藥品生命周期管理

1、六、藥品生命周期6.1藥品生命周期的介紹 6.1.1藥品生命周期的概念產(chǎn)品生命周期理論(Product Life Cycle，簡稱PLQ是美國哈佛大學(xué)教授雷蒙德弗農(nóng)(Raymond Vernon)1966年在其產(chǎn)品周期中的國際投資與國際貿(mào)易一文中首次提出的。PLC是產(chǎn)品的市場壽命，即一種新產(chǎn)品從開始進(jìn)入市場到被市場淘汰的整個過程，經(jīng)歷一個開發(fā)、引進(jìn)、成長、成熟、衰退的階段。醫(yī)藥產(chǎn)品也不例外，所謂“藥品的生命周期”從廣義上講 是指從藥品的研發(fā)開始，到注冊評價、上市使用，再評價，直至由于市場等原因退市的整個 過程，也是分為開發(fā)期、引進(jìn)期、成長期、成熟期和衰退期五個階段，而狹義上講就是該藥 品在第一

2、個劑型和適應(yīng)癥的開發(fā)、上市銷售之后，為了維持和增長該藥品的銷售額和利潤， 以及防御該藥品的銷售額和利潤免受競爭藥品的沖擊所采取的所有措施。圖6-1描述了一個藥品通用的生命周期管理過程和各個階段的主要活動。圖6-1藥品通用生命周期管理過程6.1.2藥品生命周期的各個階段開發(fā)期：即新藥研發(fā)及核準(zhǔn)上市的整個過程。開發(fā)期始于概念驗證試驗并獲得阻性結(jié)果，概念驗證試驗是一種證明一個分子對于某種生物分子標(biāo)靶有活性，或者對某種疾病有效的試驗。此期間藥品銷售額為零，醫(yī)藥企業(yè)投資不斷增加。圖6-2描述了一個通用的新藥開發(fā)過程:項目立項帰構(gòu)備適墓鶴硏究藥學(xué)研究NDA申抿幻 審批投產(chǎn)面方管制生產(chǎn)imiffiK 床IN

3、D申報耳一T質(zhì)倉審fit藥代圖6-2新藥開發(fā)過程/ 11引進(jìn)期：指藥品引入市場，銷售緩慢成長的時期。在這一階段因為藥品引入市 場所支付的巨額費(fèi)用，致使利潤幾乎不存在。產(chǎn)品被市場迅速接受成長期：指藥品轉(zhuǎn)入批量生產(chǎn)和擴(kuò)大市場銷售額的時期, 和利潤大量增加的時期。成熟期：指藥品進(jìn)入大批量生產(chǎn)，市場已達(dá)到飽和，處于競爭最激烈的時期。 為了對抗競爭，維持藥品的地位，營銷費(fèi)用日益增加，利潤穩(wěn)定或下降。衰退期：指藥品已經(jīng)老化，銷售下降的趨勢增強(qiáng)和利潤不斷下降的時期，進(jìn)入到逐漸被市場淘汰的時期，直至藥品退市。6.2藥品生命周期管理的商業(yè)背景全球以研究開發(fā)為業(yè)務(wù)模式的制藥公司正日益受到前后夾擊，一方面是自身后續(xù)

4、產(chǎn)品線的空虛，另一方面是政府藥品價格管控和仿制藥的凌厲攻勢。在這樣的商業(yè)環(huán)境中，制藥公司有巨大的動力采用各種策略提高藥品整個生命階段的價值總和，將有限的資源用在刀刃上， 繼而使產(chǎn)品在其生命周期中銷售額和利潤達(dá)到最大化。因此，制藥公司需要關(guān)注藥品的生命周期管理。圖6-3描述了一個典型的藥品的生命周期曲線中各個階段的銷售和利潤變化圖。圖6-3藥品典型的生命周期各階段銷售和利潤曲線圖制藥公司面臨的商業(yè)挑戰(zhàn)如下：6.2.1制藥公司研發(fā)效率降低從90年代中期開始，美國FDA和其他衛(wèi)生管理當(dāng)局每年批準(zhǔn)的新分子實體數(shù)量一直在下降，2006到2010年這五年只有1996到2000年這五年數(shù)量的一半，并且有趨勢

5、顯示不僅數(shù)量降低，而且很多上市的新藥的療效并不顯著優(yōu)于已經(jīng)上市的產(chǎn)品。6.2.2制藥公司研發(fā)成本居高不下新藥研發(fā)的特點(diǎn)是費(fèi)用大，投入高，時間長，制藥公司需要?dú)v經(jīng)數(shù)年的研究開發(fā)，以及數(shù)億至十億人民幣的投入，創(chuàng)新藥物才艱難地呱呱墜地。因此，制藥公司會研發(fā)一個已經(jīng)上市的新藥的新劑型或新適應(yīng)癥，以便重復(fù)利用之前的臨床研究結(jié)果，更好的被行政管理機(jī)構(gòu)，支付方，醫(yī)生和病人接受，從而減少研發(fā)費(fèi)用。1 / 11圖6-4描述了國外制藥公司新藥研發(fā)的需要投入的時間和資金A-1250lOt-iV花A. 7 命圖6-4制藥公司新藥研發(fā)的時間和資金表6-1描述早期國外制藥公司年度研發(fā)投入:排名制藥公司06年銷售額（億美元

6、）同比增長（%研發(fā)投資額（億美元）同比增長（%研發(fā)/銷售額（%）暢銷藥物1輝瑞450.81.8175.992.116.9立普妥、絡(luò)活喜、左洛復(fù)2葛蘭素史克392.115.565.4914.716.7舒利迭、文迪雅、利必通3賽諾非-安萬特374.315.758.4422.015.6Lovenox、波立維、思諾思4諾華294.918.1554.7422.118.6代文、格列衛(wèi)、Lotrel5阿斯利康264.810.5639.02-27.214.7耐信、思瑞康、Crestor6強(qiáng)生232.7-2.8450-20.821.5維思通、Procrit 、Remicade7默沙東226.42.8647.83

7、24.321.1順爾寧、科素亞、福善美8羅氏168.630.726.95-28.916.0美羅華、赫賽汀、阿瓦斯丁9禮來156.97.131.293.419.9再普樂、健擇、Cymbalta10惠氏156.82.3528.96129.518.5Effexor、Prevnar、Protonix表6-1早期國外制藥公司年度研發(fā)投入資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，東方證券623更為嚴(yán)峻的產(chǎn)品定價，醫(yī)保和進(jìn)院環(huán)境盡管藥費(fèi)只占所有醫(yī)療保健支出的較小一部分，但由于目前大家對于藥品價格的過多關(guān)注和制藥行業(yè)不受歡迎的現(xiàn)狀，以及公眾對藥品價格的不信任，迫使各國在消減不斷攀升的醫(yī)療費(fèi)用的工作中，藥費(fèi)成為主要控制目標(biāo)

8、。在過去，一家公司只要能證明一個藥物安全，有效并且質(zhì)量可靠就能獲批上市銷售。而如今，只有一個藥物有充分的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究成果，好的療效，質(zhì)量安全可靠和成本效益，才有可能獲得高出市場平均價格的溢價，進(jìn)入醫(yī)保目錄和醫(yī)院進(jìn)院。 因此，制藥公司面臨限定銷售價格，醫(yī)保報銷比例限制，限定昂貴新藥的處方量，限制進(jìn)入政府，醫(yī)院或保險公司 的處方目錄等更為嚴(yán)峻的市場環(huán)境。6.2.4越來越早出現(xiàn)的仿制藥藥品專利在制藥公司獲得后的20年后將過期，而目前的實際情況是藥品在生命周期中失去專利保護(hù)的節(jié)點(diǎn)越來越提前。產(chǎn)生的可能原因如下：強(qiáng)勁的仿制藥對手:如今的仿制藥公司都是規(guī)模巨大，盈利豐厚，在與品牌藥公司的專利訴訟中自信

9、滿滿又經(jīng)驗豐富的公司，當(dāng)這些公司認(rèn)為一個品牌藥專利無效時，甚至敢于冒險去上市這一產(chǎn)品。例如 Ranbaxy主張輝瑞“立普妥”專利 US5273995（ 995專利，保護(hù) 的是阿托伐他汀鈣片的對映異構(gòu)體）是通過不公正行為獲得的，并將在2011年到期，而Ranbaxy在2002年8月就向FDA提交了以“立普妥”為參照藥物的ANDA， 并于2003年初正式對“立普妥”發(fā)起專利挑戰(zhàn)。制藥行業(yè)監(jiān)管法規(guī)的變化：1985 年通過的 Hatch-Waxman 法新法規(guī)的生效也加速了仿制藥的上市，如在美國/ 11案給予第一個簡略新藥申請的公司為期180 天和品牌藥共享的市場獨(dú)占權(quán)。 這一條款極大地鼓勵仿制藥公司

10、挑戰(zhàn)品牌專利。 同時該法案還給仿制藥公司創(chuàng)造了一個安 全港， 使仿制藥公司能在品牌藥專利失效前即進(jìn)行生物等效性研究，使仿制藥公司能恰好在專利失效的同一天上市仿制藥。品牌藥公司獲得衍生專利已變得越來越困難，如制劑、晶型、復(fù)方等外圍專利。6.2.5 專利到期后銷售量更快速的流失由于仿制藥的價格只是品牌藥的一個零頭， 并且仿制藥是降低醫(yī)藥費(fèi)用支出的有效方法， 不同國家均會采用不同的方法鼓勵仿制藥替換品牌藥來降低醫(yī)療支出， 以及越來越難獲得的 衍生專利的環(huán)境， 加速了品牌藥專利到期后銷量的流失。 例如， 諾華公司的抗真菌藥物蘭美 抒于 2007年 7月專利到期， 隨后即有 14 個仿制藥進(jìn)入市場， 僅

11、僅 6個月后， 蘭美抒在美國 的銷售就下降了 93%。因此，討論藥品的生命周期管理策略和方法之前，需要了解制藥公司面臨的上述商業(yè)挑戰(zhàn)， 這些挑戰(zhàn)既能促使制藥公司更好的開展藥品生命周期管理工作， 也有可能會阻礙藥品生命周 期的實施。6.3 藥品生命周期策略和方法6.3.1 制藥行業(yè)本身的五個特點(diǎn)影響著藥品生命周期的管理：藥品的制造過程容易被復(fù)制大多數(shù)藥物的生產(chǎn)工藝簡單， 生產(chǎn)成本低廉， 進(jìn)入的門檻較低， 而創(chuàng)新一個新藥耗 費(fèi)巨資， 而仿制藥只需要做生物等效性， 并不需要大量的資本投入， 這即是仿制藥 商賴以生存的基礎(chǔ)。專利制度防止仿制藥進(jìn)入市場 品牌藥公司可以獲得新分子實體的專利權(quán)， 從而取得在

12、一段時間內(nèi)該產(chǎn)品的市場獨(dú) 占權(quán)，因此品牌藥公司才能制定產(chǎn)品溢價，以此彌補(bǔ)開發(fā)該產(chǎn)品的高昂成本。消費(fèi)者并不直接決定購買的藥品 消費(fèi)者消費(fèi)藥品并不一定由消費(fèi)者直接決定， 而是由醫(yī)生， 醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)決定消費(fèi) 者能夠使用的藥品。政府通過醫(yī)保目錄等限定藥品的價格并支持仿制藥。 在品牌藥專利過期后， 政府會 制定多種激勵方案引導(dǎo)醫(yī)生處方仿制藥。制藥行業(yè)面臨的特殊環(huán)境因素對生命周期造成的影響，如各國仿制藥的審批流程，美國 Hatch-Waxman 法案， 2010 年美國的醫(yī)療改革，中國 2016 年試行的藥品上市 許可持有人制度等。6.3.2 生命周期管理的策略和方法6.3.2.1 生命周期不同階段的管理

13、策略開發(fā)階段生命周期管理策略活動通常由公司的研發(fā)部門主導(dǎo)， 并且產(chǎn)品研發(fā)的策略 和技巧構(gòu)成了生命周期管理活動的支柱， 需要通過研發(fā)項目得以實現(xiàn)。 所有研發(fā)階 段生命周期管理策略都是為了在最基礎(chǔ)的層面， 即其臨床基本數(shù)據(jù)和資料上提升該 品牌。開發(fā)階段生命周期管理主要有四大原則：能夠?qū)υ摦a(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)和資料做有意義的改進(jìn)。能夠增加該品牌在真實世界中應(yīng)用的潛在病人基數(shù)。能夠使研發(fā)階段生命周期管理項目達(dá)到較高的投資回報率。能夠通過專利保護(hù)和行政手段以進(jìn)一步保護(hù)該品牌的市場獨(dú)占權(quán)。生命周期管理實施最重要的成功要素是研發(fā)策略的選擇以及實施的方法。研發(fā)策略對于新藥物分子的盈利周期長短起著決定性作用。同時，這

14、也是風(fēng)險極大的策略選擇，因為投資的決定在研發(fā)最早期就需要作出，此時“失之毫厘”，結(jié)果會“差之千里”。因此決策者對于治療領(lǐng)域、市場監(jiān)管和競爭環(huán)境的動態(tài)變化要有準(zhǔn)確的把 握。商業(yè)運(yùn)作包含引進(jìn)期、成長期、成熟期和衰退期幾個階段，其生命周期管理策略傳 統(tǒng)上說都是被保留到產(chǎn)品生命晚期，接近專利到期日或在專利過期后使用。然而， 由于產(chǎn)品差異化的要求變得更為緊迫，商業(yè)運(yùn)作生命周期的管理策略正在越來越多地運(yùn)用到產(chǎn)品生命的多個不同階段，概括如下：（1）更快的市場導(dǎo)入；（2）更陡的銷售增長曲線，以期在更短的時間達(dá)到銷售峰值；（3）更高的銷售峰值；（4）更長的市場獨(dú)占期；（5）市場獨(dú)占期過后更緩慢的銷售滑坡；（6）

15、市場獨(dú)占期過后更高的市場份額。生產(chǎn)過程的生命周期管理同樣可以為制藥公司帶來巨大價值提供額外的專利保護(hù)： 開發(fā)創(chuàng)新的生產(chǎn)過程以代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝，減少成品中的雜質(zhì)，能為品牌帶來有價值的次級專利保護(hù)，并提高競爭門檻。增加差異化：品牌藥公司可以通過提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)產(chǎn)品參數(shù)使仿制藥無法達(dá)到更為嚴(yán)苛的質(zhì)量要求或生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)到延緩仿制藥公司進(jìn)入市 場的目的。提高利潤率：通過引進(jìn)精益生產(chǎn)流程， 降低公司生產(chǎn)成本而增加利潤。充分的利潤能使公司在產(chǎn)品生命周期的后半程作價格調(diào)整有更大的空間。除此之外，公司還可以將生產(chǎn)基地遷往低成本地區(qū)，或者完全將生產(chǎn)過程外包，這樣能進(jìn)一步降低管理成本并提高利潤。6.322生命

16、周期不同目的的管理策略根據(jù)藥品整個生命周期的定位目的不同，可以將藥品生命周期管理按照它們的功能分為“擴(kuò)張性”、“防御性”和“準(zhǔn)備性”這三類，每個類型均有其關(guān)注的重點(diǎn)。類型定義關(guān)注的重點(diǎn)擴(kuò)張性最大化產(chǎn)品整個生 命周期中的價值1、進(jìn)入更多的新市場，達(dá)到：擴(kuò)大市場份額 增加銷售額2、批準(zhǔn)更多的新適應(yīng)癥增加市場份額 增加銷售額3、新劑型/復(fù)方制劑擴(kuò)大市場份額 擴(kuò)張市場 增加銷售額防御性最大化產(chǎn)品在銷售 峰值或在專利過期 后的產(chǎn)品價值1、在一個新適應(yīng)癥中第二個進(jìn)入或稍晚進(jìn)入市場維持市場份額增加和競爭對手相近的劑型2、新劑型和復(fù)方制劑在仿制藥上市后為了維持市場份額將現(xiàn)有病人轉(zhuǎn) 換到新劑型中類型定義關(guān)注的重

17、點(diǎn)3、新的研究數(shù)據(jù)維持市場份額 維持營銷投入份額準(zhǔn)備性擴(kuò)展上市的新產(chǎn)品 線并維持市場份額1、新的研究數(shù)據(jù)維持營銷投入份額2、改變定價策略為應(yīng)對仿制藥上市，維持市場份額表6-2生命周期管理的目標(biāo)-擴(kuò)張，防御和準(zhǔn)備數(shù)據(jù)來源：Datamo nitor6.323藥品生命周期管理策略的方法（項目）高效藥品有效的生命周期管理是需要通過不同職能部門的專業(yè)人員采用不同的方法 的跨部門合作才能完成，下表列出了不同類型的生命周期管理策略的方法：生命周期管理策略 的方法/類型項目法律和行政審批的方法專利行政市場獨(dú)占權(quán) 訴訟和和解產(chǎn)品開發(fā)策略適應(yīng)癥的擴(kuò)展和順序 劑量和給藥方案改變劑型和復(fù)方制劑給藥裝置新的給藥途徑生物

18、標(biāo)記物和診斷工具 提高仿制藥進(jìn)入的技術(shù)壁壘 白皮書和公民請愿書下一代的新產(chǎn)品商業(yè)策略銷售區(qū)域擴(kuò)張和優(yōu)化非處方藥轉(zhuǎn)換開展提升品牌忠誠度和服務(wù)質(zhì)量項目定價策略仿制藥策略（公司自營仿制藥、特許經(jīng)營仿制藥，或者經(jīng) 授權(quán)認(rèn)可的仿制藥）產(chǎn)品撤出市場表6-3生命周期管理策略的不同方法6.4藥品生命周期管理的成功要素公司的職能部門均有豐富的專業(yè)經(jīng)驗，如專利律師，法規(guī)事務(wù)，產(chǎn)品研發(fā)，劑型設(shè) 計科學(xué)家，營銷和銷售隊伍，生產(chǎn)部門等；強(qiáng)有力的管理層支持和明確無誤的權(quán)責(zé)分配，只有委派經(jīng)驗豐富、職位較高的專人 負(fù)責(zé)藥品的生命周期管理， 才能統(tǒng)籌各種資源，確保該項目的在公司活動中的地位, 預(yù)算的劃撥，項目的按計劃執(zhí)行等；提

19、前預(yù)判，早做準(zhǔn)備，建議生命周期管理應(yīng)該在概念驗證研究取得陽性結(jié)果，而該分子被納入產(chǎn)品線之后正式開始，而不應(yīng)該等到20后專利到期后才開始。關(guān)注生命周期總體價值較高的品牌，普遍適用的生命周期管理措施可以對所有品牌應(yīng)用，如專利和行政市場獨(dú)占權(quán)；而更為復(fù)雜更昂貴的措施則應(yīng)該應(yīng)用到一個涉及 多個疾病共同通路的機(jī)理、具有多個適應(yīng)癥的產(chǎn)品；給與公司適當(dāng)?shù)馁Y源支持，并及時進(jìn)行評估和獎勵。6.5藥品生命周期的項目和知識管理藥品生命周期管理是跨部門的、需要各部門密切配合才能成功的活動，這些部門包括研究與開發(fā)、政府事務(wù)、法務(wù)、市場部、競爭情報、專利、定價與醫(yī)保、業(yè)務(wù)發(fā)展和生產(chǎn)部門等。生命周期管理活動基本等于一個復(fù)雜

20、的項目，內(nèi)部有多個相互關(guān)聯(lián)的子項目，如新劑型和新適應(yīng)癥的開發(fā)，設(shè)計專利策略，適應(yīng)癥順序等，因此生命周期管理活動的組織保障也類似于 項目管理的組織保障。生命周期管理策略的價值通常在項目啟動很多年后方能顯現(xiàn)，而在這段時間內(nèi)，該品牌的管理很可能已經(jīng)轉(zhuǎn)手?jǐn)?shù)位項目經(jīng)理或品牌總監(jiān)，所以判斷生命周期管理是否成功的一個關(guān)鍵點(diǎn)就是組織集體記憶的有效性。因此藥品的生命周期管理需要特別關(guān)注項目管理和知識管理， 必要時可以借助計算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行項目和知識管理。6.5.1藥品生命周期的項目管理項目管理的主要內(nèi)容是選擇不同項目的組合，決定這些項目的先后順序，每個項目所需的資源，以及在資源有限的情況下，不同項目的優(yōu)先順序。這是

21、一個動態(tài)的過程，任何項目的價 值與所需資源的改變都會對這一組合中的其它項目造成影響。為了更好的了解項目管理， 需要對以下概念進(jìn)行了解：概念類型內(nèi)容項目的基本 參數(shù)1、目標(biāo)，即項目要遞交的結(jié)果；2、時限，即項目要在什么時間遞交結(jié)果；3、資源，即在指定時間內(nèi)遞交指定結(jié)果所需要的人財物等各種資源；4、風(fēng)險，即在限定的預(yù)算和時間內(nèi)不能完成指定結(jié)果的可能性。資源調(diào)整的 形式1、資源增加，為了減少風(fēng)險，提高項目目標(biāo)，或縮短時間，使產(chǎn)品更早 進(jìn)入市場；2、資源保持不變；3、資源減少，因此必須接受更高的風(fēng)險，項目目標(biāo)的降低或接受項目會 延期；4、資源凍結(jié)，在重新獲取資源后可以解除凍結(jié)，必須接受時間延遲或因 為

22、時間延遲而使項目的競爭力減弱；5、資源撤除，終止項目，出售該項目或?qū)で笮碌拈_發(fā)伙伴。評定項目的 優(yōu)先度1、預(yù)期的銷售收入，可分為最優(yōu)，一般和差三種情況；2、資源需求，即在當(dāng)期預(yù)算期內(nèi)，所需要的人力和財力支持；3、時間，整個項目以及各個分階段里程碑；4、風(fēng)險，技術(shù)和商業(yè)成功的可能性和潛在的影響，風(fēng)險降低方案。表6-4藥品生命周期項目管理的概念類型最佳的項目組合采用凈現(xiàn)值(Net Prese nt Value, NPV)來進(jìn)行衡量。大型公司往往要考慮其戰(zhàn)略目標(biāo)，以決定最佳項目組合， 包括在其核心治療領(lǐng)域有處于不同開發(fā)階段的項目；既有高風(fēng)險收益的項目， 也有低風(fēng)險低收益的項目；既要有新分子實體開發(fā)項

23、目，也要有晚期生命周期管理，推出新劑量劑型或開發(fā)新適應(yīng)癥的項目。6.5.2藥品生命周期項目的知識管理項目的一次性特點(diǎn)造成每個項目都有自己的獨(dú)特性和唯一性，由于項目的獨(dú)特性，項目的工作過程就是知識創(chuàng)造的過程，每個項目的獨(dú)特工作經(jīng)歷會給公司帶來豐富的經(jīng)驗積累。另一方面，作為某個行業(yè)的項目的整個操作過程還是有其固有特點(diǎn)和共性的，項目在執(zhí)行過程中如能得到公司豐富經(jīng)驗(知識)的支持，可以使工作開展起來順風(fēng)順?biāo)Ｋ哉f這兩個方面 的工作是相輔相成的。在我國推行中國項目管理知識體系進(jìn)行項目知識管理，中國項目 管理知識體系以項目生命周期為基本線索進(jìn)行展開，主要包含三個方面，分別如下：項目與項目管理，分為概念階

24、段，規(guī)劃階段，實施階段和收尾階段四個階段。共性知識，主要是跨階段的知識。方法和工具。共分為88個知識模塊，如下表所示:項目管理 知識體系內(nèi)容/知識模塊一項目與項目管理概念 階段一般機(jī)會研究 特定項目機(jī)會研究方案策劃初步可行性研究詳細(xì)可行性研究 項目評估商業(yè)計劃書的編 寫規(guī)劃 階段項目背景描述 目標(biāo)確定 范圍規(guī)劃 范圍定義工作分解工作排序工作延續(xù)時間估計進(jìn)度安排資源計劃 費(fèi)用估計 費(fèi)用預(yù)算 質(zhì)量計劃質(zhì)量保證實施 階段采購規(guī)劃招標(biāo)采購的實施 合同管理基礎(chǔ) 合同履行和收尾實施計劃 安排計劃 項目進(jìn)度報告 進(jìn)度控制費(fèi)用控制 質(zhì)量控制 安全控制生產(chǎn)要素管理 現(xiàn)場管理與環(huán)境 保護(hù)范圍變更管理收尾 階段范圍

25、確認(rèn) 質(zhì)量驗收費(fèi)用決算與審計 項目資料與驗收項目交接與清算 項目審計項目評價共性知識項目管理組織形式 項目辦公室 項目經(jīng)理 多項目管理 目標(biāo)管理與業(yè)務(wù)過程 績效評價與人員激勵企業(yè)項目管理 企業(yè)項目管理組 織設(shè)計組織規(guī)劃 團(tuán)隊建設(shè) 沖突管理 溝通規(guī)劃信息發(fā)布 風(fēng)險管理規(guī)劃 風(fēng)險識別 風(fēng)險評估 風(fēng)險量化 風(fēng)險應(yīng)對計劃風(fēng)險控制 信息管理 項目監(jiān)理 行政監(jiān)督新經(jīng)濟(jì)項目管理 法律、法規(guī)項目管理 知識體系內(nèi)容/知識模塊方法和工具要素分層法 方案比較法 資金的時間價值 評價指標(biāo)體系 項目財務(wù)評價 國民經(jīng)濟(jì)評價方法不確定性分析 環(huán)境影響評價 項目融資 模擬技術(shù) 里程碑計劃 工作分解結(jié)構(gòu)責(zé)任矩陣 網(wǎng)絡(luò)計劃技術(shù)

26、甘特圖 資源費(fèi)用曲線 質(zhì)量技術(shù)文件 并行工程質(zhì)量控制的數(shù)理 統(tǒng)計方法表6-5中國項目管理知識體系資料來源：張卓編項目管理北京：科學(xué)出版社，2005）項目實踐的經(jīng)驗和教訓(xùn)是組織難得的知識和經(jīng)歷，對其進(jìn)行有效的知識整理和顯化可以豐富組織知識，增強(qiáng)組織競爭力；同時在項目實踐中合理有效地應(yīng)用公司的優(yōu)勢技術(shù)和知識可以 快速推動項目的進(jìn)展和合理節(jié)約地解決項目難題；所以藥品生命周期工作的開展有賴于有效的知識管理。6.6藥品生命周期的案例-立普妥史上銷量最高的藥物-立普妥（Lipitor）他汀類藥物是目前最為廣泛使用的降脂藥物，其上市情況是1987年洛伐他汀在美國上市，1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年

27、普伐他汀在美國上市，1994年氟伐他汀在英國上市， 1997年阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝琇ipitor，通用名：阿托伐他汀（Atorvastatin）鈣片）在美國上市，而立普妥完成了由同靶點(diǎn)第五個上市到后來居上并成為歷史最暢銷藥物的飛躍，并在專利期內(nèi)取得1250億美元的銷售額，累計銷售額約1500億美元的驕人業(yè)績。那么立普 妥是如何進(jìn)行生命周期管理，成為全球最成功的藥物的呢？6.6.1立普妥的研發(fā)-史上最成功的 me-best藥物立普妥取得如此驕人的商業(yè)利潤，華納-蘭伯特公司（2000年2月，輝瑞公司以824億美元的價格購并 Warner-Lambert公司）的研發(fā)工作功不可沒，立普妥后來在

28、全世界的臨床使用 中，以其優(yōu)異的療效說明了一切，一個療效確切的好藥等于巨大的市場成功。首先來自于 Warner-Lambert公司藥物設(shè)計者天才的設(shè)計思路，在洛伐他汀聯(lián)苯的基礎(chǔ)上設(shè) 計出了以吡咯環(huán)為中心，連接三個苯環(huán)的中心結(jié)構(gòu)，使其具有極強(qiáng)的脂溶性，因此進(jìn)入肝細(xì)胞的速率大大快于其他他汀類藥物。而且其代謝產(chǎn)物具有和母體相似甚至更強(qiáng)的活性，使得其半衰期長達(dá)20-30小時，打破了起效快作用時間短的一般藥物作用特點(diǎn)。其次開發(fā)消旋體還是單一異構(gòu)體決策正確以及成功的合成工藝開發(fā)。Sandoz公司在開發(fā)氟伐他汀時最終選擇了工藝較為容易成本較低的消旋體，而這一次華納-蘭伯特公司在面對同樣選擇時卻做出了相反的、

29、也是制勝的決定，他們的理由有，其一是天然來源的他汀是光學(xué)純的單一異構(gòu)體，如果用消旋體，患者機(jī)體則不得不處置50%無效的劣映體，F(xiàn)DA可能會拒絕批準(zhǔn)。其二是已有同類產(chǎn)品上市，只有活性更高的單一異構(gòu)體才有后發(fā)優(yōu)勢。最終經(jīng)過艱苦努力的嘗試，耗時 2年，終于開發(fā)出一條成功的工藝路線。其三是科學(xué)家的堅持以及公司管理層對科學(xué)家直覺判斷的尊重。歷時八年，阿托伐他汀從分子設(shè)計，工藝研發(fā)，體外藥理學(xué)研究，已證明其相對于其他他汀類產(chǎn)品有更好的體外活性和 組織選擇性，在高膽固醇血癥兔模型中，阿伐他汀低、中、高三個劑量組都表現(xiàn)出非常好的 降膽固醇活性，在高甘油三酯大鼠模型中，阿伐他汀表現(xiàn)出降脂作用，而同劑量的洛伐他汀

30、無此作用。然而由于公司銷售額的下降，產(chǎn)品線青黃不接，急需有潛力的專利藥解救困局。考慮到阿伐他汀為同靶點(diǎn)第五個上市，很難意料其在人體實驗中顯示優(yōu)于其他他汀的療效， 出于臨床成本及上市風(fēng)險的考慮，管理層將做出終止開發(fā)的決定。 項目負(fù)責(zé)人Roth和Newton無法釋懷， 懇請管理層給予阿伐他汀一項臨床試驗的機(jī)會。 Newton 在公司會議上慷慨陳詞， 甚至以單膝下跪的方式請求。出于對科學(xué)家直覺判斷的尊重，華納-蘭伯特高層允許了阿伐他汀進(jìn)入臨床試驗。避免了這個跨世紀(jì)產(chǎn)品死于搖籃。其四極富冒險精神卻堪稱完美的臨床設(shè)計。首個 HMG-CoA 還原酶抑制劑美伐他汀研制之初 因在一項為期 2 年的犬長期毒性試

31、驗中出現(xiàn)了高劑量組的腸道淋巴瘤， 使三共藥業(yè)停止了美 伐他汀的開發(fā)工作， 而默沙東也因此一度停止了洛伐他汀的項目。 拜耳開發(fā)的西立伐他汀在 1997 年上市后由于臨床發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解癥而撤市。這引起了醫(yī)生對他汀類藥物安全性的擔(dān) 憂。負(fù)責(zé)阿伐他汀臨床研究的 Black 基于一期臨床中表現(xiàn)的良好耐受性和安全性以及阿伐他 汀 10mg 劑量即可顯現(xiàn)出其他他汀FDA 推薦的最高劑量 40mg 相當(dāng)?shù)乃幮В?Black 大膽的提出了一項策略，即在二期和三期臨床中設(shè)計 10mg 的初始劑量，證明低劑量的有效性與其他 他汀高劑量相當(dāng)或更好，設(shè)計80mg為最高劑量以顯示更佳效果。為進(jìn)入FDA快速審評通道， 縮短

32、審評時間， 開展了阿伐他汀對罕見病純合子家族性高膽固醇血癥的治療，實驗證明了其有效的抑制了膽固醇的合成，這也促成了FDA給予其快速審評資格。最后FDA批準(zhǔn)了阿伐他汀10mg,20mg,40mg,80mg四個劑量上市，給醫(yī)生和病人一種錯覺： 既然FDA批準(zhǔn)了 80mg， 那么 10mg 的劑量應(yīng)該是相當(dāng)安全的了。6.6.2 立普妥周密的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)與法律策略 立普妥擁有消旋體、單一異構(gòu)體專利，后續(xù)還申請了制劑、晶型、復(fù)方等外圍專利，進(jìn)一步 延長保護(hù)期。同時通過強(qiáng)大的律師團(tuán)隊對那些提出專利挑戰(zhàn)的公司予以回?fù)?，對峙，周旋?盡量拖延仿制藥的上市。而立普妥的專利布局也成為業(yè)內(nèi)的典范：立普妥取得如此驕人

33、的商業(yè)利潤除了藥物本身的藥效及安全性外，原研企業(yè) Warner-Lambert公司和輝瑞公司的專利布局和專利防御也功不可沒。阿托伐他汀的基礎(chǔ)專利：US4681893A被其他專利引用 172次，US5273995A被其他專利引用187次。從 Warner-Lambert公司早期 的專利申請來看，其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專 利，在其他公司尚未反應(yīng)過來時就已經(jīng)布下了一張既有深度又有廣度的專利網(wǎng)。在立普妥上市之前 (1997 年 )， Warner-Lambert 公司已經(jīng)完成了中間體及其制備方法 (US4681893A、US5298627A)、產(chǎn)品(US5273

34、995A)、四種晶體(WO9703958A1、WO9703959A1)、 非晶型產(chǎn)品(WO9703960A1)、部分組合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的專利申請。收購 Warner-Lambert 公司前， 輝瑞公司其實也已經(jīng)對阿托伐他汀進(jìn)行了深入的跟蹤研發(fā)，并申請了數(shù)項與阿托伐他汀相關(guān)專利。截至 2000 年，輝瑞公司跟蹤研發(fā)的與阿托伐他汀直接相關(guān) 的專利申請已達(dá)到 7項，其中，就有后來2004年成功上市的產(chǎn)品 CADUET(氨氯地平與阿托伐他汀組合物) 。可見，在收購 Warner-Lambert 公司之前，輝瑞公司不僅看好阿托伐他汀 產(chǎn)品的市場前景， 自身也已經(jīng)對其

35、進(jìn)行了深入的研發(fā)， 并將已有成果申請了專利。 輝瑞公司 收購 Warner-Lambert 公司后， 以 Warner-Lambert 公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請至 2006 年已達(dá)到 16項，且后續(xù)的申請覆蓋了更多的國家和地區(qū)，例如，進(jìn)入中國的專利申請比例 大大增加了，而以輝瑞公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請則達(dá)到18項。原研藥企在產(chǎn)業(yè)鏈條中的各個角度均布置了障礙專利， 使得其他公司難以突破阿托伐他汀相 關(guān)專利布局的天羅地網(wǎng)。按照組合物、制備方法、晶型和劑型分類可以看出，輝瑞公司和 Warner-Lambert 公司在每個類別上均有專利申請。 外圍專利向來是仿制藥企最為關(guān)注的方向， 這給后來的仿制藥企造成了較大的障礙。6.6.3 立普妥的市場銷售情況 輝瑞強(qiáng)大的市場推廣與運(yùn)作能力是立普妥