0個(gè)月vs8.0個(gè)月vs10.8個(gè)月，0S12.外月vs13.2個(gè)月vs24個(gè)月）說明持續(xù)服用TAM及改用MPA均延長了PFS,提高了0S1o1.2來曲醴與TAM3組比較來曲哇與TAM作為一線藥物治療絕經(jīng)后MBC的【II期臨床試驗(yàn)，已經(jīng)大大動搖了TAM作為MBC-線藥物白地位。Mour

5、idsen2主持的025號試驗(yàn)，入組907例患者，其中來曲醴組453例、TAM組454例，隨訪18個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為9.4個(gè)月vs6.0個(gè)月（P二0.0001）;有效率為30%vs20%（P=0.0006）；臨床受益率為49%vs38%（P=0.001）；治療失敗時(shí)間為9.1 個(gè)月vs5.8個(gè)月（P二0.0001）,差異均有顯著性，表明來曲哇的療效明顯優(yōu)于TAM。BIG1-98試驗(yàn)入組患者8026例，中位隨訪26個(gè)月，來曲醴組5年無病生存風(fēng)險(xiǎn)較TAM組降低19%,并可降低遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)和對側(cè)乳腺癌發(fā)生率，對接受化療而未接受放療具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者療效更好3。MA-17試驗(yàn)對完成TAM輔助治療5

6、年后再加用來曲醴的療效進(jìn)行了觀察，共有5187例ER（+）患者參與，分為來曲哩組和安慰劑組，隨訪30個(gè)月TAM序貫來曲哩組和單用TAM組的4年無病生存率分別為93%和87%（P<0.001）4。1.3 阿那曲哩與TAM德國Kaufmann等5進(jìn)行的ARNO95研究共納入979例平均年齡為60歲的早期乳腺癌絕經(jīng)后婦女（97%激素受體陽性,74%淋巴結(jié)陰性），其中489例在服用TAM2年后（無復(fù)發(fā)）被隨機(jī)換用阿那曲醴,490例服用TAM后繼續(xù)治療3年，中位隨訪30.1個(gè)月。該研究結(jié)果顯示，換用阿那曲庇組患者的DFS（HR二0.66,P=0.049）和OS（HR二0.53,P=0.045）有顯

7、著改善;ATAC試驗(yàn)6共納入979例絕經(jīng)后受體陽性的早期乳腺癌患者（阿那曲哇或TAM單獨(dú)或聯(lián)合試驗(yàn)）,隨訪68個(gè)月的結(jié)果顯示，與TAM相比，術(shù)后即開始阿那曲醴輔助治療，腫瘤復(fù)發(fā)率減少3.7%,對側(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)降低53%,此外，一些嚴(yán)重不良事件如子宮內(nèi)膜癌（P=0?02）、缺血性腦血管?。≒二0.03）以及靜脈血栓形成（P二0.0004）發(fā)生率，阿那曲醴組明顯低于TAM組。1.4 依西美坦與TAMIES7試驗(yàn)納入73例乳腺癌患者，隨機(jī)分為依西美坦組和TAM組，治療時(shí)間為3年。臨床有效率為89%vs57%(P<0.05)，超聲有效率為69%vs41%(P二0.088),保乳手術(shù)率為39%v

8、s11%(P<0.05)。IES0318試驗(yàn)納入4724例絕經(jīng)后受體陽性的乳腺癌患者，術(shù)后先用TAM2?3年后隨機(jī)分為依西美坦組和TAM組，中位隨訪30.6個(gè)月，兩組的無瘤生存率為91.5%vs86.8%且依西美坦,組無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率也高于TAM組(HR二0.66,P二0.0004美國Mamounas等9報(bào)道了NSABPB-33試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)將1598例TAM治療$3年的T1?3N0?1M0期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，給予依西美坦或安慰劑治療2年。試驗(yàn)期間，山于MA-17試驗(yàn)結(jié)果顯示，來曲醴可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率,因此中止了隨機(jī)雙盲，并將依

9、西美坦的治療時(shí)間延長至5年。中位隨訪30個(gè)月。依西美坦組和安慰劑組的無病生存率為91%vs89%(P=0.07)無復(fù)發(fā)生存率為,96%vs94%(P=0.004)但總生存率相似,;該試驗(yàn)由于受MA-17試驗(yàn)的影響，沒有達(dá)到原先設(shè)計(jì)的隨機(jī)、雙盲要求，且例數(shù)有限，隨訪時(shí)間也較短,因此兩組患者沒有表現(xiàn)出總生存率方面的差異，這還有待今后進(jìn)一步觀察總結(jié)。1.0氟維司群與依西美坦瑞士Perey等10報(bào)道了SGCCRTII期試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者中，比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療藥物的效果。結(jié)果顯示,氟維司群組與依西美坦組在DFS(3?4個(gè)月vs3?6個(gè)月

10、)、總有效率(37%vs28%).臨床獲益率(CBR)和不良反應(yīng)方面，均無顯著性差異。這表明，氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的治療選擇之一。2內(nèi)分泌治療的藥物選擇當(dāng)ER或PR陽性時(shí)需根據(jù)患者是否絕經(jīng)選擇合適的內(nèi)分泌藥物對于絕經(jīng)后的MBC,線內(nèi)分泌治療藥物首選AI,包括阿那曲醴、來曲醴、依西美坦。首選芳香化酶抑制劑治療失敗后，可以考慮化療；如適合繼續(xù)采用內(nèi)分泌治療時(shí)，可以選擇PR或ER拮抗劑。美國學(xué)者Ingle等11報(bào)道7XCCTGTN0032II期研究結(jié)果，80例應(yīng)用ER拮抗劑氟維司群解救治療既往至少2次內(nèi)分泌治療失敗的乳腺癌患者，可評價(jià)療效的為77例，11例

11、(14.3%)部分緩解，16例(20.8%)穩(wěn)定超過6個(gè)月，CBR35%。因而對既往內(nèi)分泌治療失敗的晚期乳腺癌患者，該藥為一個(gè)毒性較輕、療效肯定的治療選擇。絕經(jīng)前的MBC可以首選化療，如化療失敗或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時(shí)，可以選用LHRH類似物戈舍瑞林和亮丙瑞林進(jìn)行藥物性卵巢去勢后聯(lián)合AIs治療。對絕經(jīng)前激素受體陽性的高危復(fù)發(fā)病例，卵巢切除雖能提高生存率，但由于手術(shù)的副作用及對患者心理的影響，故選用藥物性卵巢去勢。IBCSG試驗(yàn)VIII12結(jié)果提示，對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期病人，如果淋巴結(jié)陰性，特別是ER陰性或弱陽性時(shí)，化療的療效較好。相反，如果淋巴結(jié)陰性而ER陽性時(shí)，戈舍瑞林與加或不加化療的療效

12、相似。關(guān)于戈舍瑞林輔助臨床試驗(yàn)，迄今ZEBRA等5組結(jié)果顯示：(1)對ER陽性患者，戈舍瑞林與CMF方案的療效相似。(2)戈舍瑞林加TAM的療效優(yōu)于單用CMF方案。(3)CAF加戈舍瑞林加TAM的療效優(yōu)于CAF加戈舍瑞林。(4)CAF與CAF加戈舍瑞林相比,趨勢顯示后者更有效，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.06)13-15o各種年齡的MBC均可選用TAM和孕激素治療，而對激素受體陽性乳腺癌患者，TAM輔助治療5年仍是標(biāo)準(zhǔn)化治療方案16。3內(nèi)分泌治療的療效評價(jià)內(nèi)分泌治療的療效與腫瘤細(xì)胞的激素受體狀態(tài)密切相關(guān)，ER與PR均陽性者有效率為60%?70%ER或PR陽性有效率為30%?40%兩者均陰性有效率小

13、于10%。另外，內(nèi)分泌治療的療效還受腫瘤轉(zhuǎn)移部位和絕經(jīng)時(shí)間長短等因素的影響。因起效較慢，需服藥2至3個(gè)月后才能見到腫瘤縮小，如腫瘤無明顯進(jìn)展，服藥16周后需評價(jià)療效。聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單一用藥。乳腺癌的治療已進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代，內(nèi)分泌治療在乳腺癌治療中的地位越來越受到人們的重視。綜上所述，乳腺癌的內(nèi)分泌治療具有毒副反應(yīng)小、有效期長和治療期間患者生存質(zhì)量較高等特點(diǎn)，其作為預(yù)防乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療和已經(jīng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的解救治療，均取得了可喜的療效，為今后乳腺癌的治療提供了一種安全有效的方法。然而，如何提高乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效及克服耐藥仍是有待研究的課題。【參考文獻(xiàn)】1 BEEXL,RO

14、SEC,MOURIDSENH,etal.Continuousversusintermittenttamoxifenversusintermittent/alternatedtamoxifenandmedroxyprogesteroneacetateasfirstlineendocrinetreatmentinadvancedbreastcancer:anEORTCphaselllstudy(10863)J?EurJCancer,2006,42:3178-3185.2 MOURIDSENHT.Letrozoleinadvancedbreastcancer:theP025trialJ?Breast

15、CancerResTreat,2007,105:19-29.3 COATESAS,KESHAVIAHA,THURLIMANNB,etal.Fiveyearsofletrozolecomparedwithtamoxifenasinitialadjuvanttherapyforpostmenopausalwomenwithendocrine-responsiveearlybreastcancer:updateofstudyBIG1-98?JJClinOncol,2007,25:486-492?4 GOSSPE,INGLEJN,MARTINOS,etal.Randomizedtrialofletro

16、zolefollowingtamoxifenasextendedadjuvanttherapyinreceptor-positivebreastcancer:updatedfindingsfromNCICCTGMA.17j?JNatlCancerInst,2005,97:1262-1271.5 KAUFMANNM,JONATW,HILFRICHJ,etal.Survivalbenefitofswitchingtoanastrozoleafter2yearfstreatmentwithtamoxifenversuscontinuedtamoxifentherapy:theARNO95studyJ

17、?JournalofClinicalOncology,2006,24(18S):547.6 BUZDARA,HOWELLA,CUZICKJ,etal.Comprehensiveside-effectprofileofanastrozoleandtamoxifenasadjuvanttreatmentforearly-stagebreastcancer:long-termsafetyanalysisoftheATACtrialJ?LancetOncol,2006,7:633-643.7 CUIX,SCHIFFR,ARPINCC,etal.Biologyofprogesteronereceptor

18、lossinbreastcanceranditsimplicationsforendocrinetherapyj.JClinOncol,2005,23(30):7721-7735.8 COOMBESRC,KILBURNLS,SNOWDONCF,etal.Survivalandsafetyofexemestaneversustamoxifenafter2-3yeafrstamoxifentreatment(IntergroupExemestaneStudy):arandomisedcontrolledtrialj?Lancet,2007,369:559-570?9 MAMOUNASE,JEONGG,WICKERHAML,etal.Benefitfromexemestaneasextendedadjuvanttherapyafter5yearsoftamo